姚德勇，王巧玲

（青島康地恩藥業(yè)有限公司，山東青島266061）

新型抗感染藥賽來昔布的合成新工藝

姚德勇，王巧玲

（青島康地恩藥業(yè)有限公司，山東青島266061）

目的：研究一步法制備賽來昔布的合成方法。方法：以異丙醇為溶劑，對甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯為原料縮合得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，直接與對磺胺基苯肼鹽酸鹽在溶劑脫水環(huán)合。結果：本法總收率達83%。結論：賽來昔布新合成方法切實可行。

賽來昔布；環(huán)氧化酶；合成

賽來昔布（Celecoxib）是一種新型抗感染藥，用于治療類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等炎癥性疾病。由美國Searle公司開發(fā)研制，于1999年在美國上市，該藥被美國FDA以特快程序批準，被譽為“超級阿司匹林”。它是第一個上市的Ⅱ型環(huán)氧合酶（Cxo-2）抑制劑，目前已在近四十個國家上市。最新研究表明，Celecoxib可延緩老年癡呆的發(fā)展進程，對結腸癌也有潛在的治療作用，可用于結腸癌化療的輔助治療[1]，它抑制小鼠直腸癌的發(fā)生率和增殖率分別為93%和97%，減少直腸負荷87%以上[2]。Celecoxib可以抑制腫瘤生長，減少移植瘤組織VEGF的表達，減少微血管生成，具有抗血管生成作用[3]。

國內(nèi)外報道的賽來昔布的合成路線很多[4-6]，主要是以對甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯在甲醇鈉的作用下進行Claisen縮合，得到中間體1-（4-甲基苯基）-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，二酮中間體再與對磺胺基苯肼鹽酸鹽在溶劑乙醇中脫水環(huán)合制得。文獻[7-8]報道的合成路線已可進行工業(yè)化放大，但該路線存在穩(wěn)定性較差、溶劑污染大、產(chǎn)品重結晶困難、可操作性不高等問題。因此本文在參考相關文獻的基礎上對賽來昔布合成工藝進行改進。

1 儀器與試藥

核磁共振儀為Bruker-Dpx 300核磁共振儀（TMS內(nèi)標，CDCl3為溶劑）；Carlo Erba 1106型元素分析儀；所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 25%甲醇鈉甲醇溶液制備

將13.3 g甲醇鈉在氮氣下，加入圓底燒瓶中，然后加入無水甲醇40 g，體系放熱，攪拌，甲醇鈉溶解，為無色透明液體。

2.2 賽來昔布的合成

見圖1。

將異丙醇（54.8g，0.912mol），三氟乙酸乙酯（38g，0.267mol）和25%甲醇鈉甲醇溶液（53.3 g，0.246 mol）加入到250 ml反應瓶中。開始攪拌，然后加入對甲苯乙酮（27 g，0.206 mol），反應體系加熱到50℃，保持2 h。

另取1 L反應瓶1個，攪拌下加入對磺胺基苯肼鹽酸鹽（46 g，0.206 mol）、異丙醇（101 g，1.69 mol）、水（74 g）、三氟乙酸（23.4 g，0.206 mol），攪拌。將混合物加熱到50℃。

二酮反應結束后，將制備得到的二酮慢慢加入到對磺胺基苯肼鹽酸鹽中，大約15 min。加入完畢后，反應體系保持在50～55℃，30 min。

加入95 g水調(diào)節(jié)pH為3～9。將反應體系加熱到65℃，pH保持在3～9。20 min內(nèi)加入90 g水，并保持體系溫度在65℃左右。反應體系冷卻到20℃保持12 h。將反應體系過濾，用50%異丙醇水溶液清洗。過濾，真空干燥16 h得到目標產(chǎn)物65 g?？偖a(chǎn)率為83%。熔點：157～159℃。

2.3 鑒定結果

1H-NMR：δ2.35（3 H，s），5.08（2 H，s），6.75（1 H，s），7.09（2 H，d，J=8 Hz），7.23（2 H，d，J=8 Hz），7.46（2 H，d，J=8.5 Hz），7.89（2 H，d，J=8.6 Hz）。

元素分析C17H14F3N3O2S，理論值（%）：C=53.54，H=3.71，N= 11.02；實測值C=53.25，H=3.46，N=11.10。

3 討論

根據(jù)目標化合物的結構及反應動力學特點，本文以對甲基苯乙酮（化合物1）與三氟乙酸乙酯（化合物2）為原料，在甲醇鈉作用下縮合得到1-（4-甲基苯基）-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮（化合物3），不需分離、酸化、提取、純化等步驟直接和對磺胺基苯肼鹽酸鹽（化合物4）脫水環(huán)合，一步法制得目標化合物（化合物5）。避免了二酮在處理過程中與水反應造成的不穩(wěn)定性。該路線提高了反應的選擇性，降低了副產(chǎn)物的生成，產(chǎn)率提高了15%。反應中用溶劑異丙醇代替四氫呋喃、甲基叔丁基醚等溶劑，更加安全、環(huán)保，而且異丙醇相對于其他溶劑用量更少。產(chǎn)物重結晶溶劑為異丙醇和水，代替了正己烷和乙酸乙酯等原有結晶溶劑，經(jīng)一次重結晶即可達到含量標準，重結晶時體系黏度大大降低，易于固液分離，反應設備更加便于清洗，大大提高了操作性。

可見，本路線在穩(wěn)定性、可操作性、生產(chǎn)成本、環(huán)保等方面都有所改進，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

[1]王乃忠.賽來昔布在結腸癌術后化療作用研究[J].醫(yī)學信息,2009,22(9): 1881-1882.

[2]Lipsky PE.The clinical potential of cyclooxygenase-2 specific innibitors [J].Am J Med,1999,106(5B):51-57.

[3]張培根,王栓科.賽來昔布對人骨肉瘤類腫瘤干細胞移植瘤微血管生成的影響[J].中國矯形外科雜志,2009,17(1):59-62.

[4]Khaled RA,Abdellatif,Morshed Alam Chowhury.Diazen-1-ium-1,2-diolated nitric oxide donor ester prodrugs of 5-(4-hydroxymethylphenyl) -1-(4-aminosulfonylphenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole and its methanesulfonyl analog:synthesis,biological evaluation and nitric oxide release studies[J].Bioorganic＆medicinal chemistry,2008,16(22):9694-9698.

[5]Penning Thomas D,Talley John J,Bertenshaw,et al.Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 Inhibitors:identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide(SC-58635,Celecoxib)[J].Journal of Medicinal Chemistry,1997,40(9):1347-1365.

[6]張士英,何春桃,吳達俊.2型環(huán)氧酶抑制劑賽來昔布的合成[J].合成化學,2002,10(3):260.

[7]章思規(guī),辛忠.精細有機化工制備手冊[M].北京:科學技術文獻出版社, 1994:435.

New synthesis technology about celecoxib of a new anti-inflammatory

YAO Deyong,WANG Qiaoling
(Qingdao Continent Pharmaceutical Co.,Ltd.,Qingdao266061,China)

objective:To improve the one stage synthetic method of celecoxib.Methods:In isopropyl alcohol,the condensation of 4-methylacetophenone with ethyl trifluoroacetate by means of sodium methoxide gives 1-(4-methylphenyl)-4,4, 4-trifluorobutane which was cyclodehydrated with(4-sulfamoylphenyl)hydrazine hydrochloride to give celecoxib.Results: The total yield reached up to around 83%.Conclusion:The new synthesis process of celecoxib is practicable.

Celecoxib;Cyclooxygenase;Synthesis

R914.5

A

1673-7210（2010）06（a）-029－02

2010-01-26）

姚德勇（1978-），男，碩士，主要從事獸藥的合成與應用研究。