肖唐鑫 劉 立 強(qiáng)琚莉 王樂勇

①②博士研究生,③博士,④教授,南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,南京210093

鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)
——2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)簡介

肖唐鑫①劉 立②強(qiáng)琚莉③王樂勇④

①②博士研究生,③博士,④教授,南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,南京210093

鈀催化 偶聯(lián)反應(yīng) 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

2010年10月6日,瑞典皇家科學(xué)院宣布將2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國科學(xué)家Richard F.Heck,日本科學(xué)家Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki。這三名科學(xué)家是因?yàn)樵谟袡C(jī)合成領(lǐng)域中鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)方面的卓越研究而獲獎(jiǎng)。它為化學(xué)家提供了一款精致的工具來合成復(fù)雜的有機(jī)分子。這一成果廣泛應(yīng)用于制藥、電子工業(yè)和先進(jìn)材料等領(lǐng)域。筆者對(duì)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域作了粗淺的介紹,以期起到拋磚引玉之作用。

2010年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉后,很多專業(yè)人士對(duì)此并不感到驚訝,認(rèn)為這次的評(píng)選結(jié)果實(shí)乃眾望所歸。確實(shí)如此,三位科學(xué)家都已近耄耋之年,他們所做的貢獻(xiàn)早已造福全球,按理早應(yīng)摘取這個(gè)桂冠了。當(dāng)瑞典皇家科學(xué)院在2010年10月6日宣布將諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美國科學(xué)家 Richard F.Heck和日本科學(xué)家 Ei-ichi Negishi,Akira Suzuki時(shí),Heck所說的一句話——這是個(gè)圓滿的結(jié)局——道出了所有人的心聲。目前,鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在全球的科研、醫(yī)藥生產(chǎn)、電子工業(yè)和先進(jìn)材料等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。以在此領(lǐng)域有卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家名字命名的有機(jī)反應(yīng)對(duì)于從事化學(xué)的人來說是耳熟能詳?shù)?如 Heck反應(yīng)、Negishi反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)、Stille反應(yīng)、Kumada反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)以及Hiyama反應(yīng)等等。

眾所周知,有機(jī)合成化學(xué)以其強(qiáng)大的生命力制造出了幾千萬種新的物質(zhì),并且這個(gè)數(shù)目仍在迅速的膨脹,而有機(jī)合成化學(xué)的基礎(chǔ)核心是新型、高效有機(jī)合成方法學(xué)的研究和發(fā)展。我們從21世紀(jì)這10年來三次與有機(jī)合成方法學(xué)相關(guān)的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予情況可以看出這一領(lǐng)域的重要性：2001年W.S.Knowles,R.Noyori和K.B.Sharpless因在發(fā)展催化不對(duì)稱合成研究方面獲獎(jiǎng);2005年 Y.Chauvin,R.H.Grubbs和 R.R.Schrock因在發(fā)展烯烴復(fù)分解反應(yīng)所作出的貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng);最后就是2010年的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的獲獎(jiǎng)。下面對(duì)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的早期研究、反應(yīng)機(jī)理以及發(fā)展應(yīng)用等做一個(gè)粗淺的介紹,以期達(dá)到拋磚引玉之作用。

1 早期研究

有機(jī)合成化學(xué)制造出的這幾千萬種新的物質(zhì)絕大多數(shù)都是以碳原子為主來構(gòu)建的。為了制備結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、功能更強(qiáng)大的新型材料,就要想辦法通過各種化學(xué)反應(yīng)將碳原子連接在一起。然而碳原子本身是十分穩(wěn)定的,在化學(xué)反應(yīng)中并不活潑,所以就得想辦法來激活碳原子,讓它更容易參與反應(yīng)并與其他碳原子連接起來,逐步形成更高層次的碳基骨架。1912年,法國人Grignard因發(fā)明有機(jī)鎂試劑(格氏試劑)而榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),可以說是碳基活化史上的第一個(gè)里程碑。隨著時(shí)代的發(fā)展,人們對(duì)碳基的研究愈加深入。在研究的前期,要么無法活化碳基,化合物難于參加反應(yīng);要么使碳原子過于活躍,雖然能有效地制造出很多簡單的有機(jī)物,但要是合成復(fù)雜分子卻有大量的副產(chǎn)物生成。正如大家所知,在有機(jī)合成操作中提純是一項(xiàng)繁瑣的工作。Heck,Negishi和Suzuki等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)碳原子和鈀原子連接在一起,會(huì)形成一種“溫和”的碳鈀鍵,在這里鈀既活躍了碳基,又使其不至于過于活潑,然后又可以把別的碳原子吸引過來,這樣使得兩個(gè)碳原子距離拉近,容易成鍵而偶聯(lián)起來。在這里鈀原子就相當(dāng)于“媒人”的作用,只需使用催化劑就行。所以“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”就是一款精致的工具,讓化學(xué)家得以像藝術(shù)家一樣來雕刻和拼接類似積木的模塊(小的基團(tuán)),構(gòu)筑令人嘆為觀止的藝術(shù)品(有機(jī)復(fù)雜分子)。與此同時(shí)還避免了過多不必要副產(chǎn)物的生成。

Heck 1931年出生于美國麻省斯普林菲爾德(Spri-ngfield)。1954年在美國加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)獲得博士學(xué)位,師從Saul Winstein教授。他現(xiàn)在是美國特拉華大學(xué)名譽(yù)退休教授。特拉華大學(xué)自2004年起,以Heck的名字命名了一個(gè)教授席位以顯示對(duì)他所取得成就的尊重。2006年,Heck榮獲 H.C.Brown創(chuàng)新合成方法研究獎(jiǎng)。在這次獲獎(jiǎng)的三名科學(xué)家中,Heck是最早著手研究鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的。20世紀(jì)60年代末,他就開始致力于在室溫條件下苯基鈀鹵代物在烯烴原位上的加成反應(yīng)。特別是在1968年,Heck在美國化學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)上以唯一作者發(fā)表一系列連續(xù)論文[1-7],介紹了鈀催化下芳基汞化合物的偶聯(lián)反應(yīng)。1971年,日本化學(xué)家 Tsutomo Mizoroki在 Heck等人的研究基礎(chǔ)上,對(duì)以往方法進(jìn)行了改進(jìn),報(bào)道了乙酸鉀作堿和氯化鈀催化下,使用毒性較低的鹵代芳烴(碘苯)與苯乙烯偶聯(lián)為二苯乙烯的反應(yīng)[8]。因此 Heck反應(yīng)也稱為Mizoroki-Heck反應(yīng)。不幸的是,Mizoroki因癌癥在1980年就英年早逝,這不得不說是科學(xué)界的一大損失,令人無限惋惜!1972年,Heck對(duì)Mizoroki的反應(yīng)又做了改進(jìn),并將成果發(fā)表在當(dāng)年的J.Org.Chem.上[9],是為“Heck反應(yīng)”。具體來講,Heck反應(yīng)是由一個(gè)不飽和鹵代烴(或三氟甲磺酸酯)和一個(gè)烯烴在鈀催化和堿存在下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)(圖1),它是一種均相催化反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物烯烴具有立體專一性、產(chǎn)率高,是形成碳-碳鍵的一個(gè)非常好的方法。可以說,Heck反應(yīng)的出現(xiàn)是金屬有機(jī)催化活化碳基的又一個(gè)里程碑。Heck反應(yīng)自發(fā)現(xiàn)起,其在有機(jī)合成中的重要性逐步增長。1982年,Heck在 Organic Reactions上僅用45頁,便總結(jié)了當(dāng)時(shí)Heck反應(yīng)的應(yīng)用實(shí)例。但到2002年,發(fā)表在Organic Reactions上,僅與分子內(nèi) Heck反應(yīng)相關(guān)的文章,就已達(dá)377頁。現(xiàn)今,Heck反應(yīng)是有機(jī)合成中構(gòu)建碳-碳鍵的常用方法之一,也是日后發(fā)現(xiàn)眾多鈀催化反應(yīng)的基礎(chǔ)。曾被Heck研究的一個(gè)以炔烴為底物的偶聯(lián)反應(yīng),1975年被日本化學(xué)家Sonogashira詳細(xì)研究,他向反應(yīng)液中加入亞銅鹽以改進(jìn)反應(yīng)產(chǎn)率,取得較好的結(jié)果。這一偶聯(lián)反應(yīng)現(xiàn)稱為Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng),亦是有機(jī)合成重要技術(shù)之一。在生物醫(yī)學(xué)上,將熒光染料與DNA堿基偶聯(lián)時(shí)用到的正是Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng),這對(duì)自動(dòng)DNA測序和闡明人類基因組起到了重要的作用。

Negishi和Suzuki都是日本公民。Negishi 1935年出生,1963年從美國賓夕法尼亞大學(xué)獲得博士學(xué)位,1979年起任教于美國普渡大學(xué)至今。他雖定居美國,但仍保持日本國籍。Suzuki于1930年出生,1959年從日本北海道大學(xué)獲得博士學(xué)位,現(xiàn)為北海道大學(xué)名譽(yù)退休教授。他二人都曾師從著名諾貝爾獎(jiǎng)獲得者——普渡大學(xué)已故學(xué)者 H.C.Brown教授,所以Suzuki也算是Negishi的同門師兄了。在20世紀(jì)70年代初,Negishi就著手研究偶聯(lián)反應(yīng)的一些溫和試劑,從最初的有機(jī)鋯試劑和有機(jī)鋁試劑到后來的有機(jī)鋅試劑?，F(xiàn)在所說的Negishi反應(yīng)就是有機(jī)鋅、鋯、鋁等化合物在零價(jià)鈀催化下的芳基化、烯基化反應(yīng)[10-11](圖1)。目前,Negishi仍然活躍于科學(xué)研究的最前沿。例如最近他和他的學(xué)生王光偉博士等在J.Org.Chem.上以很長的篇幅報(bào)道了鈀催化下偶聯(lián)反應(yīng)研究的進(jìn)展[12]。Suzuki于1963年至1965年在Brown的實(shí)驗(yàn)室做博士后的時(shí)候正是硼氫化反應(yīng)在Brown的實(shí)驗(yàn)室被發(fā)現(xiàn)后幾年。Brown也正是因?yàn)榕饸浠磻?yīng)而獲得1979年的諾貝爾獎(jiǎng)。在這種背景下,Suzuki開始了大量有機(jī)硼試劑的研究,在20世紀(jì)70年代末證明了有機(jī)硼化合物在堿性條件和鈀催化下能夠與烯基鹵和芳基鹵偶聯(lián)[13-14](圖1)。Suzuki反應(yīng)的產(chǎn)物也具有立體專一性,反應(yīng)條件溫和,醛、酮、酯、羥基等官能團(tuán)均不受影響,這正是Suzuki反應(yīng)的優(yōu)勢所在。

圖1 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的主要類型

2 反應(yīng)機(jī)理簡介

一個(gè)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)后,接下來最重要的工作就是來探究它們的反應(yīng)機(jī)理,搞清楚反應(yīng)在微觀層次上的實(shí)質(zhì),以便更好地調(diào)控反應(yīng)。Heck,Negishi和Suzuki當(dāng)初各自發(fā)現(xiàn)新的反應(yīng)后更是毫不例外地花大工夫來探究它們的反應(yīng)機(jī)理,這可以從他們的原始文獻(xiàn)上獲知?，F(xiàn)在我們也扼要介紹一下Heck反應(yīng)、Negishi反應(yīng)和Suzuki反應(yīng)的機(jī)理。

2.1 Heck反應(yīng)

Heck反應(yīng)以有機(jī)鈀配合物為催化劑得到具有立體專一性的芳香代烯烴(圖2)。反應(yīng)物主要是鹵代芳烴(碘、溴)與含有α-吸電子基團(tuán)的烯烴。該反應(yīng)的催化劑通常用Pd(0),Pd(II)或含Pd的配合物(常用醋酸鈀和三苯基膦)。鹵代烴首先與A發(fā)生氧化加成反應(yīng),C-X鍵的斷裂與Pd-C和Pd-X鍵的形成是同步進(jìn)行的。氧化加成反應(yīng)是偶聯(lián)反應(yīng)中最常見的決速步驟,經(jīng)過氧化加成化合物A生成中間體B,B再經(jīng)過配體解離,得到化合物RPdL X。RPdL X先與烯烴配位,然后再經(jīng)烯烴插入,配體配位得到中間體C。中間體 C的C-C鍵旋轉(zhuǎn),得到其構(gòu)象異構(gòu)體,從而可以進(jìn)行β-消除反應(yīng),生成化合物D和目標(biāo)產(chǎn)物——烴基化的烯烴。在堿性(如三乙胺)條件下,堿與化合物D生成具有催化活性的零價(jià)鈀,完成整個(gè)催化循環(huán)反應(yīng)。

圖2 Heck反應(yīng)機(jī)理

2.2 Negishi反應(yīng)

Negishi反應(yīng)的催化劑也是用具有催化活性的零價(jià)金屬,如鈀、鎳等。反應(yīng)整體上經(jīng)歷氧化加成、金屬轉(zhuǎn)移、還原消除等步驟(圖3)。芳基鹵代烴首先與零價(jià)鈀發(fā)生氧化加成反應(yīng),得到中間體RPdX,鹵化烴基鋅 R′ZnX向中間體RPdX遷移,并進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移得到 ZnX2和中間體RPdR′,中間體RPdR′經(jīng)異構(gòu)化得到順式的絡(luò)合物從而能很快地發(fā)生還原消除反應(yīng),得到化合物RR′,鈀催化劑進(jìn)入下一輪的催化。

圖3 Negishi反應(yīng)機(jī)理

2.3 Suzuki反應(yīng)

溴代芳烴和碘代芳烴是Suzuki反應(yīng)(圖4)中常見的親電試劑,當(dāng)然也可以是三氟甲基磺酸酯、重氮鹽等。芳基硼酸通常是由芳基鋰或格氏試劑與烷基硼酸酯反應(yīng)制得,芳基硼酸在空氣中穩(wěn)定,可以長期保存。Suzuki反應(yīng)機(jī)理與Negishi反應(yīng)類似,經(jīng)歷了三個(gè)過程：氧化加成、芳基陰離子向金屬中心遷移和還原消除。鹵代芳烴首先與Pd(0)進(jìn)行氧化加成,得到ArPdX中間體,該中間體再與一分子堿作用得到中間體ArPdOH;另一分子的堿與硼酸作用得到硼酸鹽,從而使得芳基具有更強(qiáng)的富電性,有利于芳基向ArPdOH中間體的金屬原子遷移,一般來說,只有Pd(II)才能發(fā)生金屬中心遷移。金屬中心遷移作用是通過一個(gè)四員環(huán)過渡態(tài)(four-center intermediate)進(jìn)行的。但是值得注意的是,一些反應(yīng)的添加劑可以通過改變過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)加速金屬中心遷移作用,例如堿可以加速Suzuki反應(yīng)。在Ar′PdOH和ArB′OH的協(xié)同作用下,得到配合物中間體ArPdAr′,該中間體經(jīng)過還原消除得到芳基偶聯(lián)產(chǎn)物和零價(jià)鈀,完成整個(gè)循環(huán)過程。

圖4 Suzuki反應(yīng)機(jī)理

3 偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用

鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)有如下優(yōu)點(diǎn)：可允許多種活性官能團(tuán)存在,縮短反應(yīng)步驟;副產(chǎn)物少,使得后處理變得容易;可與手性配體結(jié)合,催化不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這些優(yōu)點(diǎn)決定了它潛在的應(yīng)用價(jià)值。在基礎(chǔ)科研領(lǐng)域,每個(gè)有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)人員都會(huì)或多或少地用到鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng),各大化學(xué)期刊刊登這方面的文獻(xiàn)近年來更是猶如雨后春筍;在實(shí)際工業(yè)領(lǐng)域,按瑞典皇家科學(xué)院的表述,鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已廣泛應(yīng)用于制藥、電子工業(yè)和先進(jìn)材料等領(lǐng)域。實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)科研成果不斷地促進(jìn)著工業(yè)的發(fā)展,工業(yè)的發(fā)展又反過來刺激基礎(chǔ)科研的進(jìn)步。也正因?yàn)殁Z催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一項(xiàng)基礎(chǔ)的研究,它的出現(xiàn)就像當(dāng)年發(fā)明塑料一樣將給現(xiàn)實(shí)社會(huì)帶來革命性的變化。鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)能使碳-碳鍵更容易的連接起來,而我們的這個(gè)世界有這么多的東西都需要碳基來連接,如各種藥物、塑料和液晶、聚合物材料以及一些太陽能電池等先進(jìn)功能材料等等。像有些天然產(chǎn)物,它們巨大的分子量令以往的科學(xué)家咋舌,但是當(dāng)擁有這個(gè)精致的工具后,事情似乎就變得容易起來,如借助Suzuki反應(yīng),科學(xué)家們成功合成了水螅毒素(palytoxin)這個(gè)巨型分子(分子式C129H223N3O54)[15]。

Heck反應(yīng)已經(jīng)被用于抗炎藥萘普生(圖5左)、抗癌藥物紫杉醇和哮喘藥孟魯司特等的大規(guī)模生產(chǎn);最近,Scott及其合作者[16]以 Heck反應(yīng)為基礎(chǔ),探索出了合成丙型肝炎病毒聚合酶抑制劑 HCVP-1的有效路徑(圖5右),其數(shù)量可達(dá)公斤級(jí);另外,工業(yè)生產(chǎn)的肉桂酸酯類衍生物和防曬油中的主要成分桂皮酸鹽都是通過Heck反應(yīng)生產(chǎn)的。

圖5 Heck反應(yīng)在藥物合成中的兩例應(yīng)用 (橢圓內(nèi)的化學(xué)鍵即為偶聯(lián)處)

Negishi反應(yīng)和Suzuki反應(yīng)也都以各自的特點(diǎn)在藥物合成和電子工業(yè)上發(fā)揮著重要的角色,它們的應(yīng)用與日俱增。例如Jacks等人以數(shù)公斤級(jí)的量來制備內(nèi)皮素拮抗劑Cl-1034[17],所用的關(guān)鍵步驟之一就是Suzuki偶聯(lián)(圖6右)。顯然,偶聯(lián)反應(yīng)并不是獨(dú)立的,它們相互補(bǔ)充,以發(fā)揮更大的潛力。尤其是在天然產(chǎn)物的全合成中,最終的目標(biāo)產(chǎn)物就可能涉及多個(gè)偶聯(lián)反應(yīng),例如在2010年的美國化學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)上報(bào)道的聚酮類天然產(chǎn)物似蛇霉素(Anguinomycin)的全合成就用到了兩次Negishi反應(yīng)和一次Suzuki反應(yīng)[18](圖6左)。

圖6 Negishi反應(yīng)和Suzuki反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例(橢圓內(nèi)化學(xué)鍵由Negishi反應(yīng)生成,圓內(nèi)化學(xué)鍵由Suzuki反應(yīng)生成)

4 近年發(fā)展情況

經(jīng)過了近40年的發(fā)展,鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)取得了巨大的成就。其中重要的一環(huán)就是催化劑的不斷改進(jìn)。如今偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑逐步形成了一定規(guī)模,由最初的富電子的含膦(磷)配體,逐步發(fā)展到了卡賓配體、含氮配體以及其他含雜原子配體。Pd(PPh3)4是通常采用的磷配體催化劑,其具有熱穩(wěn)定性好、不易分解等優(yōu)點(diǎn)。后來又發(fā)展了許多新型雙膦配體以及聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的二烷基單膦配體,配體的存在大大提高了催化效率。氮雜卡賓是具有兩電子給予體的中性優(yōu)良有機(jī)配體,它們具有較高的富電子性、穩(wěn)定性和配位性,常常作為有機(jī)膦配體的替換物,已經(jīng)被成功地用在了芳鹵與胺、有機(jī)鎂、有機(jī)錫以及有機(jī)硼的偶聯(lián)反應(yīng)中。近年來人們對(duì)環(huán)鈀化合物也進(jìn)行了廣泛的研究,其在偶聯(lián)反應(yīng)中也表現(xiàn)出良好的催化活性。對(duì)于 Heck反應(yīng),除了Pd可以作催化劑,Ni也可以用做催化劑,它的反應(yīng)活性高于鈀,但反應(yīng)的選擇性不如鈀,但是好于銠、釕、鈷、鉑等催化劑。相較于價(jià)格昂貴的貴金屬鈀,鎳具有廉價(jià)易得等優(yōu)點(diǎn),作為催化劑成本較低,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化,因此對(duì)鎳催化的偶聯(lián)反應(yīng)的研究更具有現(xiàn)實(shí)意義,目前就有許多課題組在從事Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究。

Heck反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)和Negishi反應(yīng)作為芳香鹵代烷(硼酸酯,有機(jī)鋅)和含有α-吸電子基團(tuán)的烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)是當(dāng)今有機(jī)合成中構(gòu)成C-C鍵的重要反應(yīng),并已得到了廣泛的應(yīng)用。前兩種偶聯(lián)反應(yīng)通常需要過渡金屬鈀的催化以及有機(jī)膦配體的輔助作用,由于鈀催化劑比較昂貴,同時(shí)有機(jī)膦化合物不易重復(fù)使用,一定程度上限制了其在工業(yè)上應(yīng)用。近年來,將貴金屬鈀和膦配體負(fù)載于無機(jī)或有機(jī)高分子材料上,使得催化劑既可以保持催化活性又能夠較好的回收利用,催化劑的重復(fù)使用可以大大降低生產(chǎn)成本,從而使得這類精細(xì)有機(jī)合成能得到更廣泛的工業(yè)化應(yīng)用。另外,近年來C-C偶聯(lián)反應(yīng)的概念也被用于合成更多的X-Y偶聯(lián)反應(yīng),如很多科學(xué)家將C-C偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用到C-O,C-N鍵的形成,很大程度上促進(jìn)了偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。其中在鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的碳?xì)滏I活化是近年來發(fā)展迅速的熱門領(lǐng)域。碳?xì)滏I的直接官能團(tuán)化反應(yīng)由于具有多種突出的優(yōu)點(diǎn)以及很大的挑戰(zhàn)性,吸引越來越多科學(xué)家的關(guān)注。

“綜合所得是一項(xiàng)涉及整個(gè)征管模式上改進(jìn)的問題，哪些要計(jì)入綜合所得，為何計(jì)入綜合所得？這些都需要考慮。而且還涉及到對(duì)應(yīng)的群體利益的問題，以及匯算清繳、申報(bào)核對(duì)等問題，這也是改革遲遲沒有推進(jìn)的原因?！眲ξ南蛴浾弑硎?。

近年來,鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)在中國也得到了迅速發(fā)展。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的陸熙炎院士和戴立信院士對(duì)鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)研究做出了突出貢獻(xiàn)(編者注：戴院士曾為我刊撰文介紹2005年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)“烯烴復(fù)分解反應(yīng)”),他們發(fā)表的論文被國內(nèi)外科學(xué)家大量引用。還有許多年輕科學(xué)家如麻生明院士、施章杰教授等在鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)方面也獲得很大的成就,得到了國內(nèi)外同行學(xué)者的認(rèn)可。

5 后 記

以Heck反應(yīng)、Negishi反應(yīng)和Suzuki反應(yīng)為代表的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)過不斷發(fā)展,正在催生出新的方法學(xué),對(duì)有一個(gè)世紀(jì)之久的Grignard反應(yīng)作出一個(gè)新的挑戰(zhàn)。相比于Grignard反應(yīng),鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)更加精細(xì)。更重要的是這些方法之間可以相互彌補(bǔ),人們可以設(shè)計(jì)出更加令人滿意的路線,從而更加方便地得到需要的化合物。未來的發(fā)展將有以下幾個(gè)方面：尋找更好的催化劑來實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)的綠色性和原子經(jīng)濟(jì)性;如何獲得更多可以應(yīng)用鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)的鹵代烴和烯烴;將C-C偶聯(lián)反應(yīng)的概念應(yīng)用于更多的其他原子間的偶聯(lián)反應(yīng)。縱觀所有鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)例,它們的應(yīng)用相對(duì)還是十分有限的,因而還需要進(jìn)一步的發(fā)展來擴(kuò)大偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)上的應(yīng)用,讓實(shí)際的生產(chǎn)生活受益更大。我們相信鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)前方的道路還十分寬敞,它的前景必定更加輝煌!

另外,我們從這次獲獎(jiǎng)情況可以看到,不經(jīng)過艱苦卓絕和鍥而不舍的努力,是無法攀上科學(xué)的高峰的,三位科學(xué)家不管在什么條件下,都是在自己的實(shí)驗(yàn)室里數(shù)十年如一日地辛勤工作,最終都默默地做到了極致。如今Negishi教授仍在科學(xué)的道路上筆耕不輟,值得我們深刻思考和學(xué)習(xí)。再就是要樹立遠(yuǎn)大的志向,如Negishi教授在接受 Science采訪時(shí)說：“在半個(gè)世紀(jì)前(賓夕法尼亞大學(xué)學(xué)習(xí)期間)我就夢想獲得這個(gè)獎(jiǎng)。”可以說這次他們獲獎(jiǎng)是一個(gè)遲到的榮譽(yù),更是一個(gè)圓夢的結(jié)局。諾貝爾獎(jiǎng)是對(duì)全球科學(xué)家的一個(gè)表彰和認(rèn)證,它并不是高不可及,這就要求我們少一分浮躁,多一分腳踏實(shí)地,共同來營造一個(gè)好的科研氛圍,以便早日有中國人能夠摘此桂冠!

在準(zhǔn)備此論文時(shí),我們也發(fā)現(xiàn) Angew.Chem.Int.Ed.上,也以Highlight形式對(duì)2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)進(jìn)行了點(diǎn)評(píng),該文寫的短小精悍,值得有興趣的讀者查閱[19]。

致謝：在撰寫本文期間,筆者有幸與Negishi教授的學(xué)生王光偉博士當(dāng)面交流,他提出了許多寶貴的意見并提供了相關(guān)的有價(jià)值的材料,在這里對(duì)他表示誠摯的感謝;同時(shí)我們也感謝南京大學(xué)吳有庭教授的幫助!

(2010年11月16日收到)

[1]HECK R F.Acylation,methylation,and carboxyalkylation of olefins by group VIII metal derivatives[J].J Am Chem Soc,1968,90：5518-5526.

[2]HECK R F.The arylation of allylic alcohols with organopalladium compounds.A new synthesis of 3-aryl aldehydes and ketones[J].J Am Chem Soc,1968,90：5526-5531.

[3]HECK R F.Allylation of aromatic compounds with organopalladium salts[J].J Am Chem Soc,1968,90：5531-5534.

[4]HECK R F.The palladium-catalyzed arylation of enol esters,ethers,and halides.A new synthesis of 2-aryl aldehydes and ketones[J].J Am Chem Soc,1968,90：5535-5538.

[6]HECK R F.The addition of alkyl-and arylpalladium chlorides to conjugated dienes[J].J Am Chem Soc,1968,90：5542-5546.

[7]HECK R F.A synthesis of diaryl ketones from arylmercuric salts[J].J Am Chem Soc,1968,90：5546-5548.

[8]MI ZORO KI T,MORI K,O ZA KI A.Arylation of olefin with aryl iodide catalyzed by palladium[J].Bull Chem Soc Jpn,1971,44：581-581.

[9]HECK R F,NOLL EYJ P.Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl,benzyl,and styryl halides[J].J Org Chem,1972,37：2320-2322.

[10]KING A O,O KU KADO N,NEGISHI E I.Highly general stereo-,regio-,and chemo-selective synthesis of terminal and internal conjugated enynes by the Pd-catalysed reaction of alkynylzinc reagents with alkenyl halides[J].J Chem Soc,Chem Commun,1977：683-684.

[11]NEGISHI E I.Palladium-or nickel-catalyzed cross coupling.A new selective method for carbon-carbon bond formation[J].Acc Chem Res,1982,15：340-348.

[12]NEGISHI E I,WANG G W,RAO H H,et al.Alkyne elementometalation-Pd-catalyzed cross-coupling.Toward synthesis of all conceivable types of acyclic alkenes in high yields,efficiently,selectively,economically,and safely：“Green Way”[J].J Org Chem,2010,75：3151-3182.

[13]MI YAURA N,YAMADA K,SU ZU KI A.A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides[J].Tetrahedron Lett,1979,20：3437-3440.

[14]MI YAURA N,SU ZU KI A.Stereoselective synthesis of arylated(E)-alkenes by the reaction of alk-1-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst[J].J Chem Soc,Chem Commun,1979：866-867.

[15]SU H E M,KISHI Y.Synthesis of palytoxin from palytoxin carboxylic acid[J].J Am Chem Soc,1994,116：11205-11206.

[16]CAMP D,MATTEWS C F,NEVILL E S T,et al.Development of a synthetic process towards a hepatitis C polymerase inhibitor[J].Org Process Res Dev,2006,10：814-821.

[17]JACKS T E,BELMONT D T,BRIGGS C A,et al.Development of a scalable process for CI-1034,an endothelin antagonist[J].Org Process Res Dev,2004,8：201-212.

[18]BONA ZZI S,EIDAM O,GU TTINGER S,et al.Anguinomycins and derivatives：Total syntheses,modeling,and biological evaluation of the inhibition of nucleocytoplasmic transport[J].J Am Chem Soc,2010,132：1432-1442.

[19]WU X F,ANBARASAN P,NEUMANN H,et al.From noble metal to Nobel Prize：palladium-catalyzed coupling reactions as key methods in organic synthesis[J].Angew Chem Int Ed,2010,49：2-6.

(責(zé)任編輯：溫文)

Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions：A Brief Introduction to the Nobel Prize in Chemistry 2010

XIAO Tang-xin①,LIU Li②,JIAN G Ju-li③,WAN G Le-yong④
①②Ph.D.Candidate,③Ph.D.,④Professor,School of Chemistry&Chemical Engineering,Nanjing University,Nanjing 210093,China

On Oct 6th,2010,the Royal Swedish Academy of Sciences announced that the Nobel Prize in chemistry for 2010 was awarded jointly to an American scientist Richard F.Heck and two Japanese scientists Ei-ichi Negishi and Akira Suzuki for their great contributions to palladium-catalyzed cross-coupling.It provides one of the most sophisticated tools available to chemists to create complicated organic molecules.This tool has been widely used in pharmaceuticals,electronics industry,and advanced materials.A brief introduction for palladium-catalyzed cross-coupling was presented in this paper.

palladium-catalyzed,cross-coupling reaction,Nobel Prize in Chemistry

10.3969/j.issn 0253-9608.2010.06.005