孫金枝，劉漢楚，陳小培

（武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心新生兒內(nèi)科，湖北武漢 430016）

新生兒硬腫癥（sclerema neonatorum）是引起新生兒死亡的重要原因之一，常因低溫、感染、饑餓和早產(chǎn)等多種因素引起，主要表現(xiàn)為低體溫、皮膚和皮下脂肪變硬、水腫，重者合并多臟器功能損害。其發(fā)病機(jī)制主要是微循環(huán)障礙和凝血機(jī)制異常，目前以肝素及血管活性藥為主要治療手段，但劑量不易掌握，易導(dǎo)致繼發(fā)性嚴(yán)重出血，加重病情，使其應(yīng)用受到限制。我院新生兒科NICU自2005年以來，應(yīng)用布洛芬治療新生兒硬腫癥，取得了顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005 年1月～2007年10月我科共收治新生兒硬腫癥45例，其中，男32例，女13例；足月兒23例，早產(chǎn)兒22例；胎齡 28～38 周，平均 33 周；體重 0.9～2.8 kg，平均 1.85 kg；發(fā)病日齡2～28 d，中位日齡為7.2 d。按新生兒硬腫癥診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)分度[1]，輕、中度硬腫癥39例，重度6例。合并呼吸窘迫綜合征13例，感染性疾病30例，缺氧缺血性腦病12例，低蛋白血癥16例，血小板減少6例，紅細(xì)胞增多癥5例。所有病例隨機(jī)分為兩組，用布洛芬治療者為治療組25例，肝素治療者為對(duì)照組20例。兩組患兒性別、胎齡、體重、天齡、發(fā)病季節(jié)、病因、硬腫程度相似，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均采取綜合治療措施，包括復(fù)溫保暖、抗感染、補(bǔ)液、糾正代謝性酸中毒等對(duì)癥治療。低蛋白血癥者給予相應(yīng)蛋白質(zhì)靜脈補(bǔ)充。治療組用布洛芬混懸液（美林，上海強(qiáng)生制藥有限公司，批號(hào)：051014279）經(jīng)胃管注入或口服，用量10 mg/（kg·d），連用 3～5 d，至硬腫消退停服。 對(duì)照組靜脈滴注肝素納，用量0.25～0.5 mg/kg，每天1～2次。比較兩組的臨床療效情況，并觀察血小板、凝血相、皮膚出血傾向。

1.3 療效判斷

顯效：治療3 d內(nèi)硬腫減輕，體溫正常，精神反應(yīng)好轉(zhuǎn)。有效：治療3～5 d硬腫消退。無效：治療5 d后硬腫無減輕或病情加重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

治療組硬腫消退顯效快，多在用藥后第2、3天硬腫明顯減輕或大部分消退，顯效率較對(duì)照組明顯增高（P＜0.05）；治療組總有效率為88%，對(duì)照組為90%，組間無顯著性差異（P＞0.05）。治療組無一例發(fā)生肺出血，22例好轉(zhuǎn)或痊愈出院；3例無效者合并暫時(shí)性甲狀腺功能減低，經(jīng)加用優(yōu)甲樂及局部理療1周后硬腫消退。所有治療組病例3～5 d后復(fù)查血小板及凝血相均恢復(fù)正常。對(duì)照組2例消化道出血及6例皮膚靜脈穿刺部位皮下出血瘀斑；硬腫癥18例好轉(zhuǎn)或痊愈，2例放棄治療自動(dòng)出院，18例患兒復(fù)查，血小板減少3例（16.7%），凝血相血漿凝血酶原時(shí)間（PT）及活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）輕度延長（平均值 16.8 s、48.5 s）10 例（55.6%）。見表1。

表1 兩組病例治療情況比較[n(%)]

3 討論

新生兒尤其是早產(chǎn)兒體溫調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，皮下脂肪少，飽和脂肪酸含量相對(duì)較高，棕色脂肪組織含量少，熱儲(chǔ)備能力不足；或因窒息、低氧、嚴(yán)重感染、酸中毒使棕色脂肪的產(chǎn)熱過程受到抑制，導(dǎo)致患兒體溫不升，皮下脂肪凝固出現(xiàn)硬腫，組織血流緩慢、瘀滯，毛細(xì)血管損傷，通透性增加而出現(xiàn)水腫，重者導(dǎo)致循環(huán)血量降低，微循環(huán)障礙，休克，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）因子活性減少和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。肝素通過與AT-Ⅲ結(jié)合，抑制因子Xa、凝血酶（Ⅱa）為主的多種凝血因子，阻止血小板黏附聚集，改善血液循環(huán)，對(duì)新生兒硬腫癥具有治療效果。本研究對(duì)照組在傳統(tǒng)的治療基礎(chǔ)上加用肝素治療，總有效率達(dá)90%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[2]。用布洛芬佐治新生兒硬腫癥國內(nèi)外尚未見報(bào)道。布洛芬已明確的作用機(jī)制是能夠抑制花生四烯酸（AA）代謝中的環(huán)氧酶活性，減少血小板中血栓素A2的生成，抗血小板聚集和抗血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液循環(huán)，從而改善微循環(huán)障礙及阻止DIC的發(fā)展。而新生兒硬腫癥患兒血液流變學(xué)指標(biāo)均增高，全血黏度異常升高，并且與病情輕重及合并癥呈正相關(guān)[3]。治療組患兒恢復(fù)期復(fù)查血小板及凝血相無明顯異常，可能與其抗血小板聚集作用從而減少疾病過程中血小板的消耗，而對(duì)血漿中凝血因子影響較小有關(guān)。本研究治療組在綜合對(duì)癥治療時(shí)同時(shí)佐用布洛芬，患兒硬腫、水腫消退更快，顯效率為76%，與對(duì)照組比較，有顯著性差異（P＜0.05）。但治療的總有效率為88%，與對(duì)照組的90%比較，無顯著性差異（P＞0.05）。 此外，布洛芬還能抑制前列腺素（PG）合成酶，減少PG的生成，抑制白細(xì)胞聚集、減少激肽的形成、抑制透明質(zhì)酸酶、抑制血小板聚集及鈣的移動(dòng)而發(fā)揮抗感染作用。這對(duì)于新生兒硬腫癥大部分存在感染、炎癥因素的治療是非常有利的。早產(chǎn)兒常合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或重新開放，布洛芬促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉[4]的作用更有利于減少新生兒硬腫癥時(shí)的肺循環(huán)充血和肺水腫，從而有利于疾病的恢復(fù)。治療組未見明顯消化道不良反應(yīng)。有學(xué)者研究提示：布洛芬對(duì)胃腸道無刺激，不減少胃腸道、腎臟及腦血流量，對(duì)胃腸道細(xì)胞還具有保護(hù)作用[5]。因此，對(duì)促進(jìn)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)及恢復(fù)重要臟器功能更有利。治療組3例無效者為日齡較大（早產(chǎn)生后30 d以上）患兒，其療效不滿意可能與新生兒晚期或小嬰兒硬腫癥的發(fā)生原因更復(fù)雜有關(guān)（如甲狀腺功能減低癥）。

肝素在體內(nèi)經(jīng)肝腎代謝，而新生兒尤其是早產(chǎn)兒各器官功能發(fā)育不成熟，肝素在體內(nèi)代謝減緩，增加了出血的危險(xiǎn)性，常給治療帶來更大的困難。對(duì)照組由于用藥期間密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能，及時(shí)調(diào)整肝素用量、補(bǔ)充血漿類富含凝血因子制品，從而避免了嚴(yán)重的出血情況，僅有少數(shù)出現(xiàn)消化道及皮膚穿刺部位出血。但在基層醫(yī)療單位，既缺乏魚精蛋白這種肝素拮抗制劑，又不能及時(shí)使用血漿類血液制品，增加了新生兒硬腫癥的治療難度和醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。尤其是硬腫癥晚期多呈低凝狀態(tài)[6]，更不適合用肝素來治療。通過治療組與對(duì)照組的臨床觀察，筆者體會(huì)：布洛芬治療新生兒硬腫癥（尤其是早產(chǎn)兒硬腫癥）臨床效果好，副作用少，是治療新生兒硬腫癥的一種新的有效方法，值得臨床推廣。

[1]金漢珍,黃德珉,官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:978-982.

[2]姚光.微劑量肝素治療新生兒硬腫癥33例療效觀察[J].兒科學(xué)雜志,2005,11(4):34-35.

[3]周淑娟,李敬彬,白靜波,等.新生兒硬腫癥的血液流變學(xué)研究[J].中國兒童保健雜志,2005,13(1):10-12.

[4]劉群,劉瑞霞.吲哚美辛及布洛芬防治早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的進(jìn)展[J].中國新生兒雜志,2008,23(3):189-191.

[5]Sharma PK,Garg SK,Narang A,et al.Pharmacokinetics of oral ibuprofen in premature infants[J].J Clin Pharmacol,2003,43(9):968-973.

[6]郭銘玉,郭杰,高麗等.新生兒硬腫癥出凝血功能的變化及其臨床意義[J].中國實(shí)用兒科雜志,2000,15(2):95-96.