姚燕萍,邵蓉
(中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院,江蘇 南京 211198)
藥品鳳險(xiǎn)管理機(jī)制在中藥注射劑鳳險(xiǎn)控制中的運(yùn)用
姚燕萍,邵蓉*
(中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院,江蘇 南京 211198)
從藥品風(fēng)險(xiǎn)管理角度研究中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)控制途徑。
中藥注射劑;風(fēng)險(xiǎn)管理;風(fēng)險(xiǎn)控制
中藥注射劑是我國(guó)傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破,它的開(kāi)發(fā)為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效手段,并使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮積極作用成為可能。然而,近期發(fā)生的一系列中藥注射劑安全性事件,給公眾用藥安全帶來(lái)極大威脅,也使中藥注射劑本身受到極大質(zhì)疑。為了保障公眾用藥安全,美國(guó)FDA于20世紀(jì)90年代出臺(tái)了藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的框架,首先將風(fēng)險(xiǎn)管理理念(Risk management)引入藥品領(lǐng)域。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的開(kāi)展體現(xiàn)了FDA科學(xué)監(jiān)管的新方向,如何將藥品風(fēng)險(xiǎn)管理這種現(xiàn)代管理機(jī)制運(yùn)用到中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)控制中,以合理降低藥品風(fēng)險(xiǎn),是一個(gè)值得研究的問(wèn)題。
藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是歐美國(guó)家經(jīng)歷了“沙利度胺”等一系列藥害事件后建立起來(lái)的監(jiān)測(cè)藥品安全的風(fēng)險(xiǎn)管理體系。FDA將藥品風(fēng)險(xiǎn)管理解釋為在藥品生命周期內(nèi),一個(gè)反復(fù)持續(xù)的管理過(guò)程被設(shè)計(jì)用于優(yōu)化藥品的風(fēng)險(xiǎn)/收益比[1]。即它是以藥品的風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)為核心,依據(jù)評(píng)估結(jié)果采取適宜的策略控制藥品風(fēng)險(xiǎn),并貫穿于藥品整個(gè)生命周期的一個(gè)管理過(guò)程。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理主要圍繞藥品安全性問(wèn)題開(kāi)展,具體活動(dòng)有通過(guò)上市前研究或上市后不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)識(shí)別可疑風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)、針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)大小、采取及時(shí)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及貫穿始終的風(fēng)險(xiǎn)溝通,如圖1所示。
圖1 藥品風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制
目前,我國(guó)中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制最主要的手段是ADR監(jiān)測(cè),近幾年發(fā)生的一系列安全性問(wèn)題均是通過(guò)ADR監(jiān)測(cè)工作發(fā)現(xiàn)的,從而避免了相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。然而,ADR監(jiān)測(cè)是事后的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià),許多上市前的藥品風(fēng)險(xiǎn)不能完全通過(guò)ADR監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),使得其在處理藥品安全性問(wèn)題時(shí)具有很大的滯后性。而藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一種過(guò)程監(jiān)管,并通過(guò)前瞻性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,全面降低藥品風(fēng)險(xiǎn),彌補(bǔ)ADR監(jiān)測(cè)體系的不足。
另一方面,中藥注射劑作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破,盡管在臨床危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮著積極作用,但近些年接連發(fā)生的不良事件給公眾帶來(lái)了傷害,也影響了整個(gè)中藥注射劑行業(yè)的生存與發(fā)展。這其中有不合理用藥問(wèn)題,藥品質(zhì)量問(wèn)題,甚至有企業(yè)管理的問(wèn)題,使單純的ADR監(jiān)測(cè)工作越來(lái)越具有局限性。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理全面考慮中藥注射劑的特殊風(fēng)險(xiǎn),從中藥注射劑整個(gè)生命周期出發(fā),強(qiáng)調(diào)過(guò)程監(jiān)管,是現(xiàn)代藥品安全監(jiān)管的必然趨勢(shì)。
和化學(xué)藥不同,中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源較特殊。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理通過(guò)關(guān)注中藥注射劑的特定風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源,從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度識(shí)別和分析各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)因素,并采取適宜的風(fēng)險(xiǎn)管理措施,控制中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)。
目前經(jīng)國(guó)家正式批準(zhǔn)仍在使用的中藥注射劑有140多種,其中很大一部分是1985年《藥品管理法》頒布執(zhí)行以前的老品種。受當(dāng)時(shí)研發(fā)條件、儀器設(shè)備等因素的制約,中藥注射劑在原料、組方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、臨床配伍應(yīng)用等方面存在一些技術(shù)瓶頸沒(méi)有解決,這給雜質(zhì)控制和用藥安全帶來(lái)很大安全隱患。
從藥材來(lái)源看,中藥材受土壤、氣候、生態(tài)環(huán)境、加工炮制等諸多因素影響,質(zhì)量不穩(wěn)定。從制備工藝看,殘留雜質(zhì)和部分輔料或添加劑也是引發(fā)中藥注射劑安全性問(wèn)題的因素之一,如魚(yú)腥草注射液中的輔料聚山梨酯80[2]。從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看,定性、定量指標(biāo)不完善,使得中藥注射劑缺乏科學(xué)有效的內(nèi)在質(zhì)量控制手段[3]。
由于中藥成分復(fù)雜,提純工藝有待提高,使得中藥注射劑性質(zhì)不穩(wěn)定,在儲(chǔ)存時(shí)易產(chǎn)生渾濁甚至沉淀[4]。在運(yùn)輸時(shí),容器也有可能因?yàn)榕鲎捕霈F(xiàn)細(xì)小的裂紋造成漏氣,導(dǎo)致微生物的滋生,污染藥品。如2008年,刺五加注射液因在流通環(huán)節(jié)受到細(xì)菌污染,從而導(dǎo)致3人死亡,多人受傷。
中藥注射劑在臨床上普遍存在“中藥西用”等不辨證使用和受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使濫用的現(xiàn)象,這導(dǎo)致不僅不能取得應(yīng)有的療效,還易誘發(fā)不少安全性問(wèn)題[5]。另一方面,受中藥安全無(wú)毒的傳統(tǒng)觀念影響,中藥注射劑與化學(xué)藥配伍使用、超劑量長(zhǎng)期使用等臨床不合理使用現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生,引發(fā)嚴(yán)重后果。
藥品風(fēng)險(xiǎn)管理剛剛起步,主要是在ADR監(jiān)測(cè)體系的框架之上,對(duì)上市后藥品采取召回、撤銷、限制使用和修改說(shuō)明書(shū)等風(fēng)險(xiǎn)管理手段。在中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)踐中,除了充分利用現(xiàn)有的ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)平臺(tái)獲取相關(guān)的數(shù)據(jù)支持,更應(yīng)進(jìn)行深層次的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)分析,從而提高風(fēng)險(xiǎn)管理的廣度和深度,全面控制中藥注射劑的特殊風(fēng)險(xiǎn)。
風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的主要來(lái)源是上市前研究和上市后的ADR監(jiān)測(cè)。物質(zhì)基礎(chǔ)不明確增加了風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的難度,也是阻礙中藥注射劑進(jìn)一步發(fā)展的死穴。應(yīng)加大中藥注射劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究的力度,可首先將單味中藥注射劑各內(nèi)含成分研究清楚,并結(jié)合藥理、毒理及臨床研究對(duì)有效成分和致敏成分給予定性和定量。在ADR監(jiān)測(cè)方面,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)及時(shí)上報(bào)可疑ADR,企業(yè)也應(yīng)安排專門(mén)人員進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè),定期檢索文獻(xiàn),收集上市后藥品不良反應(yīng)信息,也可對(duì)重點(diǎn)品種開(kāi)展臨床集中監(jiān)測(cè)試驗(yàn),進(jìn)一步提高風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力[6]。對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō),加強(qiáng)藥品上市后研究也是企業(yè)提高藥效、防范風(fēng)險(xiǎn)、增強(qiáng)產(chǎn)品生命力和企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的有效途徑。
一般而言,藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的綜合評(píng)價(jià)是風(fēng)險(xiǎn)/效益的評(píng)價(jià),但中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)決定了質(zhì)量可控性是風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)的前提和基礎(chǔ),因此,需加強(qiáng)生產(chǎn)工藝全過(guò)程的質(zhì)量控制??紤]到中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn),應(yīng)摒棄以往對(duì)單一病例、單個(gè)品種的評(píng)價(jià),最好從中藥注射劑的原料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等全過(guò)程進(jìn)行綜合分析。如原料方面,建議采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GAP)基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制藥材來(lái)源的穩(wěn)定性。工藝方面,企業(yè)應(yīng)積極應(yīng)用新技術(shù)和新設(shè)備解決中藥注射劑雜質(zhì)殘留的問(wèn)題。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面,應(yīng)不斷完善中藥注射劑中有效成分的標(biāo)準(zhǔn),并引入指紋圖譜技術(shù)以保證各批成品的穩(wěn)定性和均一性。
對(duì)上市后藥品可采取的風(fēng)險(xiǎn)處理手段有召回、撤銷、限制使用和修改說(shuō)明書(shū)等。其中,藥品說(shuō)明書(shū)是用以指導(dǎo)臨床合理用藥的具有法定效力的技術(shù)資料,但中藥注射劑的說(shuō)明書(shū)中有關(guān)不良反應(yīng)、禁忌與藥物相互作用等項(xiàng)目標(biāo)注不全,相關(guān)描述過(guò)于簡(jiǎn)單的情況尤為顯著。此外,中藥注射劑說(shuō)明書(shū)在功能主治方面的描述沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),有的用中醫(yī)證候描述,有的用西醫(yī)病描述,這無(wú)疑為用藥安全埋下了隱患[7]。在中藥注射劑的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理工作中,應(yīng)將重新修改中藥注射劑的藥品說(shuō)明書(shū)納入其中,進(jìn)一步規(guī)范中藥注射劑藥品說(shuō)明書(shū)的管理。
風(fēng)險(xiǎn)交流是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理非常重要的一環(huán),常見(jiàn)的方式有對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)交流(如發(fā)布ADR公告、網(wǎng)上交流)、對(duì)醫(yī)生的風(fēng)險(xiǎn)交流(給醫(yī)生的信、注意事項(xiàng)、專門(mén)的培訓(xùn))[8]。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)交流,使社會(huì)各界客觀地看待中藥注射劑的安全性問(wèn)題,正確認(rèn)識(shí)中藥注射劑治療作用與不良反應(yīng)并存的事實(shí),避免濫用中藥注射劑。此外,由于中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)研制的,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生的培訓(xùn),提高合理用藥水平,避免不辨證使用、超量使用中藥注射劑等情況的發(fā)生。也有學(xué)者建議,可效仿《麻醉藥品、精神藥品管理辦法》,醫(yī)生使用中藥注射劑前必須經(jīng)過(guò)中醫(yī)藥知識(shí)的培訓(xùn),合格后方具備開(kāi)具中藥注射劑的處方權(quán)。
藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是ADR監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充和完善,它通過(guò)前瞻性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和及時(shí)有效的風(fēng)險(xiǎn)處理,最大程度地控制藥品風(fēng)險(xiǎn)。而中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)基本涵蓋了藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用的各個(gè)環(huán)節(jié),藥品風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)/效益進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),并依據(jù)評(píng)估結(jié)果采取適宜的風(fēng)險(xiǎn)處理措施,全面控制中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)。
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*邵蓉,Tel:(025)86185188
2010-04-01)