張 麗趙惠明鄭先軍吳建一,3

(1.嘉興學(xué)院生化學(xué)院,浙江 嘉興314001;2.常州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 常州213164; 3.嘉興市化工清潔工藝重點(diǎn)實(shí)驗室,浙江 嘉興314001)

清潔溶劑應(yīng)用于吡蟲啉合成工藝中研究

張 麗1,2趙惠明1鄭先軍1吳建一1,2,3

(1.嘉興學(xué)院生化學(xué)院,浙江 嘉興314001;2.常州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 常州213164; 3.嘉興市化工清潔工藝重點(diǎn)實(shí)驗室,浙江 嘉興314001)

以2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，用清潔溶劑乙醇代替乙腈，采用硝基胍法對吡蟲啉的合成進(jìn)行了工藝改進(jìn)。考察了溶劑、溫度、原料配比、時間等因素對反應(yīng)的影響。獲得以乙醇為溶劑的最佳合成工藝條件：反應(yīng)溫度40℃，原料配比n乙二胺:n2-氯-5-氯甲基吡啶=2:1，反應(yīng)時間為3 h，得到中間體2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產(chǎn)率為75.5%，純度為95.30%。

2-氯-5-氯甲基吡啶；硝基胍；吡蟲啉；合成；清潔工藝

有機(jī)溶劑在醫(yī)藥中間體等合成中的濫用已成為造成環(huán)境污染的元兇，特別是有毒有害溶劑的使用對生產(chǎn)作業(yè)區(qū)、大氣等環(huán)境帶來了極大的危害，嚴(yán)重影響操作工人的身體健康。有毒有機(jī)溶劑具有較強(qiáng)的揮發(fā)性、親脂性，其產(chǎn)生的毒害作用多種多樣，除了對皮膚、黏膜有不同程度的刺激作用外，許多有機(jī)溶劑能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非特異性抑制、周圍神經(jīng)疾患和全身麻醉作用。有的溶劑能特異性地?fù)p害神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)以及肺臟、心臟、肝臟與腎臟等器官，造成特殊的損傷和化學(xué)源猝死，甚至具有致癌或潛在的致癌作用[1]。因此，為避免生產(chǎn)過程的污染問題，選用低毒或無毒溶劑來替代有毒溶劑是化工清潔工藝的重要研究范疇。

吡蟲啉是1991年德國拜耳公司和日本特殊農(nóng)藥公司聯(lián)合開發(fā)出的第一個煙堿類殺蟲劑[2]，它是一類高效、低毒、安全、高選擇性的新型殺蟲劑[3]，在國內(nèi)外市場發(fā)展很快。該農(nóng)藥合成的文獻(xiàn)報道[4-9]發(fā)現(xiàn)幾乎所有路線均采用乙腈為溶劑，乙腈易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱或與氧化劑接觸，有引起燃燒爆炸的危險。與硫酸、發(fā)煙硫酸、氯磺酸、過氯酸鹽等反應(yīng)劇烈。乙腈對人體健康危害很大，人吸入>5×10-4，惡心、嘔吐、胸悶、腹痛等。急性中毒：面色灰白、虛弱無力、惡心、嘔吐、流涎、腹痛、腹瀉、胸悶、胸痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸抑制、血壓下降、昏迷、抽搐等癥狀?？梢蚧杳?、抽搐、呼吸衰竭、心臟停搏而死亡。作者嘗試將乙醇、甲醇或丙酮來替代乙腈以硝基胍的合成路線改進(jìn)工藝，以達(dá)到清潔生產(chǎn)的目的。

1 實(shí)驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：圓底燒瓶(250/100 mL)，三口燒瓶(100 mL)，水銀溫度計(100℃)，JB-IB型磁力攪拌器(上海電磁新經(jīng)儀器有限公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)，分液漏斗，SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工有限公司)，高效液相色譜(大連伊利特分析儀器有限公司），電子天平(北京賽多利斯系統(tǒng)有限公司)。

試劑：2-氯-5-氯甲基吡啶(工業(yè)級，江蘇威耳化工有限公司)，硝基胍(分析純，浙江金華錢江精細(xì)化工有限公司)，乙二胺(分析純，宜興市化學(xué)試劑三廠)，無水乙醇(分析純，浙江中星化工試劑有限公司)，甲醇(分析純，杭州化學(xué)試劑有限公司)，乙腈(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，丙酮(分析純，杭州化學(xué)試劑有限公司)，二氯甲烷(分析純，浙江臨安青山化工試劑廠)

1.2 實(shí)驗步驟

1.2.1 2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的合成

合成設(shè)計思路：乙二胺與芐氯反應(yīng)是親核取代反應(yīng)，親核試劑的強(qiáng)弱影響反應(yīng)活性，乙二胺與芐氯反應(yīng)后的產(chǎn)物仍然是親核試劑，并且親核性大于乙二胺，要控制2-氯-5-甲基吡啶乙二胺繼續(xù)與芐氯反應(yīng)，一般在過量乙二胺條件下可得到控制，同時乙二胺也可以作縛酸劑。設(shè)計反應(yīng)將過量乙二胺(乙二胺:2-氯-5-氯甲基吡啶(摩爾比)在2:1~4:1范圍內(nèi))先放入反應(yīng)瓶中，2-氯-5-氯甲基吡啶限量加入。2-氯-5-氯甲基吡啶狀態(tài)為固體，將它溶于某種溶劑中慢慢滴加。反應(yīng)溫度選擇30℃～40℃左右比較合適，合成方程式如圖1。

裝有回流冷凝管的三口瓶中加入12.02 g(0.20 mol)乙二胺,將16.20 g(0.10 mol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶于適量乙醇溶劑中，放入恒壓滴液漏斗內(nèi)，在攪拌下向三口瓶內(nèi)滴加，于40℃條件下反應(yīng)3 h后停止攪拌，將反應(yīng)液冷卻到室溫，蒸出乙醇，得淡黃色油狀粘稠物。

1.2.2吡蟲啉的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的三口瓶中加入水30 mL，硝基胍10.407 g(0.10 mol)，并將淡黃色油狀粘稠物加入三口瓶中，同時滴加少量鹽酸。采用磁力攪拌，于80℃條件下反應(yīng)3 h，停止反應(yīng)，冷卻到室溫后用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷層并濃縮，冷卻后析出晶體。反應(yīng)方程式如圖2。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響

溶劑對反應(yīng)速率、平衡甚至反應(yīng)機(jī)理的影響統(tǒng)稱為溶劑效應(yīng)[10]，溶劑可分極性溶劑和非極性溶劑，極性溶劑有質(zhì)子性極性溶劑和非質(zhì)子偶極溶劑。溶劑的使用關(guān)系到原料反應(yīng)過程中的溶解和活性。對于固體原料選擇可溶解的溶劑目的是達(dá)均相反應(yīng)；溶劑對反應(yīng)活性的影響與反應(yīng)前后的極性變化有關(guān)。反應(yīng)向著極性大進(jìn)行時，極性溶劑有利于反應(yīng)；反應(yīng)向著極性弱的方向進(jìn)行時，非極性溶劑有利于反應(yīng)。2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的合成是乙二胺與2-氯-5-氯甲基吡啶發(fā)生的親核取代反應(yīng)，該反應(yīng)為SN2反應(yīng)，反應(yīng)向著極性弱的方向進(jìn)行時，溶劑的極性增大不利于該反應(yīng)速率增加。使用的溶劑又必須將2-氯-5-氯甲基吡啶溶解。為了同時滿足這二個條件，作者選擇了以下幾種溶劑進(jìn)行試驗，結(jié)果見圖3。

從圖3可知，以乙醇作溶劑時，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產(chǎn)率為75.5%，甲醇和乙腈作溶劑時產(chǎn)率相當(dāng)，丙酮作溶劑時，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產(chǎn)率較低。對比以上溶劑可知，乙醇為質(zhì)子性極性溶劑，極性相對偏小，有利于該反應(yīng)速率的增加，相對而言，乙腈和甲醇的極性較大，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。丙酮極性與乙醇相差不多，但丙酮是非質(zhì)子偶極溶劑，由于溶劑化效應(yīng)的影響，產(chǎn)率相對偏低。甲醇和乙腈對人體健康危害較大；丙酮毒性相對偏小，但其沸點(diǎn)較低，易揮發(fā)，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物；乙醇用于生產(chǎn)中清潔度高，價格低廉，符合清潔化工藝的要求，因此選用乙醇作溶劑較為合適。

2.2 反應(yīng)溫度對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響

反應(yīng)中溫度對反應(yīng)速率有顯著影響，每增加10℃將反應(yīng)速率提高10倍，但溫度升高易導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生。因此選擇合適的反應(yīng)溫度也是工藝研究中的一項重要工作，選擇20℃～60℃的溫度變化考察溫度對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖4。

從圖4可知，溫度低時2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產(chǎn)率也低，隨著溫度的升高反應(yīng)速率提高，產(chǎn)率升高，當(dāng)上升到一定溫度時產(chǎn)率達(dá)到最大值，隨著溫度的繼續(xù)升高，副產(chǎn)物開始大量產(chǎn)生，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產(chǎn)率開始下降。由圖4數(shù)據(jù)可知，可選擇40℃作為最佳反應(yīng)溫度。

2.3原料配比對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響

乙二胺在反應(yīng)過程中既是反應(yīng)物，又起到縛酸劑的作用。為了防止反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫與產(chǎn)物結(jié)合形成鹽酸鹽，需加入過量的乙二胺與反應(yīng)過程中所產(chǎn)生的氯化氫中和。因此選擇合適的原料配比對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響也很大。結(jié)果如圖5。

從圖5可知，一般情況下，隨著原料用量的增加，收率會增加，但當(dāng)原料乙二胺與2-氯-5-氯甲基吡啶的摩爾比小于2:1時，反應(yīng)產(chǎn)物活性較高，能繼續(xù)和2-氯-5-氯甲基吡啶反應(yīng)生成副產(chǎn)物，使得反應(yīng)收率較低，當(dāng)配比大于2:1時，乙二胺過多，造成原料浪費(fèi)。因此從充分利用資源，降低成本的角度出發(fā)，選擇比例為2:1是最合適的。

2.4 反應(yīng)時間對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響

乙二胺與2-氯-5-氯甲基吡啶的反應(yīng)屬于動力學(xué)控制反應(yīng)，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺為動力學(xué)產(chǎn)物。反應(yīng)時間過短，反應(yīng)不完全，時間太長，動力學(xué)產(chǎn)物將轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)產(chǎn)物，即副產(chǎn)物會隨著時間的延長而增多。因此嚴(yán)格控制反應(yīng)時間是必要的。反應(yīng)時間對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響如圖6。

從圖6可知，反應(yīng)時間為1 h，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產(chǎn)率為33.2%；反應(yīng)時間為2 h時，產(chǎn)率為55.8%；反應(yīng)時間為3 h，產(chǎn)率最高，為75.5%；隨著時間的延長，動力學(xué)產(chǎn)物2-氯-5-甲基吡啶乙二胺逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃W(xué)控制的副產(chǎn)物，產(chǎn)率開始降低。所以反應(yīng)時間嚴(yán)格控制在3 h是較為恰當(dāng)?shù)摹?/p>

3 結(jié)論

本實(shí)驗改進(jìn)了傳統(tǒng)的硝基胍法生產(chǎn)吡蟲啉過程中所用溶劑，以清潔無毒溶劑乙醇替代毒性較大的乙腈，達(dá)到了生產(chǎn)過程中清潔工藝的要求。同時考察了反應(yīng)溫度、原料配比以及反應(yīng)時間對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產(chǎn)率的影響，尋找到用乙醇作溶劑的硝基胍法最佳合成工藝。根據(jù)以上分析獲得的最佳合成工藝條件：以乙醇為溶劑，反應(yīng)溫度40℃，原料配比n乙二胺:n2-氯-5-氯甲基吡啶=2:1，反應(yīng)時間3 h，合成最終產(chǎn)品吡蟲啉收率達(dá)到57.6%。

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Study of Cleaning Solvents Used in The Synthesis of imidacloprid

ZHANG Li1,2,ZHAO Hui-ming1,ZHENG Xian-jun1,WU Jian-yi1,2,3
(1.Jiaxing University,College of Biology and Chemical Engineering,Jiaxing 314001,China; 2.Changzhou University,Department of Chemical Engineering,Changzhou 213164,China; 3.Key Laboratory of Jiaxing Chemical Cleaning Technology,Jiaxing 314001,China)

We improved the synthesis of imidacloprid by means of nitroguanidine method using 2-chloro-5-chloromethylpyridine as raw material,cleaning solvents ethanol instead of acetonitrile.Meanwhile the effects of solvent,temperature,raw material ratio,time on the reaction was studied,and we have got the optimum conditions:ethanol as solvent,reaction temperature 40℃,the molar ratio nethylenediamine:n2-chloro-5-chloromethylpyridine=2:1, reaction time is 3h.The yield of intermediate 2-chloro-5-methylpyridine was 75.5%withing purity of 95.30%.

2-chloro-5-chloromethylpyridine；nitroguanidine；imidacloprid；synthesis；cleaning technology

1006-4184（2010）11-0017-03

2010-10-08

嘉興市科技局項目（No.2007AY1012）

張麗（1985-），女，常州大學(xué)在讀碩士研究生，專業(yè)：有機(jī)化學(xué)。