孟旭輝，張評滸，張朝鳳*

(1.中國藥科大學(xué)生藥學(xué)研究室，江蘇南京211198;2.中國藥科大學(xué)新藥篩選中心江蘇南京210009)

芪類化合物及其合成酶的研究進(jìn)展

孟旭輝1，張評滸2，張朝鳳1*

(1.中國藥科大學(xué)生藥學(xué)研究室，江蘇南京211198;2.中國藥科大學(xué)新藥篩選中心江蘇南京210009)

芪類化合物，是一種抗菌的植物抗毒素，因其具有抑菌、抗氧化、抗腫瘤等多種生物活性，越來越受到人們的重視。近年來與合成芪類化合物直接相關(guān)的芪合酶功能基因也相繼在不同植物中被發(fā)現(xiàn)，以芪合酶為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)基因研究范圍也不斷擴(kuò)大。對芪類化合物的生物合成途徑、生物活性，芪合酶的結(jié)構(gòu)、功能，以及芪合酶基因和轉(zhuǎn)芪合酶基因的最新研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步的研究該類成分及獲取相關(guān)功能基因而提供科學(xué)依據(jù)。

芪類化合物;芪合酶;芪合酶基因

芪類化合物是一類以二苯乙烯為結(jié)構(gòu)母核的化合物總稱，多存在于植物的木質(zhì)部，最早從蓼科植物大黃中被發(fā)現(xiàn)［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，該類化合物具有抗菌、消炎、抗腫瘤等多種活性［2］。目前已從23科59屬植物中分離得到芪類化合物［1］(表1)，在一些微生物如鏈霉菌屬［3］、酵母［4］和細(xì)菌［5］中也發(fā)現(xiàn)芪類化合物。芪合酶(Stilbene synthase，STS)是合成芪類化合物的關(guān)鍵酶，它以苯丙酸途徑中間物的輔酶A(如香豆酰輔酶A，肉桂酰輔酶A等)和丙二酰輔酶A為底物合成芪類化合物的分子骨架，再由其他酶進(jìn)行修飾［6］。由于芪類化合物是作為植物應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物而產(chǎn)生的，是植物免遭外在環(huán)境包括微生物等刺激的代謝產(chǎn)物，隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，這類化合物的活性越來越受到人們的重視，而闡明芪類化合物合成關(guān)鍵酶即芪合酶，具同時具有十分重要的意義。

1 芪類化合物的研究進(jìn)展

1.1 芪類化合物的生物合成途徑

苯丙酸代謝途徑作為植物特有的代謝途徑，是大多數(shù)物種中均有的一種產(chǎn)生次生代謝產(chǎn)物的方式，通過苯丙酸途徑提供花青素類、黃酮苷類以及各種多聚木質(zhì)素類成分。花青素類物質(zhì)是植物色素形成的前提物質(zhì)，黃酮類成分可用以保護(hù)植物免于UV的損傷，一些黃酮苷和異黃酮苷類還可以作為根瘤菌結(jié)瘤基因的誘導(dǎo)物，多聚木質(zhì)素類物質(zhì)用以結(jié)構(gòu)支持以及作為各種植物抗毒素等。

表1 芪類化合物在植物界中的分布情況

芪類化合物作為植保素也是來源于苯丙酸代謝途徑［8］，在芪類化合物的苯丙酸代謝途徑中，三種酶的轉(zhuǎn)化作用使碳流從初級代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化［9］，將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為輔酶A(CoA)-活性的苯基丙酸硫酯，苯丙氨酸在苯丙氨酸裂解酶(PAL)脫氨基作用形成肉桂酸，肉桂酸在肉桂酸-4-羥基化酶(C4H)的催化作用下形成反式香豆酸，在反式香豆酸-CoA連接酶(4CL)作用下，在反式香豆酸的羧基處形成硫酯鍵，生成反式香豆酸-CoA。反式香豆酸-CoA和兩個丙二酰-CoA可在芪合酶(STS)催化作用下合成芪類次生代謝物(圖1)，另外，反式香豆素-CoA等也可在查爾酮合成酶(CHS)的催化作用下進(jìn)入黃酮類和異黃酮類合成支路［10］，由此可見，STS為芪類化合物的關(guān)鍵合成酶。

圖1 芪類化合物合成路線

1.2 芪類化合物的生物活性

(1)抗菌活性。當(dāng)植物受到病原菌侵染時，赤松素、白藜蘆醇、四羥反式芪等植保素在植物體內(nèi)的合成明顯增加以抑制病原菌的生長。Ingham從真菌感染的落花生中提取的白藜蘆醇能抑制炭色長蠕孢的生長(ED50=50 μg/mL)［2］。Yoshihiko 等合成了四羥反式芪的衍生物四羥反式芪-3，4-O-異丙叉，發(fā)現(xiàn)后者的抗真菌活性比前者提高10倍以上，毒性降低一半。具有抗菌活性的芪類化合物結(jié)構(gòu)的共同特征是反式分子骨架和3、5位酚羥基取代［2］。

(2)抗炎活性。白三烯(leukotrienes，LTs)是花生四烯酸(AA)經(jīng)5-脂氧酶(5-LO)代謝產(chǎn)生的一系列化合物，包括 LTA4、B4、C4、D4和 E4，是炎癥、過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與多種疾病的發(fā)病過程。侯艷寧等［11］研究認(rèn)為從小葉買麻藤中分離的一種二苯乙烯類Gn-3對LTD4受體具有較高的親和力，是高效的LTD4受體拮抗劑(IC50為5.71×10-7mol·L-1)。

(3)抗腫瘤活性。自1996年Jang等［12］報道以白藜蘆醇為代表的天然芪類化合物具有抗癌作用以來，目前認(rèn)為芪類化合物對體外多種腫瘤生長均具有顯著抑制作用。韓雪蓮等［13］的研究結(jié)果表明多種芪類化合物對 SMMC27721、BGC2823、HepG2、Bel27402、MCF27、SGC27901等細(xì)胞系具有較強(qiáng)的抑制作用，其具體作用機(jī)制為阻滯細(xì)胞G2 PM周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

(4)酪氨酸酶抑制活性。從?？浦参顰rtocarpus gomezianus中分離得到的2個氧化白黎蘆醇的鏈狀二聚體artogomezinaol和nadalasniA對酪氨酸酶顯示有較強(qiáng)的抑制活性，其IC50值分別為68 μM和39 μM。依據(jù)構(gòu)效關(guān)系表明后者的活性是前者的近二倍，原因在與后者結(jié)構(gòu)中2個游離的4-羥基間苯二酚基團(tuán)為活性結(jié)構(gòu)域，而前者相似的基團(tuán)僅有1 個［14］。

2 芪合酶(STS)基因的研究進(jìn)展

2.1 芪合酶基因的發(fā)現(xiàn)與分類

Schr?der G. 等 (1988) 從 花 生 (Arachis hypogaea)cDNA文庫中分離得到2個基因：pGSCl和pGSC2，用白藜蘆醇誘導(dǎo)花生的細(xì)胞培養(yǎng)物，由其富集poly(A)RNA，從而驗證2個基因的活性［21］。通過比較發(fā)現(xiàn)，這2個基因和查爾酮合酶(CHS)基因非常相關(guān)，編碼區(qū)完全相同，但在相同位置上，CHS內(nèi)含子要比該基因的保守。雖然利用相同的底物，但是產(chǎn)物卻不一樣。Melchior F等(1990)從葡萄(Vitis vinifera)得到全長的芪合酶cDNA，并進(jìn)行測序。把此cDNA在大腸桿菌中表達(dá)，能表現(xiàn)出單一的芪合酶活性［22］。Fliegmann J等(1992)從蘇格蘭赤松(Pinus sylvestris)中提取到STS基因和CHS基因，并檢測了2種相似的酶在大腸桿菌中表達(dá)的不同［23］。Raiber S 等(1995)又在東方白松(Pinus strobus)發(fā)現(xiàn)并克隆到2個芪合酶基因［24］。Yamazaki Y等(2001)從最原始的具維管束植物裸蕨屬植物Psilotum nudum Griseb中利用RT-PCR方法得到4種CHS超家族基因：PnJ，PnI，PnL and PnP。其中 PnI和PnL選擇肉桂酰CoA，并催化生成芪類化合物，歸為銀松素合酶(PS)(EC 2.3.1.146)［25］。Kodan A等(2002)在日本紅松(Pinus densiflora)中分離得到1個結(jié)構(gòu)罕見的STS cDNA，此cDNA由于移碼突變，而沒有STS普遍存在的C-末端延伸［20］。Samappito S等(2003)在藥用植物蓼科大黃屬圓葉大黃的根莖中發(fā)現(xiàn)1個編碼芪合酶的基因RtSTS，該基因合成白藜蘆醇和少量的柚皮素查爾酮，從而支持把此酶劃分為合成白藜蘆醇型的芪合酶［26］。Yu CK等(2005)在高粱屬Sorghum bicolor中發(fā)現(xiàn)1種類似查爾酮合酶(CHS)的基因SbCHS8，經(jīng)Genomic Southern分析為一單拷貝基因［27］。后來，把該基因和SbCHS2共同進(jìn)行轉(zhuǎn)基因研究，SbCHS2可以顯示出查爾酮合酶活性，而SbCHS8則不能。把重組體用不同的苯丙氨酸類輔酶 A進(jìn)行檢測，檢測SbCHS8具有生成二苯乙烯類的能力，故把該基因修正為SbSTS1，即芪合酶，Sorghum SbSTS1是第一個在單子葉植物中發(fā)現(xiàn)的芪合酶基因［27］。

原來一直認(rèn)為在葡萄、花生、松樹等植物中具有誘導(dǎo)型芪合酶基因的表達(dá)機(jī)制，但大多數(shù)植物細(xì)胞中雖然有STS酶的底物，但缺少STS基因，從而缺乏在誘發(fā)因子作用下合成該類植物芪類化合物的能力［28］，但從最近的報道中可以發(fā)現(xiàn)，芪合酶基因也存在于最原始的具維管束植物裸蕨屬植物［25］、蓼科圓葉大黃［26］、單子葉植物高粱屬中［27］。

目前已克隆的STS基因可分為2種類型［18］，一種是以反香豆酰-CoA為特異性底物，稱為白藜蘆醇合成酶(RS)，另一種是肉桂酰-CoA為特異性底物，稱為赤松素合成酶(PS)。葡萄、花生、圓葉大黃等植物中芪合酶屬于前一種類型，而存在于蘇格蘭赤松(Pinus sylvestris)、東方白松(Pinus strobus)和裸蕨屬植物(Psilotum nudum Griseb)等植物中芪合酶屬于后一種類型。

2.2 芪合酶(STS)結(jié)構(gòu)與功能

芪合酶(STS)和查爾酮合酶(CHS)同屬于聚酮化合物合酶(PKS)超家族，PKSs催化以CoA類(如乙酰CoA)為啟動子、以另外一種CoA類為添加物(如丙二酰CoA)的縮合反應(yīng)［15］。PKSs根據(jù)其結(jié)構(gòu)形態(tài)分為3種，即 I型、II型和 III型［16］。I型主要是一種或多種多功能蛋白，在裝配和修飾聚酮化合物碳鏈的過程中，每個酶促反應(yīng)都包含不同的活性位點［9］。I型是一個有機(jī)的整體，至少包含有?；D(zhuǎn)移酶(AT)、?；d體蛋白(ACP)和β-酮酰基合酶(β-KS)活性，主要存在于真菌和細(xì)菌中［17］。II型都是特異性的酶，催化不同的特異酶促反應(yīng)。它種類較少，主要包括兩種酮類合酶(α/β-KS)和1種ACP，主要用于固定碳鏈的增長。另外的PKS亞單元包括酮還原酶、環(huán)化酶、芳香酶，用于決定聚酮中間體的折疊類型和后續(xù)PKS的修飾等。目前只有在土壤和海洋中傳播的放線菌利用該型聚酮合酶［9］。III型存在于細(xì)菌、植物和真菌中，基本上都是縮合酶，但缺少ACP，直接作用于酰基-CoA底物。一般認(rèn)為，STS是伴隨著陸生植物的演化而由CHS演化而來的。紫花苜蓿(Medicago sativa)CHS的晶體結(jié)構(gòu)顯示CHS具有αβαβα蛋白折疊，在所有的β-酮脂酰合酶和乙酰輔酶(包含了脂肪酸合成和分解的主要代謝酶)也具有這樣的折疊結(jié)構(gòu)。STS的結(jié)構(gòu)具有與CHS相似的乙酰輔酶折疊，但STS不具有硫酯酶活性，這就把環(huán)化反應(yīng)從CHS的克萊森縮合變?yōu)镾TS的羥醛縮合［18］。

STS和CHS之間在催化位點功能上具有一定的可變性。例如，將花生的STS和野葛 CHS cDNA分別在大腸桿菌中表達(dá)，它們的表達(dá)產(chǎn)物存在著部分重疊，即在CHS催化產(chǎn)物中有白藜蘆醇，約為柚皮素含量的2.7% ～4.2%，而在STS的催化產(chǎn)物中含有有柚皮素，約為白藜蘆醇含量的1.4% ～2.3%［19］。STS和CHS二者的功能同二聚體 PKSs一樣，擁有一個單一的活性位點，形成相對小型的二聚體。STS和CHS利用共同的底物，3種丙二酰單酰輔酶A，1種桂皮酰基-CoA/p-香豆酰-CoA，通過相似的反應(yīng)機(jī)制生成各自的產(chǎn)物［20］。

3 芪合酶的轉(zhuǎn)基因研究

由于芪合酶在白藜蘆醇等芪類化合物的生物合成途徑中起著重要的調(diào)節(jié)作用，芪合酶的基因工程應(yīng)用研究受到了人們的高度重視，并取得了重要的進(jìn)展。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將芪合酶基因?qū)氲侥繕?biāo)植物基因組中，有望使轉(zhuǎn)基因植物表達(dá)芪合酶活性，啟動芪類次生代謝合成途徑，從而可改變植物性狀，增強(qiáng)植物抵御外來侵害的能力［29］。

最早研究芪合酶轉(zhuǎn)基因的是Hain R等人的課題組，早在1990年他們構(gòu)建了花生(Arachis hypogaea)STS基因和卡那霉素抗性基因的嵌合基因并將該嵌合基因轉(zhuǎn)入到煙草原生質(zhì)體的基因組中，轉(zhuǎn)化煙草(Nicotiana tabacum)懸浮細(xì)胞培養(yǎng)物，在真菌細(xì)胞壁誘發(fā)因子或紫外線誘導(dǎo)作用下可以迅速表達(dá)STS酶活性［30］。為了進(jìn)一步獲得具有殺菌能力的植保素含量水平轉(zhuǎn)基因煙草，Hain R等［31］又從葡萄中分離出STS基因與植物選擇基因和報道基因連接，一道轉(zhuǎn)入煙草原生質(zhì)體基因組，并表達(dá)出STS酶活性。利用煙草病原菌Botrytis cinerea(灰霉)侵染煙草，轉(zhuǎn)化煙草表現(xiàn)出持續(xù)抗性。該結(jié)果說明，通過基因的添加，使植物合成外源植保素，從而提高植物的抗病作用從技術(shù)上來說是可行的。2005年，Serazetdinova L 等［32］把2 種來自葡萄 Vitis vinifera L.的白藜蘆醇合酶基因vst1和vst2以及來自松樹Pinus sylvestris L.的赤松素合酶基因pss轉(zhuǎn)錄進(jìn)入小麥中。結(jié)果顯示所有轉(zhuǎn)vst和pss基因的小麥中芪類誘導(dǎo)物要比用紫外照射誘導(dǎo)的高，所檢測到的芪類化合物親水性較強(qiáng)，結(jié)構(gòu)與白藜蘆醇和赤松素非常相似。與植物相比，用Puccinia recondita f.sp.tritici侵染的小麥，比野生型植株相比，vst轉(zhuǎn)基因植株的疾病癥狀明顯減少。而Septoria nodorum Berk.侵染時，疾病癥狀減少的幅度更大些，但是轉(zhuǎn)pss基因的小麥卻沒有表現(xiàn)出相應(yīng)的抗性。

至今已經(jīng)有許多研究人員進(jìn)行了芪合酶基因的轉(zhuǎn)基因研究，為了獲得具有抗性的植株，做了大量有益的嘗試和實驗，大部分轉(zhuǎn)基因植株中都能表現(xiàn)出芪合酶活性，并且有芪類產(chǎn)物的生成。目前，轉(zhuǎn)基因研究的植株有蘋果、白楊、番木瓜、銀白楊、油菜、小麥、番茄、豌豆、萵苣、蛇麻草、擬南芥［32-42］。

4 展望

通過研究發(fā)現(xiàn)芪類化合物確實有很多的活性，如抗菌、抗腫瘤等，但是我們也應(yīng)該了解芪類在植物體內(nèi)的作用機(jī)制還不是特別清楚，其作為植保素的抵抗能力也尚難以量化［43］。PKSs廣泛存在于植物中，在認(rèn)識植物PKSs反應(yīng)機(jī)理上取得了巨大進(jìn)步，一些晶體結(jié)構(gòu)也已經(jīng)確定，但芪合酶在植物中發(fā)現(xiàn)的不是很多，對整個機(jī)制和反應(yīng)的還有待于進(jìn)一步研究。芪合酶已經(jīng)在微生物、哺乳動物細(xì)胞和植物中大量表達(dá)，改善植物對微生物的抵抗性，農(nóng)作物的特性，以及改變植物的特征如顏色、不育性［9］，相信會有越來越多的芪類化合物在植物中出現(xiàn)，也會在更多的植物中發(fā)現(xiàn)芪合酶。另外，芪類化合物在天然界中分布較窄，且結(jié)構(gòu)比較有特征性，在利用植物化學(xué)分類學(xué)研究植物自然系統(tǒng)方面具有一定的分類價值。

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Advance on the Stilbenes and Its Synthase

Meng Xuhui1Zhang Pinghu2Zhang Chaofeng1
(1.Research Department of Pharmacognosy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China;2.Jiangsu Center for Drug Screening，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China)

Stilbenes，as antimicrobial phytoalexins，have been paid extensively attention for its activitivies of antibaceteria，antioxidative and antineoplastic and so on.In recent years，the stilbene synthase gene(STS)has been cloned in different plants and the scope of transgenic research has been expanded.This review introduces the biosynthesis pathway and bioactivities of stilbene compounds，the structure and function of stilbene synthase，stilbene synthase gene(STS)were also reviewed.

stilbenes;stilbene synthase;stilbene synthase gene(STS)

Q946

A

1006-9690(2010)03-0015-06

10.3969/j.issn.1006-9690.2010.03.004

2009-11-20

國家自然科學(xué)基金(30700060)

孟旭輝(1983-)，男，碩士研究生，研究方向：植物相關(guān)功能基因及分子系統(tǒng)學(xué)。E-mail：mengxh1983@hotmail.com

* 通訊作者：張朝鳳，E-mail：njchaofeng@126.com