張宜凡，虞心紅

(1.上海醫(yī)藥高等?？茖W校藥學系，上海 201318; 2.華東理工大學藥學院，上海 200137)

隨著對高脂血癥的不斷研究和綜合治療經驗的積累，治療高脂血癥的藥物品種及其使用情況也在不斷地發(fā)生變化[1]。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，簡稱他汀類(statins)藥物，由于作用機制新穎，應用范圍較廣，療效顯著，毒副反應小，耐受性好，被認為是目前最為經典和有效的調血脂藥[2-3]。阿托伐他汀是第3代HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，對原發(fā)性高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥和混和性高脂血癥等各種類型的血脂異常均有效。阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium)的商品名為立普妥(Lipitor)，化學名為(R，R)-2-(4-氟苯基)-β，γ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯胺基?；?1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水化合物，分子式C66H68CaF2N4O10·3H2O，相對分子質量為1 209.42。其化學結構由兩部分組成，即有取代的吡咯環(huán)結構(主環(huán))和手性3，5-順式二羥基庚酸結構(側鏈)。目前已有不少文獻報道了阿托伐他汀鈣的合成路線，歸納起來即兩種主要的合成方法。

1 方法一(線性合成)[4-6]

1.1 取代的吡咯環(huán)的合成

以2-溴-對氟苯乙酸乙酯為原料，通過氨基化，酰胺化和皂化反應得到2-[N-異丁酰基-N-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-)乙基]氨基-對氟苯乙酸，然后與N，3-二苯基丙炔酰胺環(huán)合，水解，得到關鍵中間體3-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯胺基?；鵠-1H-吡咯-丙醛(圖1)。

圖1 取代的吡咯環(huán)的合成(線性合成第一步)

1.2 苯乙胺拆分方法

關鍵中間體繼續(xù)與乙酰乙酸甲酯在堿性條件下發(fā)生縮合反應，然后用硼氫化鈉在三丁基硼的條件下還原羰基，經重結晶后得到反式的阿托伐他汀內酯。利用(R)-2-甲基-芐胺為拆分劑，經手性拆分得到光學純的阿托伐他汀鈣(圖2)。

圖2 苯乙胺拆分路線(線性合成第二步)

1.3 手性 Adoal縮合

關鍵中間體在手性乙酸酯和強堿二異丙胺基鋰(LDA)的作用下發(fā)生手性的Adoal縮合反應，得到手性的羥基吡咯戊酸酯。該化合物甲基化后在LDA條件下與乙酸叔丁酯縮合，然后用硼氫化鈉在三乙基硼的條件下對羰基進行手性還原，水解成鹽后得到阿托伐他汀鈣(圖3)。

圖3 手性Adoal縮合(線性合成第三步)

2 方法二

方法二是首先制備手性的3，5-順式二羥基庚酸片斷，然后與1，4-二羰基化合物環(huán)合得到吡咯環(huán)結構(匯聚合成)[7-10]，合成路線見圖4。也有文獻報道用疊氮基取代的側鏈與1，4-二羰基化合物環(huán)合得到吡咯環(huán)結構[11]。

化合物 4-氟-α-(2-甲基 -1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基-苯丁酰胺是采用匯聚式合成方法合成阿托伐他汀鈣的一個重要中間體。根據文獻報道，該化合物的合成方法主要有兩種，但均需要異丁酰乙酰苯胺這樣一個關鍵的中間體。以丙二酸和丙酮為原料，首先縮合得到Meldrum's acid，然后與異丁酰氯發(fā)生酰化反應，接著酯化，氨解，得到異丁酰乙酰苯胺(圖5)。文獻[12]在此基礎上作了改進，苯胺可直接與中間體異丁?；〈腗eldrum's acid在甲苯的條件下回流反應得到異丁酰乙酰苯胺，此步驟的收率達97%。

圖4 匯聚合成路線

圖5 異丁酰乙酰苯胺的合成

得到異丁酰乙酰苯胺后，第1種方法是以苯乙酸為原料，經傅-克?；寤?，得到2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮，然后在堿性條件下與異丁酰乙酰苯胺發(fā)生α-碳上的取代反應，最終得到4-氟-α-(2-甲基 -1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基 -苯丁酰胺(圖6)，總收率為72%[13](以苯乙酰氯為原料計)。

圖6 匯聚合成重要中間體的合成方法一

第2種方法是以異丁酰乙酰苯胺為原料，在β-丙氨酸作用下與苯甲醛發(fā)生Knoevenagel縮合，得到α，β-不飽和酮衍生物[14-15]。然后在堿性條件下，利用噻唑衍生物為催化劑，與對氟苯甲醛發(fā)生Stetter反應，得到4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基-苯丁酰胺(圖7)，總收率為68%[13]。

圖7 匯聚合成重要中間體的合成方法二

通過比較上述兩種方法不難發(fā)現，第2種方法所需原料對氟苯甲醛價格昂貴，Stetter加成所需的催化劑不易得，且有惡臭味。第1種方法的合成步驟雖然較多，但原料價廉易得，各步副反應少，易于提純，所用試劑均較常見，可為尋找一條適合大規(guī)模、工業(yè)化生產的工藝路線提供借鑒。

3 結語

隨著我國人口老齡化進程和城市化發(fā)展的加速，我國高脂血癥的發(fā)病率和發(fā)病人數將會繼續(xù)增長。近年來，由于他汀類藥物能降低冠心病患者的死亡率及減少腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率，在調血脂藥中仍處于主導地位?？梢灶A見，在不斷研究與開發(fā)具新作用機制的調血脂藥的同時，開發(fā)與他汀類藥物聯(lián)用的復方制劑是今后調血脂藥的主要研究方向。

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