許崇安 高艷 李琳 邢麗麗 劉殊

癌性貧血又稱腫瘤相關性貧血是由于惡性腫瘤本身和治療相關導致的貧血，是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，惡性腫瘤患者癌性貧血發(fā)生率高達50%以上[1]。肺癌是并發(fā)癌性貧血較高的惡性腫瘤，約占肺癌80%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），由于癥狀出現(xiàn)晚且缺乏特異性，故確診時約80%已為晚期，化療是其主要治療手段，化療雖然可改善NSCLC患者的生活質量，延長其生存期[2]，但是化療誘發(fā)的化療相關性貧血卻顯著降低患者的生活質量（quality of life, QOL），并嚴重影響患者的治療效果和預后，甚至危及生命。為探討NSCLC患者貧血的發(fā)生率和危險因素，探究其與NSCLC患者QOL、化療療效以及預后的關系，現(xiàn)將我院140例晚期NSCLC患者化療期間發(fā)生貧血的情況報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料

1.1.1 病例來源 所有病例均來源于2007年1月-2008年12月中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院收治的住院患者。

1.1.2 入組標準 ①能承受至少2周期一線聯(lián)合化療，并且經細胞學或組織病理學確診的初治NSCLC患者，并有客觀病灶可作為療效評價；②不可切除性III期-IV期NSCLC患者；③所有患者化療前均未接受放射治療；④體力狀態(tài)（performance score, PS）評分為0分-2分；⑤化療前4周內未輸血，且血紅蛋白≥80 g/L；⑥心、肝、腎功能和骨髓功能正常，沒有嚴重的合并癥；⑦預計生存期≥3個月；⑧簽署化療同意書和病情告知書。

1.1.3 排除標準 ①年齡＞80歲；②腦轉移患者；③并發(fā)慢性感染或炎癥；④合并其他血液病患者（如再生障礙性貧血）。

1.1.4 病例特征 本組140例經病理組織學或細胞學證實NSCLC患者，男97例，女43例，中位年齡63歲（27歲-80歲）；腺癌86例，鱗癌54例。按國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer, UICC）肺癌TNM臨床分期標準（1997年）IIIb期77例、IV期63例。發(fā)生骨轉移34例，肝轉移5例。PS評分0分45例，1分75例，2分20例。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 采用含鉑類（順鉑或卡鉑）為主的一線兩藥聯(lián)合化療方案，其中，EP（足葉乙甙+鉑類）方案37例，NP（鉑類+長春瑞濱）方案58例，GP（鉑類+吉西他濱）方案7例，TP（鉑類+紫杉醇）方案9例，DP（鉑類+多西他賽）方案29例。所有病例均在化療2周期后評定療效。

1.2.2 血紅蛋白（hemoglobin, Hb）測定方法 抽取清晨靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中，2 h內應用血細胞分析儀（SE-2100，Sysmex公司）檢測Hb值。

1.3 癌性貧血診斷標準 按照1999年WHO標準，Hb＜110 g/L為貧血，根據(jù)其嚴重程度將貧血分為5級：0級（正常）：Hb≥110 g/L；I級（輕度）：Hb 95.0 g/L-109.0 g/L；II級（中度）：Hb 80.0 g/L-94.0 g/L；III級（重度）：Hb 65.0 g/L-79.0 g/L；IV級（極重度，危及生命）：Hb＜65.0 g/L。

1.4 療效評價標準

1.4.1 客觀療效 按RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標準進行療效評價，分為完全緩解（complete response, CR）：全部病灶完全消失，持續(xù)4周；部分緩解（partial response, PR）：病灶的最大直徑與最大垂直徑乘積縮小50%以上，持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：病灶的最大直徑與最大垂直徑乘積縮小不到50%或增大未超過25%，持續(xù)至少4周且無新病灶出現(xiàn)；疾病進展（progressive disease, PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶?；?周期評定療效，CR+PR視為客觀有效（objective response, OR），SD+PD視為無效。

1.4.2 生存期計算 生存期從確診之日始，直至死亡或最后一次隨訪，隨訪截止時間為2009年10月。隨訪方法采用回院治療、復查、走訪、隨訪信或電話方式隨訪。

1.5 生活質量評價標準 采用含15個子量表（包括5個功能子量表、3個癥狀子量表、1個總體健康狀況/生活質量子量表和6個單一條目），共計30個條目的生活質量量表EORTCQLQ-C30（V3.0）中文版[3]，評價140例NSCLC患者QOL，探討癌性貧血與NSCLC患者QOL的相關性。本研究評價指標主要包括和癌性貧血密切相關的1個癥狀（疲勞）子量表；1個失眠項目；1個功能（軀體功能）子量表及l(fā)個整體生活質量量表。每個子量表的內容稱為維度。癥狀子量表/條目得分越高表示癥狀越重，功能子量表/條目得分越高表示功能越好，整體生活質量量表得分越高表示整體生活質量越好。生活質量量表EORTCQLQ-C30是癌癥患者生命質量測定量表體系中的核心量表，具有較好的信度、效度及可行性和一定反應度。具體評分如下，總體健康狀況/生命質量子量表分為7個等級，根據(jù)其回答選項，計為1分-7分；其它條目分為4個等級，計1分-4分。為了使得各領域得分能相互比較，采用極差化方法進行線性變換，將粗分轉化為在0-100內取值的標準化得分。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.5軟件進行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗，兩樣本間的比較采用t檢驗，采用Logistic回歸模型計算各變量的比值比及相應的95%CI；納入回歸方程的有年齡、性別、病理類型、臨床分期、PS評分、白蛋白水平。采用Pearson相關系數(shù)評價各變量之間的相關性。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗；對影響生存預后的聯(lián)合效應采用Cox比例風險模型進行多因素分析，納入的自變量為年齡、性別、臨床分期、化療方案、PS評分、貧血、白蛋白水平，因變量為生存期；以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異，所有檢驗和P值均為雙側。

2 結果

2.1 貧血發(fā)生率及化療前后Hb水平

2.1.1 貧血發(fā)生率及化療前后Hb水平 本組140例NSCLC患者中，化療前貧血發(fā)生率為47.1%（66/140），化療2周期后貧血發(fā)生率為71.4%（100/140），明顯高于化療前（χ2=17.104, P＜0.001）化療4周期后貧血發(fā)生率為78.6%（110/140），雖然高于化療2周期，但無統(tǒng)計學意義（P=0.168）?；熐盁o貧血的74例患者中，化療4周期后44例發(fā)生貧血，化療相關性貧血發(fā)生率為59.5%。根據(jù)化療前后有無貧血將患者分為3組，A組（化療前后均無貧血）、B組（化療前無貧血化療后有貧血）和C組（化療前后均有貧血）；三組化療前后Hb水平變化見表1。

2.1.2 癌性貧血的性質 100例癌性貧血的NSCLC患者中，絕大多數(shù)（85%）為與癌癥相關的慢性貧血，其中，血清鐵（正常值：9 μmol/L-30 μmol/L）正常68例（68%），升高19例（19%），降低13例（13%）；鐵蛋白（正常值：男性30 ng/L-400 ng/mL，女性13 ng/L-150 ng/mL）正常57例（57%），升高34例（34%），降低9例（9%）；確診缺鐵性貧血8例（8%）。75例行葉酸和維生素B12檢測，其中葉酸（正常值4.6 ng/L-18.7 ng/mL）正常68例（90.7%），升高3例（4.0%），降低4例（5.3%）；維生素B12（正常值240 ng/L-900 pg/mL）正常59例（78.7%），升高13例（17.3%），降低3例（4.0%），確診營養(yǎng)性貧血7例（7%）。

2.2 癌性貧血的危險因素 治療前癌性貧血的單因素分析顯示，治療前NSCLC患者的癌性貧血與年齡、臨床分期、PS評分、白蛋白水平密切相關（表2）。經多因素Logistic回歸分析證實，年齡、臨床分期、PS評分、白蛋白水平是引發(fā)癌性貧血的危險因素，P值分別為0.001、0.001、0.007、＜0.001。63例IV期患者中，并發(fā)骨轉移的45例（71.4%）患者中，有33例（73.3%）并發(fā)癌性貧血，未發(fā)生骨轉移的18例患者中，有8例（44.4%）發(fā)生癌性貧血，二者有明顯的統(tǒng)計學差異（χ2=5.659,P=0.017）。

治療后癌性貧血的單因素分析顯示，治療后NSCLC患者的癌性貧血與臨床分期、PS評分、白蛋白水平密切相關，P值分別為0.007、0.012、＜0.001。但經多因素Logistic回歸分析證實，僅白蛋白水平是引發(fā)治療后癌性貧血的危險因素（P=0.001）。

2.3 貧血對化療療效的影響

2.3.1 總體療效 所有研究對象平均接受4個周期（范圍2個周期-8個周期）的化療。140例NSCLC患者化療2個療程后53例（37.9%）達到OR（CR+PR），其中CR 3例（2.2%），PR 50例（35.7%），SD 50例（35.7%），PD 37例（26.4%）。

2.3.2 貧血對化療療效的影響 無論化療前發(fā)生貧血，還是化療導致的貧血均顯著降低NSCLC患者的化療療效（表3）。

2.4 貧血對預后的影響 在研究期間，140例患者死亡115例，所有患者的中位生存期為8.5個月。無癌性貧血者的中位生存期明顯長于有癌性貧血者（13個月 vs 7個月，P＜0.001）；化療前后均無貧血者的中位生存期明顯長于化療前無貧血而化療后貧血者（13個月 vs 9個月，P＜0.001）；化療前無貧血而化療后貧血者的中位生存期明顯長于化療前后均貧血者（9個月 vs 7個月，P＜0.001）；化療前無貧血者中位生存期明顯長于化療前貧血者（11個月 vs 7個月，P＜0.001）（圖1）。

2.5 影響預后的危險因素 單因素分析結果顯示，臨床分期、PS評分、白蛋白水平、癌性貧血與NSCLC患者預后生存期密切相關（表4）。

Cox回歸模型分析顯示，癌性貧血（RR=1.956,95%CI: 1.125-3.402, P=0.017）、臨床分期（RR=1.477,95%CI: 1.003-2.174, P=0.048）、PS評分（RR=2.895, 95%CI:1.714-4.889, P＜0.001）、白蛋白水平（RR=1.555, 95%CI:1.063-2.277, P=0.023）是影響NSCLC患者預后的獨立因素。

2.6 癌性貧血對生活質量的影響 應用生活質量量表EORTC QLQ-C30（V3.0）中文版，評價癌性貧血對NSCLC患者生活質量的影響，結果顯示，貧血者與非貧血者的EORTC QLQ-C30得分在軀體功能、癥狀及整體生活質量方面均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。貧血患者癥狀評分較無貧血患者高，分別為：疲勞狀況評分高16分（P=0.016），失眠狀況評分高23分（P=0.001）；非貧血者比貧血者的軀體功能評分高15分（P=0.009）、整體生活質量提高24分（P＜0.001）。

應用直線相關方程計算結果顯示，貧血與生活質量各維度之間存在直線相關性。貧血與軀體功能（P=0.005,r=-0.238）和整體生活質量（P＜0.001, r=-0.336）呈明顯負相關，與疲勞（P=0.001, r=0.269）及失眠（P＜0.001,r=0.310）呈明顯正相關。

表 1 化療對NSCLC患者血紅蛋白的影響（g/L, Mean±SD）Tab 1 The impact of chemotherapy on hemoglobin in NSCLC patients (g/L, Mean±SD)

表 2 癌性貧血危險因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of risk factors for anemia

表 3 貧血對NSCLC患者化療療效的影響Tab 3 The impact of anemia on chemotherapy efficacy of NSCLC patients

表 4 影響NSCLC患者預后的單因素分析Tab 4 Univariate survival analysis of NSCLC patients

3 討論

貧血是多種疾病常見的并發(fā)癥，癌性貧血是惡性腫瘤，尤其晚期腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一。歐洲癌癥貧血調查組對15 367例腫瘤患者調查發(fā)現(xiàn)，癌性貧血發(fā)生率均多超過50%，其中肺癌患者貧血發(fā)生率為77%[4]，國內陸崇等[5]報道的中晚期NSCLC患者化療后貧血的發(fā)生率為76.2%。Dalton等[6]調查了28個腫瘤中心接受化療的2 821例腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)癌性貧血的發(fā)生率由化療后第1周期的17.0%上升至第6周期的35.0%（其中肺癌為51.0%）。本組140例NSCLC患者中，化療前貧血發(fā)生率為47.1%，化療2周期后貧血發(fā)生率為71.4%，化療4周期后貧血發(fā)生率為78.6%，化療前無貧血的74例患者，化療后化療相關性貧血發(fā)生率為59.9%。而且化療后Hb值明顯低于治療前，支持在疾病的發(fā)展過程中由于化療以及疾病本身等眾多原因均可誘發(fā)或加重癌性貧血[7,8]，且隨著化療周期的增加，不但增加貧血的發(fā)生率，而且加重貧血的程度[6]。

除化療及NSCLC疾病本身等原因誘發(fā)貧血外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、臨床分期、PS評分、白蛋白水平與治療前NSCLC患者發(fā)生貧血密切相關，經多因素Logistic回歸分析證實，臨床分期、PS評分、白蛋白水平是誘發(fā)治療前NSCLC患者貧血的危險因素。單因素分析發(fā)現(xiàn)，治療后發(fā)生癌性貧血與臨床分期、PS評分、白蛋白水平密切相關，但多因素回歸分析顯示，僅白蛋白水平是引發(fā)化療后癌性貧血的危險因素。

圖 1 NSCLC患者是否并發(fā)癌性貧血的生存曲線。A：化療后；B：化療前。Fig 1 The Kaplan-Meier survival curve of NSCLC patients. A: post-chemotherapy； B: pre-chemotherapy.

由于貧血可導致腫瘤組織缺氧[9]，而缺氧可使腫瘤細胞的基因表達改變，進而引起蛋白質組和基因組發(fā)生改變，從而使得腫瘤的侵襲性增強，導致腫瘤進展[10]。另外，缺氧可促進腫瘤新生血管形成，并可誘導多種促凝因子表達，使腫瘤細胞更易于浸潤和轉移[11]。缺氧不但促使腫瘤進展和轉移而且可使腫瘤對放化療的抵抗力增加，從而降低治療效果，影響預后[12]。本組結果顯示，化療前無貧血的NSCLC患者化療后OR明顯高于有貧血者（53.0% vs 24.3%, P＜0.001），化療后未發(fā)生貧血患者的OR亦明顯高于化療后伴貧血者（60.0% vs 29.0%,P=0.001）。單因素分析顯示，貧血、臨床分期、PS評分、白蛋白水平與NSCLC患者預后密切相關。無癌性貧血者的中位生存期明顯長于有癌性貧血者（13個月vs 7個月，P＜0.001）；化療前后均無貧血者的中位生存期明顯長于化療前無貧血而化療后貧血者（13個月vs 9個月，P＜0.001）；化療前無貧血而化療后貧血者的中位生存期明顯長于化療前后均貧血者（9個月vs 7個月，P＜0.001）；化療前無貧血者中位生存期明顯長于化療前貧血者（11個月vs 7個月，P＜0.001）。Cox回歸模型分析也進一步證實了癌性貧血、臨床分期、PS評分、白蛋白水平是影響NSCLC患者預后的獨立因素。上述結果表明，癌性貧血不但降低NSCLC患者化療療效，縮短其生存期，還是影響其預后的獨立因素[13]。

由于貧血影響患者的組織供氧，影響臟器功能，常導致患者的情緒低落，認知功能下降，乏力，心動過速，心、肺、腎功能不全等，主要表現(xiàn)為乏力、嗜睡、抑郁、呼吸困難等癥狀，直接影響患者的QOL[14,15]。本研究結果同樣顯示，貧血顯著影響NSCLC患者的QOL，貧血者與非貧血者的EORTC QLQ-C30得分在軀體功能、癥狀及整體QOL方面均有顯著差異（P＜0.05）。貧血與QOL各維度之間存在直線相關性。貧血與軀體功能（P=0.005）和整體生活質量（P＜0.001）呈明顯負相關，與疲勞（P=0.001）及失眠（P＜0.001）呈明顯正相關。

晚期NSCLC目前仍是不可治愈性疾病，其治療主要目的是提高QOL和延長生存，而貧血不但影響治療效果和生存，還影響患者的QOL，因此，治療癌性貧血無論對患者本身，還是對NSCLC治療都是有益的。

綜上所述，由于誘發(fā)NSCLC患者貧血的原因眾多，尤其是化療導致的化療相關性貧血發(fā)生率很高，因貧血嚴重影響患者的QOL，降低治療效果，縮短其生存期，應引起我們足夠的重視。對于以改善癥狀，提高QOL，延長生存為主要目的的不可治愈的晚期NSCLC患者來講，糾正癌性貧血不但可以提高化療療效，延長生存期，還能提高患者的QOL。因此，對于治療前發(fā)生的貧血，應積極尋找原因，針對病因治療，在積極治療原發(fā)病的同時給予支持、對癥治療；對于化療相關性貧血，應在給予EPO的同時給予支持、對癥治療，并采取積極的預防措施，以減少癌性貧血的發(fā)生，從而提高NSCLC患者的治療效果，改善生活質量，延長生存期。