郭曉強

講師,解放軍白求恩軍醫(yī)學院生化教研室,石家莊050081

醫(yī)學遺傳學之父
——維克多·奧蒙·麥庫斯克

郭曉強

講師,解放軍白求恩軍醫(yī)學院生化教研室,石家莊050081

麥庫斯克 醫(yī)學遺傳學 人類孟德爾遺傳 人類基因組計劃

麥庫斯克

遺傳學是生命科學的一個重要分支學科,孟德爾和摩爾根的遺傳學定律奠定了經(jīng)典遺傳學的基礎(chǔ),1953年沃森和克里克DNA雙螺旋模型的提出使遺傳學研究開始深入到分子水平,而2003年4月人類基因組計劃(Human Genome Project,HGP)的提前完成則標志著遺傳學進入到一個新的時代。遺傳學之所以能夠取得如此迅猛的發(fā)展,與多位科學大師的奠基性工作密不可分,其中剛?cè)ナ啦痪玫木S克多·奧蒙·麥庫斯克(Victor Almon Mc Kusick)就最早將遺傳學應用于臨床并積極倡導HGP的實施,對遺傳學發(fā)揮了重要的推動作用[1]。

從事醫(yī)學

1921年10月21日,麥庫斯克出生于美國緬因州中部的小鎮(zhèn)帕克曼(Parkman),僅比雙胞胎哥哥前緬因州高等法院院長文特森(Vincent L.Mc Kusick)晚幾分鐘。盡管麥庫斯克一生主要研究領(lǐng)域是醫(yī)學遺傳學,但他也清晰知道基因無法決定一切(環(huán)境因素也發(fā)揮了重要作用),因為兄弟二人后來從事的職業(yè)明顯不同。麥庫斯克的父親是當?shù)匾凰咧械男ｉL,而母親是一家語法學校的老師,他們都非常注重子女的教育問題,同時,在一個具有濃厚教師氛圍的家庭中成長為麥庫斯克將來從事教育事業(yè)奠定了基礎(chǔ)。

麥庫斯克在家族的奶牛場中長大,他最初的理想是能夠進入政府部門工作,此外父母還經(jīng)常去教堂,因此麥庫斯克還想將來成為一名牧師,然而一場意外卻使他選擇醫(yī)學作為了自己終生的職業(yè)。1937年夏天,15歲的麥庫斯克在腋窩處不幸感染了嚴重的鏈球菌,在當時細菌感染還是一種非常嚴重的疾病,因此在緬因州當?shù)貎杉裔t(yī)院花費1周的時間也未能確定發(fā)病原因,不得不來到波士頓的馬薩諸塞總醫(yī)院進行治療,在這里經(jīng)過診斷確定了病因。對麥庫斯克而言幸運的是,幾年前歐洲剛好發(fā)現(xiàn)了一種新型有效的抗生素——磺胺,并且于1年前剛引入到美國,因此麥庫斯克得到了磺胺的及時治療,10周后康復出院。住院期間,麥庫斯克對醫(yī)生工作有了全面的理解,并且磺胺的神奇效果深深吸引了他。這次經(jīng)歷使麥庫斯克改變了自己的奮斗目標,他喜歡醫(yī)生所做的工作,并希望成為他們中的一員。

為了完成夙愿,1940年麥庫斯克考取了馬薩諸塞州東北部美德福德市(Medford)的塔夫斯大學(Tufts University),因為這所大學有一家醫(yī)學院,然而在這里麥庫斯克并沒有完成學業(yè),而是中途轉(zhuǎn)學。早在1939年,麥庫斯克就從《時代》雜志上了解到約翰霍普金斯大學醫(yī)學院,獲悉當時美國4位最偉大的內(nèi)科醫(yī)生都畢業(yè)于該學校,麥庫斯克被該校所擁有的醫(yī)學優(yōu)勢所深深吸引,但當時該校并沒有向高中招生,因此無法進入該校,然而幸運又一次降臨麥庫斯克。第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)使約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的生源出現(xiàn)了嚴重短缺,1943年決定從其他醫(yī)學院補招一些學生進入醫(yī)學速成班學習。麥庫斯克決定不錯過這次機會,因此于1943年2月22日在未完成學業(yè)的前提下離開塔夫斯大學來到馬里蘭州的巴爾的摩進行學習。因此盡管麥庫斯克后來獲得了多個學校頒發(fā)的博士學位(包括21個榮譽學位),但他并沒有獲得學士學位。從1943年進入約翰霍普金斯醫(yī)學院一直到逝世,麥庫斯克都沒有離開這里,度過了六十多年的學習和科研生涯,成為學校建立以來任期最長的員工。

1946年,麥庫斯克獲得約翰霍普金斯大學醫(yī)學院醫(yī)學博士學位,原打算畢業(yè)后回到家鄉(xiāng)做一名全科醫(yī)生,但卻最終留了下來。麥庫斯克進入當時著名的Osler內(nèi)科門診部實習一年,成為一名總住院醫(yī)師,跟隨著名內(nèi)科醫(yī)生哈維(A.McGehee Harvey)學習理論醫(yī)學和臨床實踐,極大豐富了自己的醫(yī)學知識,并堅定成為一名著名的臨床醫(yī)生,隨后的職業(yè)生涯說明了這個歷程。1948年到1950年,麥庫斯克成為巴爾的摩海軍醫(yī)院心血管科的執(zhí)行主任,同時完成了兩年的兵役。1950年起,麥庫斯克先后擔任Osler內(nèi)科門診部高級住院醫(yī)師和主任醫(yī)師,1973年到1985年期間擔任約翰霍普金斯醫(yī)院的內(nèi)科主任醫(yī)師。1954年,麥庫斯克還成為了約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的醫(yī)學助理教授,兩年后就晉升為醫(yī)學副教授,1960年開始擔任醫(yī)學教授,直到逝世。

麥庫斯克最早是一位著名心臟病專家,專長在于心臟雜音的診斷和治療。麥庫斯克借助貝爾實驗室開發(fā)出的聲頻譜儀技術(shù)而改進成功光譜心音描記儀(spectral phonocardiography),由于在分辨率上大大提高,同時內(nèi)科醫(yī)生可將聽診器的結(jié)果形象化,因此迅速替代了當時評價心臟狀況的方法。麥庫斯克還于1958年出版了具有很大影響力的該領(lǐng)域教科書《健康和疾病中的心音》,從而確立了他在心臟病臨床方面的學術(shù)聲譽。然而,當麥庫斯克在心臟病臨床方面取得成就時,一種特殊心臟疾病的臨床治療卻改變了他的研究方向。

轉(zhuǎn)向醫(yī)學遺傳學

麥庫斯克在醫(yī)學史、系譜學和遺傳學等方面一直都充滿了極大興趣,并將其應用于自己后來的醫(yī)學研究之中。麥庫斯克的第一篇論文是Broedel尺骨麻痹史,因為他總是堅信疾病歷史背景知識了解是醫(yī)學任何領(lǐng)域研究的基本組成之一,這也成為麥庫斯克從事醫(yī)學遺傳學的重要方法之一。

早在年輕時,麥庫斯克就對遺傳學充滿了極大的興趣。由于麥庫斯克有一個與他同卵雙胞胎的哥哥,因此對這種現(xiàn)象非常著迷。麥庫斯克幼年在一家奶牛場長大,他的第一篇論文就是關(guān)于牛的毛色遺傳,盡管該論文沒有發(fā)表,但研究過程中培養(yǎng)出的興趣和能力為將來從事醫(yī)學遺傳學做好了充足的準備,而真正接觸醫(yī)學遺傳學則開始于1947年底。在實習期快結(jié)束的一次出診時,麥庫斯克被一個十幾歲的病人所吸引,這個年輕人在唇上和口腔內(nèi)都有黑色素斑點,而在小腸上有長期的息肉,且多次手術(shù)都無法根除。第二年,麥庫斯克又發(fā)現(xiàn)了4例具有相似癥狀的病例,其中三個來自同一家庭,這初步意味著該病可能具有遺傳傾向。麥庫斯克了解到波士頓的醫(yī)生杰赫斯(Harold Jeghers)也鑒定了5個具有該綜合征的病例,兩位醫(yī)生取得聯(lián)系,將他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》,在介紹該病特點的同時,還強調(diào)該病發(fā)生具有家族遺傳性[2]。實際上,早在1921年荷蘭醫(yī)生Peutz就已經(jīng)對該疾病進行了描述,因此后來該病被稱為Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)。麥庫斯克還對PJS的發(fā)病原因進行了分析,開始他認為單獨的癥狀對應著相應的基因突變,因此PJS的臨床表現(xiàn)是多個基因突變協(xié)同作用的結(jié)果,但他的指導老師格拉斯(Bentley Glass)則認為這是一種基因多效性現(xiàn)象,PJS的多種表型乃單一基因突變造成,后來研究證明格拉斯的推斷完全正確,因此麥庫斯克將格拉斯看作自己醫(yī)學遺傳學的啟蒙老師。

然而,當時醫(yī)學遺傳學發(fā)展非常滯后,可用的遺傳學分析工具非常有限,盡管一些模式生物如果蠅和玉米等方面已獲得遺傳連鎖圖,然而已知的人類染色體標志位點極少,甚至人類單獨染色體觀察都較為困難,因此即使知道某種疾病具有遺傳性也無從研究其發(fā)生原因,因此麥庫斯克仍將心臟病作為自己的專業(yè)。然而在進一步的臨床實踐中,麥庫斯克又遇到許多先天性心臟病,如瓣膜缺陷和動脈發(fā)育異常,有時還伴隨其他臨床表現(xiàn),如骨骼和眼睛發(fā)育異常。麥庫斯克對這些疾病非常著迷,根據(jù)臨床分析和家族性調(diào)查表明該病也具有遺傳性,最終確定這是一種早在1896年由馬凡(Antoine Bernard Marfan)首先描述的疾病——馬凡氏綜合征(Marfan syndrome)。馬凡氏綜合征是一種結(jié)締組織先天性缺陷疾病,但對該病卻缺乏詳細的了解,也未引起科學界的廣泛注意。馬凡氏綜合征病人往往表現(xiàn)出多種臨床癥狀,常累及多個器官,因此其發(fā)生的遺傳原因就有兩種可能,或者多基因突變造成(一一對應)或者單基因突變引起(基因多效性)。麥庫斯克結(jié)合自己在PJS研究中的經(jīng)驗提出正確理論,所有這些看似不相關(guān)的病癥是由于單一基因異常,最終破壞了結(jié)締組織所致(病人常由于大動脈破裂而死亡)[3]。麥庫斯克將自己的發(fā)現(xiàn)用于馬凡氏綜合征的診斷和治療,使許多病人可生存到正常年齡。麥庫斯克的成功還為該病的深入研究奠定了基礎(chǔ),與馬凡氏綜合征相關(guān)的基因(fibrillin 1,FBN-1)最終于1991年被鑒定成功[4],這為疾病更好的治療提供了極大的便利。麥庫斯克對馬凡氏綜合征和其他多種相似綜合征進行了深入研究,根據(jù)自己對病人的觀察及家族史的詢問,同時結(jié)合其他研究人員的臨床結(jié)果,對這些疾病進行了全面、詳細的描述,同時還確立一種新的疾病分類學——結(jié)締組織的遺傳性疾病,1956年出版了他的第一本專著《遺傳性結(jié)締組織疾病》,至今已有超過200種的該類疾病被區(qū)分,從而使人們對該類疾病有了更深刻的理解和認識,為致病機理研究和治療帶來了極大便利。麥庫斯克在醫(yī)學遺傳學方面的努力及成功很快引起了自己的指導老師,當時已是約翰霍普金斯大學醫(yī)學院院長的哈維注意,他建議麥克庫斯克應該考慮建立一個專一門診部,以將遺傳學與醫(yī)學結(jié)合。

醫(yī)學遺傳學的建立具有非常明顯的時代背景。20世紀50年代,遺傳學取得了巨大成就,三大遺傳定律已經(jīng)確定,并且在解釋許多生命現(xiàn)象方面得到了很大成功,但當時的遺傳學仍以基礎(chǔ)研究為主,雖開始涉及醫(yī)學領(lǐng)域,但數(shù)量有限,且與臨床結(jié)合非常少見。到50年代末,遺傳學在疾病研究中的重要性逐漸得到體現(xiàn),隨著感染性疾病和營養(yǎng)性疾病治療技術(shù)的重大改進,遺傳性疾病的攻克顯得十分緊迫;原子彈爆炸引起的射線照射遺傳損傷吸引了許多人的注意力;染色體異常與臨床癥狀的聯(lián)系也取得巨大進展,如21三體與Down綜合征。此外遺傳學基礎(chǔ)研究也取得了巨大成就,1953年沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),確立了DNA作為遺傳信息載體的地位;1956年美籍華人蔣有興(Joe Hin Tjio)利用低滲處理技術(shù)確定人類染色體的正確數(shù)目是46條,而不是傳統(tǒng)的48條。這一系列進展在極大推動遺傳學發(fā)展的同時也促進醫(yī)學遺傳學的繁榮,1956年,內(nèi)爾(James Van Gundia Neel)在密歇根大學的醫(yī)學院建立遺傳學系,這是第一次正式將遺傳學引入醫(yī)學,1957年,麥庫斯克在約翰霍普金斯大學醫(yī)學院建立醫(yī)學遺傳學系,此外還在醫(yī)院建立遺傳門診部,幾乎同時華盛頓大學的摩圖爾斯基(Arno Gunther Motulsky)也建立了醫(yī)學遺傳學系,從而開創(chuàng)了一個新的學科,目前美國已擁有100多個醫(yī)學遺傳學系,而醫(yī)學遺傳學也正式成為醫(yī)學的一個重要分支。

盡管麥庫斯克在研究馬凡氏綜合征及相關(guān)疾病方面取得了成功,然而當他真正確定醫(yī)學遺傳學方向時卻遭到許多同事的反對,他們認為離開已有很高學術(shù)聲譽的心血管病領(lǐng)域而轉(zhuǎn)向發(fā)病罕見且“微不足道”遺傳病研究無疑于學術(shù)自殺,然而麥庫斯克認為自己并沒有完全離開心臟病研究,只不過從1957年起自己關(guān)注心臟病學在減少,而遺傳學方面的投入則增加[5]。后來的事實證明,麥庫斯克選擇非常正確,正是當初的決定使他成為一個新領(lǐng)域的前驅(qū)和奠基人,在醫(yī)學發(fā)展史上占據(jù)了一席之地。隨著麥庫斯克將精力向醫(yī)學遺傳學的傾注,他更加關(guān)注疾病發(fā)生背后的遺傳因素,每次看到一個病人,都要詢問病人親屬的相關(guān)情況,并最終確定疾病和遺傳之間是否存在一定關(guān)聯(lián)。20世紀60年代開始,麥庫斯克的醫(yī)學遺傳學研究開始拓寬到臨床以外,進入到特定人群中進行。

1962年,麥庫斯克發(fā)現(xiàn)了一個非常獨特的人群——舊規(guī)阿米什人(Old Order Amish),他們住在一個相對封閉的環(huán)境中,麥庫斯克認為這是尋找導致隱性疾病基因的理想場所。舊規(guī)阿米什人居住在離巴爾的摩不遠的賓夕法尼亞州的鄉(xiāng)村,這為麥庫斯克研究帶來了極大的便利。麥庫斯克對舊規(guī)阿米什人的遺傳歷史和一些罕見疾病進行了詳細的研究,從而發(fā)現(xiàn)了一些新型疾病,并對其發(fā)病原因有了一個初步理解。在舊規(guī)阿米什人群中,麥庫斯克發(fā)現(xiàn)了一種特殊侏儒癥較為常見,他證明這是由于遺傳因素導致的軟骨發(fā)育不全進而引起的身體發(fā)育畸形,故將該疾病命名為Mc Kusick型干骺端軟骨發(fā)育異常。舊規(guī)阿米什人為了紀念麥庫斯克,授予他榮譽成員稱號。麥庫斯克還研究了其他多種遺傳性疾病,如Ehlers-Danlos綜合征、Esterly-Mc Kusick綜合征、Mc Kusick-Kaufman綜合征和Mc Kusick-Cross綜合征,全面闡述了這些疾病的臨床特征和遺傳特征,為致病基因的成功鑒定和準確定位提供了可靠保證。

在麥庫斯克對舊規(guī)阿米什人進行遺傳學研究時,一些復雜的遺傳分析根本無法進行,因此需要他和同事對特定的人群或家族進行調(diào)查,有時則挨家挨戶詢問新生兒情況、祖父母曾經(jīng)狀況等。通過這些繁瑣的工作而積累了大量的實驗數(shù)據(jù),最后從錯綜復雜的數(shù)據(jù)中尋找遺傳規(guī)律。當時,麥庫斯克一些同事并不理解他的工作,將其醫(yī)學調(diào)查等同于郵票搜集,甚至懷疑這些工作是否為科學研究,然而正是麥庫斯克早期的辛勤工作為隨后醫(yī)學遺傳學的發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。

與經(jīng)典遺傳學和分子遺傳學不同的是,醫(yī)學遺傳學發(fā)生的是靜悄悄的革命。經(jīng)典遺傳學以高等生物(豌豆、玉米和果蠅)為研究對象,出現(xiàn)了孟德爾、摩爾根等科學大師,分子遺傳學直接研究DNA,誕生了沃森、克里克等巨匠,而醫(yī)學遺傳學以人的疾病為研究目標,最終闡明其發(fā)生機理,因此難度可想而知。醫(yī)學遺傳學研究首先需要理解病人的臨床癥狀特性,即顯型性狀還是隱性性狀,隨后需區(qū)別是多基因引起的綜合效應還是單基因多效性,然后再根據(jù)有限的數(shù)據(jù)資料將特定致病基因定位到特定染色體甚至特定區(qū)域,最后還需知道特定基因突變引發(fā)疾病的分子機制,只有如此才可找到疾病的診斷、預防甚至治療方案。因此難度可想而知,麥庫斯克的工作更顯意義重大,目前仍有多種遺傳性疾病尚未確定致病基因和發(fā)病機理。

隨著麥庫斯克對遺傳學興趣的日益增長必然使他開始探索使用實驗科學家喜愛的人類代替品——小鼠作用研究模型可彌補一些臨床無法開展研究的難題,他開始與緬因州東南部巴港(Bar Harbor)的杰克遜實驗室(Jackson Lab)研究人員進行溝通,而這家實驗室是國際最著名的小鼠遺傳學研究中心。因為小鼠和人類在發(fā)育和生理學方面具有許多的相似性,也由于小鼠遺傳學的巨大優(yōu)勢,麥庫斯克是早期人類遺傳學家中意識到小鼠作為理解人類疾病的理想模型之一,并且先驅(qū)性的將兩個領(lǐng)域研究者聯(lián)合起來。

麥庫斯克在工作中還意識到當時大部分臨床醫(yī)生的遺傳學知識都非常欠缺,因此進行相關(guān)培訓顯得尤其必要。1959年,麥庫斯克請求美國國家小兒麻痹基金會(March of Dimes)來資助一個在杰克遜實驗室進行的兩周醫(yī)學遺傳學夏天課程。1960年,麥庫斯克與富勒(John Fuller)及多名遺傳學家在杰克遜實驗室共同創(chuàng)立了擁有極高聲譽的醫(yī)學遺傳學和實驗哺乳動物遺傳學短期培訓,從此一直持續(xù)至盡,幾十年從未間斷,目前已被作為醫(yī)學遺傳學專業(yè)教育的關(guān)鍵性計劃,該短期課程幫助培訓了幾千名內(nèi)科醫(yī)生、護士、遺傳學顧問和其他健康教育方面的工作者。

人類孟德爾遺傳學的編撰

進入20世紀60年代,科學家已開始對疾病相關(guān)基因進行染色體定位,如血友病和色盲發(fā)生相關(guān)基因,但所有這些定位的基因都位于X染色體上,可利用性連鎖分析方法獲得。麥庫斯克也開始探索基因的染色體定位,他證明6-磷酸葡萄糖脫氫酶基因與色盲基因之間密切相關(guān),尤為重要的是1968年,他的研究小組將人的Duffy病血液基團基因定位于第1條染色體[6],成為人類第一個被定位的常染色體基因。

醫(yī)學遺傳學計劃確立后不久,麥庫斯克和同事就開始對許多臨床遺傳性疾病進行全面描述和分析,并在1958年到1963年間將自己的研究結(jié)果發(fā)表于《慢性病雜志》上,此外還編撰了人類X染色體攜帶的遺傳標記目錄。麥庫斯克開始研究舊規(guī)阿米什人的遺傳學后,發(fā)現(xiàn)了許多新孟德爾遺傳性疾病,他和同事決定用已知的孟德爾表型(包括先天的機體和生理性狀,如紊亂和畸形等)來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的疾病描述,隨著新的信息增加,內(nèi)科醫(yī)生可不斷獲取罕見的遺傳性疾病相關(guān)信息。

隨著大量遺傳性疾病被描述,同時部分疾病的致病基因也被正確定位,麥庫斯克敏銳意識到有必要對這些信息進行歸納和總結(jié),以利于研究人員的檢索和查閱。從1960年開始,麥庫斯克就著手進行相關(guān)信息的收集工作,到1966年終于成功出版了《人類孟德爾遺傳》(Mendelian Inheritance in Man)一書,第一版共收錄當時所有已知或懷疑與人類臨床癥狀(包括出生缺陷和遺傳性疾病)相關(guān)的1 800多個基因。醫(yī)學遺傳學的迅猛發(fā)展和遺傳性疾病理解的深入使《人類孟德爾遺傳》不斷再版,到1998年已到第十二版(最后一個紙質(zhì)版),此時收錄基因達到12 000多個,由于數(shù)量過于眾多,因此該版被分為三卷,分別為常染色體顯性、常染色體隱性和X連鎖性狀?！度祟惷系聽栠z傳》已成為人類遺傳學的一本權(quán)威著作,被看作全世界醫(yī)學遺傳學家的圣經(jīng)。

然而隨著新目錄的不斷加入,《人類孟德爾遺傳》變得越來越厚,查閱起來也變得非常繁瑣,此外醫(yī)學領(lǐng)域的迅猛發(fā)展也使更新周期越來越短,如何將新的信息及時更新成為需要解決的問題之一,因此將《人類孟德爾遺傳》改為網(wǎng)絡(luò)版變得越來越必要。麥庫斯克比大多數(shù)人更早意識到計算機在科學研究中的重要性,早在1964年,他就將《人類孟德爾遺傳》的所有目錄維持于磁帶上,1980年,他的助手又將這些目錄利用word處理系統(tǒng)輸入到第一代臺式計算機。隨著互聯(lián)網(wǎng)的出現(xiàn),1987年終于出現(xiàn)了《人類孟德爾遺傳》的網(wǎng)絡(luò)版本[7],該版本與美國國家醫(yī)學圖書館擁有的國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)相連,1995年擁有Entrez數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),其中的信息可及時更新,到麥庫斯克逝世時已收錄18,847個條目,且對公眾免費開放,成為全世界臨床醫(yī)生、科研人員及病人獲取有關(guān)基因和疾病關(guān)聯(lián)的最主要來源。

20世紀50年代,麥庫斯克還對果蠅的遺傳作圖表現(xiàn)出極大的興趣,開始縝密思考是否也可進行人類基因的定位,因此在研究遺傳疾病過程中,往往將其與特定染色體相關(guān)聯(lián)。進入60年代后多個人類疾病相關(guān)基因被定位,此時他開始考慮是否可完成基因測序工作。1969年,在海牙召開的一次學術(shù)會議上,麥庫斯克做了醫(yī)學遺傳學最新重要進展的報告,同時還提出一個大膽提議——將人類所有基因進行作圖以更好的理解遺傳缺陷或紊亂疾病的發(fā)生機制[8]。但參會的研究人員對麥庫斯克的提議反應非常平淡,其實當時麥庫斯克的許多同事也都嘲笑這種觀點,他們都認為人類基因組太復雜,而當時簡單的核酸測序還是一項極為困難的事情,實際上直到20世紀70年代末隨著桑格測序技術(shù)的發(fā)明才可能最終實現(xiàn)麥庫斯克的偉大構(gòu)想。麥庫斯克也承認之所以提這個建議其部分原因是受到剛剛成功的第一次人類月球著陸后所激發(fā)的一種想法。

然而,麥庫斯克并沒有放棄自己的理想,他積極推動人類基因定位工作的研究,在美國小兒麻痹基金會和國立衛(wèi)生研究院的資助下,麥庫斯克著手幫助組建了一系列定期的國際人類基因定位研討會,1973年還幫助組建了第一個人類基因定位工作室,這些最終成為人類基因組計劃的前身。1988年,人類基因組組織(Human Genome Organization,HU GO)成立,全面啟動人類基因組計劃(Human Genome Project,HGP)。麥庫斯克先后擔任美國科學院人類基因組定位與測序委員會成員(1986—1988年)、HU GO首任主席(1988—1990年)和美國科學院法醫(yī)學DNA技術(shù)委員會主席,為早期HGP的實施做出了巨大貢獻。2003年,人類基因組計劃的完成實現(xiàn)了麥庫斯克34年前的大膽構(gòu)想,今天人類及其他物種的全基因組測序已成為生命科學領(lǐng)域的常規(guī)手段。

由于在醫(yī)學遺傳學和人類基因組計劃研究方面的經(jīng)驗,麥庫斯克還預測了基因組基礎(chǔ)上的醫(yī)學治療美好遠景。在2001年的一篇報道中,麥庫斯克認為隨著臨床診斷變得越來越特異和精確,治療也將更加特異和安全,個體基因組構(gòu)成的全面理解將使藥物治療擺脫多人一藥的傳統(tǒng)模式,臨床醫(yī)生可根據(jù)特定患者的臨床表現(xiàn)而選擇個性化藥物治療,這將獲得更加理想的治療效果。

巨大成就和重大評價

麥庫斯克一生的學術(shù)生涯都在約翰霍普金斯大學度過,1960年成為終身教授,1973年起成為William Osler講座教授和醫(yī)學院的院長(1973—1985年),1985年起擔任醫(yī)學遺傳學教授,此外還曾擔任公共健康學院流行病學教授和藝術(shù)與科學學院的生物學教授,為約翰霍普金斯大學醫(yī)學院和醫(yī)學遺傳學貢獻了一生。麥庫斯克非常高產(chǎn),一生出版了500多篇醫(yī)學論文和7本專著(不包括《人類孟德爾遺傳》)。麥庫斯克還為醫(yī)學遺傳學的發(fā)展培養(yǎng)了大量的后備人才,如幾千名臨床遺傳學家和醫(yī)學遺傳學研究人才。麥庫斯克在人類遺傳性疾病研究過程中所積累的經(jīng)驗和成就又開創(chuàng)了一個疾病研究的全新模式,至今有幾千種遺傳性疾病被發(fā)現(xiàn),在理解發(fā)病機制的同時為診斷和治療提供了新的希望,OMIM也成為生命科學及醫(yī)學研究的重要參考資料。麥庫斯克對HGP的順利實施發(fā)揮了極大的推動作用,他自己還是《基因組》(Genomics)的開創(chuàng)者之一,同時還擔任主編15年(1987—2002),此外還是《醫(yī)學》雜志主編。20世紀下半葉,生命科學取得了迅猛發(fā)展,而醫(yī)學遺傳學也取得了巨大的成就,多位科學家都做出了巨大貢獻,而麥庫斯克無疑是其中最突出一位?？梢赃@樣認為,醫(yī)學遺傳學從麥克庫克開始,在20世紀下半葉取得了巨大成就,并且在21世紀仍是生命科學最熱門的研究領(lǐng)域之一,麥克庫克的先驅(qū)性和奠基性的工作為美國乃至世界醫(yī)學遺傳學的發(fā)展發(fā)揮了巨大的推動作用,從而被醫(yī)學界稱為“醫(yī)學遺傳學之父”[9]。

麥庫斯克的巨大科學成就也為他帶來了巨大榮譽。麥庫斯克曾獲得幾十項國際大獎,著名的如加拿大Gaidner國際獎(1977年)、孟德爾獎(1995年)、拉斯克醫(yī)學特殊貢獻獎(1997年)、美國國家科學獎?wù)?2001年)和日本醫(yī)學基因組學和遺傳學獎(2008年,唯一獲獎?wù)?。麥庫斯克還當選為美國科學院院士(1973年)、美國藝術(shù)和科學院院士(1988年)、美國哲學學會會員(1975年)和俄羅斯醫(yī)學科學院外籍院士(1993年)等。為了紀念麥庫斯克,1999年約翰霍普金斯大學醫(yī)學院以他和一位剛?cè)ナ赖闹茖W家諾貝爾生理學與醫(yī)學獎獲得者內(nèi)薩斯(Daniel Nathans)命名遺傳醫(yī)學研究所——Mc Kusick-Nathans Institute of Genetic Medicine。

2008年7月22日,麥庫斯克由于癌癥并發(fā)癥而在家中去世,享年86歲。世界各地的科學家都為失去一位偉大的科學大師而表達了深切懷念之情,多家著名雜志和報刊都刊發(fā)了訃告,對麥庫斯克給予了極高的評價[9-14]。美國人類遺傳學會執(zhí)行副主席伯格曼(Joann Boughman)認為麥庫斯克是一個文雅和具有同情心的人,同時還是一位杰出并富有洞察力的科學大師,麥庫斯克的遺產(chǎn)不僅僅在于遺傳學領(lǐng)域的重要貢獻,而且也在他與學生和受訓者共同研究和探索過程中所展現(xiàn)的完美性格和偉大智慧。歐洲遺傳學基金會主席羅米歐(Giovani Romeo)則認為,全世界的科學家都同意麥庫斯克是醫(yī)學遺傳學領(lǐng)域的一流科學家,但他一生的另一個重要貢獻是教學,麥庫斯克非常耐心和鼓勵性的語言使他的學生們可獨立完成自己自由的科研。曾經(jīng)與麥庫斯克在約翰霍普金斯大學一起工作的美國人類遺傳學會主席查卡拉瓦替(Aravinda Chakravarti)的評論為,對所有的從業(yè)者(無論是臨床醫(yī)生還是科學家)而言,麥庫斯克是一位遺傳學的英雄,他留下了一份巨大遺產(chǎn),利用遺傳學而改變了醫(yī)學的面貌,盡管麥庫斯克只是該領(lǐng)域早期的一位參與者,但我們在該領(lǐng)域的努力也才真正開始,麥庫斯克將遺傳學引入到醫(yī)學的貢獻是開創(chuàng)性的、卓越的和永恒的。約翰霍普金斯大學醫(yī)學院院長米勒(Edward Miller)認為,麥庫斯克是霍普金斯大學的一個傳奇,他擁有多重身份,一位醫(yī)生、一位科學家、一位醫(yī)學歷史學家、一位教師,他的奠基性工作和在改善人類知識與健康方面的獻身精神值得整個國家的尊重。約翰霍普金斯大學醫(yī)學系主任和醫(yī)學講座教授維斯費爾德(Myron Weisfeldt)則評價為,麥庫斯克早期的創(chuàng)造性發(fā)明極大改進了心血管醫(yī)學,隨后大量遺傳性疾病的發(fā)現(xiàn)及全面闡述為將來這些疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)和部分疾病的治療提供了重要幫助。如果麥庫斯克對遺傳學在人類疾病發(fā)生中的重要性沒有全面理解和認識,他是不可能構(gòu)思出人類基因組計劃并在隨后積極倡導的。

顯然,麥庫斯克對醫(yī)學遺傳學領(lǐng)域的貢獻十分巨大,影響了該領(lǐng)域的幾乎每一個學科,是生命科學領(lǐng)域的又一位大師級的人物,因此撰寫此文以表懷念。

(2009年6月26日收到)

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(責任編輯:溫文)

The Father of Medical Genetics:Victor Almon Mc Kusick

GUO Xiao-qiang
Lecture,Department of Biochemistry,Bethune Military MedicalCollege,Shijiazhuang 050081,China

Mc Kusick,medical genetics,Mendelian Inheritance in Man,Human Genome Project