黃利芬

抗精神病藥物主要用于精神分裂癥或有其他重性精神病者。非典型抗精神病藥物,又稱第二代或新型抗精神病藥物,包括氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、阿立派唑、齊拉西酮等。與典型抗精神病類藥物相比,因作用廣譜、療效好、不良反應(yīng)相對較輕等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨床。隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)大,非典型抗精神病藥物(下稱第二代藥物)導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)報(bào)道日益增多,尤其對心臟的不良反應(yīng)常成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。多表現(xiàn)為心電圖的各種異常,或發(fā)生心源性猝死[1、2]?，F(xiàn)綜述如下。

1 心律失常

心律失常是指心臟沖動(dòng)的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度與激動(dòng)次序的異常[3]。精神病者服用第二代藥物致心律失常的發(fā)生率較高,多以不產(chǎn)生嚴(yán)重后果的竇性心律失常為主,其中竇性心動(dòng)過速發(fā)生率最高(50%)[4],多發(fā)生在用藥初期。氯氮平作為此類藥物的典型代表,與利培酮[5]、阿立派唑[6]等同類藥物相比,其竇性心動(dòng)過速發(fā)生率最高的,可能該藥物能拮抗乙酰膽堿受體、抑制迷走神經(jīng),使交感神經(jīng)功能亢進(jìn)、心率增快,增加心肌耗氧量[7]。其次是竇性心動(dòng)過緩,利培酮的竇性心動(dòng)過緩發(fā)生率相對較高,可達(dá) 65.51%[8],可能與藥物的奎尼丁樣效應(yīng)有關(guān)?？咕癫∷幬锏目岫有?yīng),可抑制鉀 -鈉 ATP酶影響心肌細(xì)胞內(nèi)外離子平衡,使心肌自動(dòng)除極減慢,心肌自律性、傳導(dǎo)性降低,從而使心率減慢。也有認(rèn)為[9]系抗精神病藥物通過阻斷α1腎上腺素受體而具有鎮(zhèn)靜效應(yīng),因此臥床睡眠時(shí)間較多。當(dāng)安靜臥床或處于臥位時(shí),可使心迷走中樞處于主導(dǎo)地位,反射性致心率減慢。竇性心律不齊在有些報(bào)道中發(fā)生率氯氮平為 22.22%、阿立派唑?yàn)?17.85%、利培酮為 13.79%[8]。對竇性心律不齊的誘因,除考慮藥物作用外,不排除被檢查者當(dāng)時(shí)心理因素的影響。早搏是抗精神病類藥物不良反應(yīng)中應(yīng)引起重視并需及時(shí)處理的。在第二代藥物中,氯氮平、阿立派唑、利培酮都有房性或室性早搏的報(bào)道[8、9]。在一組精神病者猝死前心電圖分析中,氯氮平使用組中室性早搏發(fā)生率相對較高,甚至出現(xiàn)了短陣室性心動(dòng)過速[1],可見氯氮平出現(xiàn)室性心律失常,提示有可能導(dǎo)致猝死的潛在危險(xiǎn),應(yīng)引起高度重視。

2 心肌缺血性改變

在第二代藥物對心電圖影響的各種文獻(xiàn)中,都有較高比例的心肌缺血性 ST段、T波或ST-T改變的報(bào)道;在不同劑量的治療中,心肌缺血性改變都有發(fā)生,對臨床用藥安全性影響較大。服用中高劑量氯氮平者心肌缺血的比例較高[10]。國外研究表明大劑量酚噻嗪類抗精神病藥物能降低冠狀動(dòng)脈流量,從而使心臟處于高負(fù)荷低供血狀態(tài),導(dǎo)致心電圖異常;推測第二代藥物情況與此類似。有學(xué)者[11]通過對維思通(利培酮)和氯氮平對精神分裂癥者心肌酶及心電圖影響的對照研究表明,治療后兩種藥物心肌酶各項(xiàng)指標(biāo)均增高。氯氮平組 LDH、CK、CK-MB及心電圖異常率明顯高于維思通組,它可抑制神經(jīng)肌肉細(xì)胞膜ATP酶系,能量代謝受阻,ATP供應(yīng)減少、離子泵功能降低,使細(xì)胞內(nèi)酶溢出致血中酶濃度升高的同時(shí),也引發(fā)心肌細(xì)胞復(fù)極障礙,出現(xiàn) ST段、T波或 ST-T改變。

3 傳導(dǎo)阻滯

第二代藥物與典型抗精神病類藥物一樣,都能產(chǎn)生奎尼丁樣效應(yīng)而抑制心臟的傳導(dǎo),前者所致的竇房阻滯、房室阻滯、左束支阻滯、右束支阻滯都有報(bào)道,室內(nèi)阻滯比房室阻滯常見,右束支阻滯比左束支阻滯常見[11、12]。 有人[7]在對奎硫平、氯氮平、奧氮平、利培酮 4種藥物對精神分裂癥者心電圖的影響研究中認(rèn)為,右束支阻滯是較嚴(yán)重的心電圖改變,但發(fā)生率低?？赡芤?yàn)樾募∪毖钩龢O心肌細(xì)胞膜電位減低,使正常浦肯野氏纖維或心房、心室肌細(xì)胞的相對不應(yīng)期持續(xù)到復(fù)極完成,除極過程延緩、時(shí)間延長而導(dǎo)致心臟阻滯。另有認(rèn)為[13]系與藥物的毒性作用或?qū)π呐K的直接抑制有關(guān)。易感因素為:①血藥濃度高;②患者原有束支阻滯服藥后加重;③心率增快后鈉離子通道阻斷加重,阻滯越明顯;④酸中毒,引起高血鉀,抑制傳導(dǎo);⑤長期用藥,Richardson等報(bào)道的尸檢結(jié)果表明,長期服用酚噻嗪類藥物者的心肌小動(dòng)脈及其毛細(xì)血管床受損,受損的小動(dòng)脈及其周圍有酸性粘多糖沉積和心肌變性。Crane經(jīng)活體檢測發(fā)現(xiàn),某些服抗精神病藥者的血漿氨基轉(zhuǎn)移酶一過性增高,推測系受損血管微梗塞的結(jié)果。

4 Q-T間期延長

Q-T間期延長有原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。前者包括長 Q-T綜合征等離子通道疾病;后者也稱獲得性,包括心肌缺血、急性腦血管病、藥物作用等。藥物所致的Q-T間期延長據(jù)統(tǒng)計(jì)約有 300多種。日益增多的研究表明,抗精神病類藥物所致的 Q-T間期延長已經(jīng)成為臨床預(yù)測患者是否會(huì)引發(fā)各種心律失常、甚至猝死的重要指標(biāo)。Q-T間期包括心室除極(QRS波)和復(fù)極(T波)的時(shí)間過程,可隨頻率快慢縮短或延長。通常以矯正后的 QTc間期值為標(biāo)準(zhǔn),女性QTc≥440ms、男性 QTc≥460ms視為延長。當(dāng) QTc超過 500ms時(shí)極易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速(TdP)甚至心室顫動(dòng)。藥物引起Q-T間期延長原因主要系藥物延緩心室的復(fù)極。當(dāng)心室肌復(fù)極速度不均一、傳導(dǎo)速度不同步,可產(chǎn)生多發(fā)性折返而引發(fā)各種室性心律失常。若不及時(shí)采取措施,將可能演變?yōu)樾氖翌潉?dòng)、猝死。有人[14]在抗精神病類藥物所致的QTc間期延長程度的分組中,甲硫噠嗪、酚噻嗪類等傳統(tǒng)類藥物屬高危險(xiǎn)組,在治療劑量或過量時(shí),猝死與引起Q-T間期延長致 TdP有關(guān)。氯氮平作為第二代藥物的典型代表,和氯丙嗪、氟哌利多等被列為次高危險(xiǎn)組;研究發(fā)現(xiàn)[15]阿立派唑和氯氮平在治療開始QTc就呈一種持續(xù)性增長,在較大劑量用藥(即治療第 4周時(shí))易出現(xiàn) QTc間期延長;有學(xué)者[16]就齊拉西酮與氯氮平所致的QTc間期延長作研究發(fā)現(xiàn),該兩種藥物在治療初期開始會(huì)引發(fā)心動(dòng)過速,相應(yīng)的 QTc間期會(huì)縮短,在第 4周末,即在較大劑量用藥時(shí)易出現(xiàn) QTc間期延長。所不同的是齊拉西酮雖然隨著藥量的增加使 QTd增加,但無顯著性;氯氮平QTd增加的差異有顯著性。說明該類藥物對心室肌興奮性恢復(fù)時(shí)間的不一致性,從用藥開始就產(chǎn)生了。但是氯氮平所致的心室肌不應(yīng)期明顯高于阿立派唑、齊拉西酮等,也就是說在第二代藥物中,氯氮平較阿立派唑、齊拉西酮等更易造成折返,更容易誘發(fā)心律失?；蜮?。在一組精神病患者猝死前心電圖分析中,使用氯氮平者其 Q-T間期顯著延長明顯高于未使用氯氮平者,進(jìn)一步證實(shí)氯氮平在致精神病者猝死中的危險(xiǎn)程度。利培酮、奎硫平、奧氮平屬于低度或極低度危險(xiǎn)組。利培酮可引起少數(shù)的Q-T間期延長,一般程度較輕,無須停藥[17]?？蚱?、奧氮平都是氯氮平的衍生物,其副作用較氯氮平輕,對心血管的影響相對少些,尤其適用于老年及合并有心血管疾病的精神病者?？傊?臨床上應(yīng)用抗精神病類藥物時(shí),如QTc間期明顯延長(或≥500ms),或與基礎(chǔ)值相比增加 60 ms以上,應(yīng)引起醫(yī)生的注意并及時(shí)處理,以免 TdP等惡性心律失常的發(fā)生。中度以上危險(xiǎn)組的抗精神病類藥物如氯氮平等,應(yīng)慎用于心血管疾病及老年者,尤其不能與可延長QTc間期的藥物合用。先天性 Q-T間期延長綜合征者應(yīng)避免或禁忌使用抗精神病類藥物[18]。

5 心源性猝死

心源性猝死是指在 24h內(nèi)沒有任何死亡跡象的、自然發(fā)生的、出乎意料的突然死亡[19]。在精神科臨床中,精神病患者發(fā)生猝死的可能性較低,但是一旦發(fā)生后果非常嚴(yán)重。Buck ley等認(rèn)為老年及伴有心腦血管疾病的精神病者是發(fā)生猝死的高危人群。Ray等研究也表明,精神病者即使服用中等劑量的抗精神病藥,也存在相對大的猝死危險(xiǎn)性。大劑量的酚噻嗪類藥物易導(dǎo)致心源性猝死,在原有心臟病或體弱者尤易發(fā)生。在第二代藥物中,以氯氮平發(fā)生猝死的報(bào)道最多。有報(bào)道[2]抗精神病藥物導(dǎo)致心源性猝死的法醫(yī)學(xué)鑒定的 2例中,均在使用氯氮平治療期間發(fā)生。精神病者猝死前的心電圖分析中,氯氮平使室性早搏發(fā)生率相對較高,甚或出現(xiàn)短陣室性心動(dòng)過速;其 QTc間期顯著延長,明顯高于未使用氯氮平者。QTc間期延長被認(rèn)為與多源性室性早搏、多形性室性心動(dòng)過速、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)等有關(guān),嚴(yán)重者可引起心臟停搏或猝死,是致精神病者猝死的危險(xiǎn)因素之一。機(jī)制可能是:①交感神經(jīng)張力增加,服用治療量的氯氮平者血漿去甲腎上腺素濃度可增加5倍;②中毒性心肌病導(dǎo)致Q-T間期延長;③免疫反應(yīng)損害心臟超微結(jié)構(gòu);④奎尼丁樣效應(yīng)。有學(xué)者[20]認(rèn)為氯氮平引起心源性猝死與下述因素有關(guān)。①直接的心臟毒性,使用高劑量后可使心肌酶明顯高于維持劑量[21],其確可影響心臟功能,且具有劑量依賴性。②離子通道機(jī)制,抗精神病類藥物都有奎尼丁樣作用,公認(rèn)其可抑制鈉 -鉀通道,導(dǎo)致心肌復(fù)極異常而引發(fā)各種心律失常。目前已證明三環(huán)類抗抑郁藥與 Ia、Ic類抗心律失常藥物等鈉通道阻滯劑作用相似,可引出由抬高的ST段及伴或不伴有右束支阻滯組成特征性心電圖的改變——Brugada波。筆者也曾在臨床中遇見并報(bào)道 1例因服用氯氮平藥物后,引發(fā)典型的 Brugada波呈多種形態(tài)改變[22]。推測其具有鈉通道阻滯劑作用,易導(dǎo)致心肌復(fù)極異常,甚至?xí)霈F(xiàn) Brugada波樣心電圖改變。間接證明氯氮平在心源性猝死中起重要作用。③心率變異(HRV)降低,HRV是估計(jì)預(yù)后的重要指標(biāo)之一,其降低提示有心律失常性猝死、發(fā)生非心律失常性心臟事件的可能性,是預(yù)后不良的一個(gè)標(biāo)志,氯氮平可降低患者的HRV。④高危人群:即伴有其他心臟血管疾病、電解質(zhì)紊亂、以及年老體弱等可增加氯氮平引起猝死的危險(xiǎn)性。氯氮平所致的肺栓塞、窒息也是猝死的常見原因。在第二代藥物中,其他藥物(如阿立派唑、齊拉西酮、奎硫平、奧氮平等)與氯氮平相比,其 QTc間期延長差異無顯著性,屬于低度或極低度猝死危險(xiǎn)組。維思通(利培酮)雖然也屬低度QTc間期延長危險(xiǎn)組,但也有猝死的報(bào)道[23],機(jī)制與氯氮平相似,但發(fā)生機(jī)率相對較低。

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