張 晨，王笑茹

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔頜面外科）

目前，有機(jī)磷農(nóng)藥（organophosphorus pesticide,OPs）的應(yīng)用無(wú)論從品種與產(chǎn)量均為各類農(nóng)藥之首,其短期高劑量作用于人體發(fā)生急性中毒,癥狀明顯,便于救護(hù)，而長(zhǎng)期低劑量接觸，如生產(chǎn)、使用及食物殘留等所引起的諸多慢性不良影響，由于癥狀隱匿、毒害程度不明確而日益受到人們的重視。有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示: 長(zhǎng)期低劑量接觸農(nóng)藥對(duì)人體有致神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、生殖發(fā)育障礙、癌癥發(fā)生等作用,其中惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升與農(nóng)藥接觸不無(wú)關(guān)系。以下就長(zhǎng)期低劑量接觸OPs與癌癥發(fā)生關(guān)系及可能的致癌機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 Ops與癌癥發(fā)生的相關(guān)性

癌癥是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用而導(dǎo)致的一類疾病,但無(wú)論哪種因素致癌,遺傳物質(zhì)受到損傷都是第一步。在各類致癌因素中，化學(xué)致癌物與癌癥關(guān)系最為密切,化學(xué)致癌作用有三個(gè)階段：①誘致遺傳學(xué)改變包括基因突變、基因擴(kuò)增、染色體重排等,不可逆地將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[癌細(xì)胞；②促進(jìn)已啟動(dòng)形成的腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)；③使細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的基因組改變（如癌基因抑制物丟失、抑癌基因失活、染色體重排等）,并且在形態(tài)、功能代謝和細(xì)胞行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤特征[1]。農(nóng)藥為潛在的化學(xué)致癌物,但在進(jìn)入市場(chǎng)前都經(jīng)過了安全性效應(yīng)評(píng)估，所以，現(xiàn)階段進(jìn)入市場(chǎng)的農(nóng)藥都不可能在第一階段發(fā)揮致癌作用,只可能作為一種促進(jìn)劑致癌[2]。2008年9月24日，美國(guó)環(huán)境保護(hù)署農(nóng)藥規(guī)劃辦公室的健康影響部門公布了2008年6月前已進(jìn)行致癌可能性評(píng)估的農(nóng)藥名單,其中包括多種有機(jī)磷農(nóng)藥,如敵敵畏、馬拉硫磷為“證據(jù)提示存在致癌性,但不足以評(píng)價(jià)人類致癌可能性”，樂果、對(duì)硫磷為“可能的人類致癌物”。

在農(nóng)藥與癌癥的關(guān)系研究中,非Hodgkin氏淋巴瘤（NHL）是研究最多的一種,Blair等[3]開展了29項(xiàng)關(guān)于農(nóng)藥和NHL關(guān)系的流行病學(xué)研究,其中的18項(xiàng)暴露人群（主要是農(nóng)民）NHL發(fā)生率高于非暴露人群,相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）<2。有報(bào)道[4]，NHL、Hodgkin氏淋巴瘤（HL）、復(fù)合性骨髓癌、軟組織肉瘤及肺、胃、肝、膀胱癌等腫瘤性疾病的發(fā)生與OPs的職業(yè)性接觸相關(guān)。Alavanja等[5]對(duì)57284名農(nóng)藥使用者進(jìn)行前瞻性流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),隨毒死蜱和二嗪農(nóng)長(zhǎng)期低劑量有效暴露時(shí)間的增加,它們的OR值（相對(duì)危險(xiǎn)度）也明顯上升,初步認(rèn)為毒死蜱和二嗪農(nóng)增加了職業(yè)接觸者患肺癌的危險(xiǎn)。來(lái)自白血病研究的結(jié)果表明[6]：家中殺蟲劑和農(nóng)藥的頻繁使用可能與兒童白血病發(fā)病率呈強(qiáng)關(guān)。Efird等[7]對(duì)7個(gè)國(guó)家的2223例患有腦腫瘤的兒童進(jìn)行病例-對(duì)照研究,結(jié)果表明兒童患腦腫瘤與母體接觸農(nóng)藥之間存在正相關(guān)（OR=2.0,95%CI:1.2-3.2）。雖然大部分研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期低劑量接觸OPs會(huì)增加暴露人群的腫瘤發(fā)病率,但也有許多研究結(jié)果不支持此類觀點(diǎn)。Freeman等[8]通過研究也發(fā)現(xiàn),包括NHL在內(nèi)的多數(shù)癌癥和二嗪農(nóng)接觸之間沒有必然聯(lián)系。

2 OPs的致癌作用

2.1 遺傳物質(zhì)的損傷 Garaj等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)于農(nóng)藥混合物職業(yè)暴露而導(dǎo)致基因損害的縱向研究,研究對(duì)象同時(shí)暴露于相同的農(nóng)藥復(fù)雜混合物中,包括莠去津、甲草胺、氰草津以及馬拉硫磷等。從事農(nóng)藥生產(chǎn)8個(gè)月后第1次采集血樣,離開生產(chǎn)環(huán)境后8個(gè)月第2次采樣。第1次采樣結(jié)果顯示，暴露者微核及染色體畸變率增加,部分暴露者無(wú)著絲點(diǎn)染色體斷片和具有雙著絲點(diǎn)的染色體增加,姐妹染色單體互換頻率及彗星實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性；第2次采樣與第1次樣本比較,暴露者的染色體畸變、微核率以及彗星實(shí)驗(yàn)結(jié)果都有顯著下降,但仍明顯高于對(duì)照組。本研究提示了長(zhǎng)期低劑量接觸農(nóng)藥與遺傳物質(zhì)損傷畸變進(jìn)而致癌存在相關(guān)性，其中染色體畸變分析（CA）、姊妹染色單體交換試驗(yàn)（SCE）、微核試驗(yàn)及彗星實(shí)驗(yàn)均為遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)。Kourakis等[10]研究表明，長(zhǎng)期低劑量職業(yè)OPs暴露可導(dǎo)致血細(xì)胞內(nèi)Howell-Jolly小體顯著增多（P=0.001）,通過血培養(yǎng)進(jìn)行遺傳學(xué)研究顯示:實(shí)驗(yàn)組染色體缺失、斷裂明顯（P=0.004）。周好樂等[11]用兩種有機(jī)磷農(nóng)藥敵敵畏和樂果為研究對(duì)象,以小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞（PCE）微核率和染色體畸變細(xì)胞率為指標(biāo)探索了低劑量有機(jī)磷農(nóng)藥導(dǎo)致的遺傳毒性效應(yīng),各染毒組微核率和染色體畸變細(xì)胞率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05和P<0.01）。另有研究表明[12]，OPs可促進(jìn)特定的基因片段表達(dá),這些基因片段正是癌基因和抑癌基因所在的位置所在,從而促進(jìn)癌癥發(fā)生,如NHL、HL。有報(bào)道認(rèn)為[13]，有機(jī)磷農(nóng)藥敵敵畏是一個(gè)烷化劑-甲基化因子,對(duì)鳥嘌呤N-7位有烷基化作用,從而發(fā)揮其促癌作用。

2.2 類激素樣作用 人類的內(nèi)源性激素常常是非遺傳毒性致癌物,為促癌劑,是能引起癌變已啟動(dòng)的細(xì)胞或細(xì)胞群增殖的化學(xué)物[1]。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有70種化學(xué)物質(zhì)具有環(huán)境激素效應(yīng),多種OPs均在此列如甲氧滴滴涕、馬拉硫磷、對(duì)硫磷、毒死蜱、樂果等,它們表現(xiàn)出擬天然激素或抗天然激素的作用,干擾人體內(nèi)激素的生物行為,破壞內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定,最終作為促癌劑引發(fā)腫瘤[14]。Kitamura等[15]發(fā)現(xiàn)，原認(rèn)為廣譜、安全的倍硫磷具有相似于經(jīng)典的抗雄激素化合物氟他胺活性大小的抗雄激素作用,雖然其與天然的配體相比較,其激素拮抗劑作用很低,但生物體的綜合反應(yīng)可能經(jīng)由特定的機(jī)制在特定的時(shí)期發(fā)生。另有研究顯示[16]，應(yīng)用耗盡細(xì)胞內(nèi)雌激素的常規(guī)傳代培養(yǎng)的PEO4細(xì)胞,采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)對(duì)硫磷對(duì)PEO4細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)對(duì)硫磷可產(chǎn)生雌激素類效應(yīng),在較低的濃度下（1×10-6mol/L）下可使PEO4人卵巢癌細(xì)胞由靜息狀（G0/G1期）進(jìn)入活躍的有絲分裂期（s期）,并有抑制該細(xì)胞凋亡的作用,這表明對(duì)硫磷的擬環(huán)境雌激素作用可促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生。Van等[17]的病例對(duì)照研究顯示，農(nóng)藥的職業(yè)暴露為前列腺癌的可能致癌因素。但也有研究顯示[18],辛硫磷、馬拉硫磷、樂果、久效磷和水胺硫磷在體外均不與大鼠子宮雌激素受體結(jié)合,該5種OPs不具有擬雌激素樣作用。因此,OPs是否具擬天然激素或抗天然激素的作用并通過該機(jī)制促進(jìn)癌癥發(fā)生,目前尚待進(jìn)一步研究。

2.3 免疫系統(tǒng)損傷 免疫系統(tǒng)的功能是保護(hù)宿主免受外來(lái)生物（如病毒、細(xì)菌、真菌）、外來(lái)細(xì)胞（如癌細(xì)胞） 和其他外來(lái)物質(zhì)的損害。免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中有至關(guān)重要的作用,免疫缺陷的患者通常易于罹患感染和腫瘤。至目前為止,已發(fā)現(xiàn)多種OPs影響免疫系統(tǒng)功能如馬拉硫磷、樂果等,尤其對(duì)處于食物鏈頂端的高等動(dòng)物,因有害物質(zhì)的富集作用,慢性危害更大。Repetto等[19]對(duì)農(nóng)藥與免疫系統(tǒng)的綜合報(bào)道中有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),對(duì)硫磷能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物T細(xì)胞增殖,阻滯體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)；OPs雜質(zhì)DOS-TMP能抑制抗體形成,抑制T細(xì)胞增殖與分化；馬拉硫磷可致免疫功能失調(diào),影響非特異性免疫功能；OPs還能凝固免疫細(xì)胞活動(dòng)所必需的酶,從而抑制免疫細(xì)胞的活力。闞秀榮等[20]對(duì)100名OPs生產(chǎn)工人及50名不接觸任何毒物的健康者進(jìn)行血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）含量測(cè)定、轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞3H-TdR（H-胸腺嘧啶核苷）參入測(cè)定3H的活度,計(jì)算出百分參入率及刺激指數(shù)，結(jié)果顯示,接觸組IgG、IgA與對(duì)照組相比明顯降低（P<0.05）,IgM差別不顯著；接觸組百分參入率、刺激指數(shù)顯著低于對(duì)照組（P<0.01）,故長(zhǎng)期接觸OPs的生產(chǎn)工人體液免疫和細(xì)胞免疫水平降低。免疫系統(tǒng)的損傷,進(jìn)一步證明了OPs可能的致癌作用。

3 結(jié)語(yǔ)

長(zhǎng)期低劑量接觸OPs對(duì)人類致癌作用至今仍存在爭(zhēng)議,對(duì)此雖有部分流行病學(xué)調(diào)查支持致癌結(jié)論,但此類研究存在諸多混雜因素,其結(jié)論缺乏準(zhǔn)確性；低劑量接觸的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在劑量、環(huán)境等因素上與人類仍有較大區(qū)別,結(jié)論推及人類時(shí)有一定困難。故OPs低劑量致癌作用及具體的致癌過程仍需進(jìn)一步研究。

[1]印木泉.遺傳毒理學(xué)[M].第1版.北京:科學(xué)出版社,2002.178-181.

[2]顧曉軍,田素芬.農(nóng)藥與癌癥[J].世界科技研究與發(fā)展,2005，（4）:47-52.

[3]Blair A,Alavanja MCR,Dosemeci M,et al.Reliability of reporting on lifestyle and agricultural factors by a sample of participants in the agricultural health study from Iowa[J].Epidemiology,2002,（13）:94-99.

[4]Bolognesi C.Genotoxicity of pesticides:a review of human biomonitoring studies[J]. Mutation Res,2003,（543）: 251-272.

[5]Alavanja MCR,Dosemeci M,Samanic CC,et al.Pesticides and lung cancer risk in the agricultural health study chort[J].Am J Epidemiol,2004,160（9）:876-885.

[6]Daniels JL,Olshan AF,Savitz DA.Pesticides and childhood cancers[J].Environ Health Perspect,1997,105（10）:1068-1077.

[7]Efird JT,Holly EA,Preston-Martin S,et al.Farm-related exposures and childhood brain tumours in seven countries:results from the SEARCH international brain tumour study[J].Paediatr Perinat Epidemiol,2003,（17）:201-211.

[8]Freeman LB,Bonner MR,Blair A,et al.Cancer incidence among male pesticide applicators in the agricultural health study cohort exposed to diazinon[J].Am J Epidemiol,2005,162（11）:1070-1079.

[9]Garaj-Vrhovac V,Zeljezic D.Cytogenetic monitoring of croatian population occupational exposed to a complex mixture of pesticides[J].Toxicology,2001,165:153-162.

[10]Kourakis A,Mouratidou M,Barbouti A,et al.Cytogenetic effects of occupational exposureinthe peripheral blood lymphocytes of pesticide sprayers[J].Carcinogenesis,1996,（17）:99-101.

[11]周好樂,李杰.有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞遺傳物質(zhì)的影響[J].工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病,2007,33（4）:217-219.

[12]Sbrana I,Musio A.Enhanced expression of common fragile sites with occupational exposure to pesticides[J].Cancer Genet Cytogenet,1995,（82）:123-130.

[13]Pletsa V,Steenwinkel MJ,Van Delft JH,et al.Induction of somatic mutations but not methylated DNA adducts in lambdalac transgenic mice by dichlorvos[J].Cancer Lett,1999,146（2）:155-160.

[14]匡少平,張書圣.環(huán)境農(nóng)藥激素污染與防治[J].環(huán)境保護(hù),2002,41（7）:25-26.

[15]Kitamura S,Suzu Ku T,Ohta S,et al. Antiandrogenic activity and metabolism of the organophosphorus pesticide fenthion and related compounds[J].Environ Health Perspect,2003,111（4）:503-508.

[16]田曉寧,吳春鳳.對(duì)硫磷對(duì)PEO4卵巢癌細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)公共衛(wèi)生管理,2005,21（4）:347-348.

[17]Van M,Fabry G,Willems JL.Occupation related pesticide exposure and cancer of the prostate:a meta-analysis[J].Occupational and environmental medicine,2003,（9）:634-642.

[18]陳海燕,王心如,肖繼奉,等.有機(jī)磷與擬除蟲菊醋農(nóng)藥的擬雌激素活性研究[J].中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2001,19（4）:274-277.

[19]Repetto R,Baliga SS.Pesticides and the immune system:The public health risks[J].Cent Eur J Public Health,1996,4（4）:263-265.

[20]闞秀榮,陳連生,范觀瀾,等.有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)生產(chǎn)工人免疫水平影響的研究[J].勞動(dòng)醫(yī)學(xué),2000,17 （4）:204-206.