陳志宏，顏 勇，宋成軍，楊振軍

（承德醫(yī)學院，河北承德 067000）

隨著生活水平的提高、生活方式的改變，糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）的發(fā)病率正在逐年迅速上升，嚴重危害人類健康。糖尿病腎?。―iabetic nephropathy,DN）是DM微血管病變導致的腎小球硬化，又稱DM腎小球硬化癥，是在DM病程中出現(xiàn)的以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫、腎功能不全等腎臟病變?yōu)樘卣鞯目偡Q[1]。DN是DM的主要并發(fā)癥和死亡原因，發(fā)生率為20%-40%，在一些國家或地區(qū)成為終末期腎病的首位病因[2]。DN發(fā)病機制復雜，目前尚未完全明了，涉及遺傳因素、糖代謝異常、血流動力學改變、炎癥介質、細胞因子等多因素多環(huán)節(jié)，其中，高血糖是發(fā)生腎臟損壞的先決條件[3]。DN時高血糖作為啟動因素，可引起腎臟血流動力學發(fā)生改變，加上糖代謝障礙，導致腎臟發(fā)生一系列病理變化，包括：腎臟肥大、腎小球基底膜（glomerular basement membr-ane,GBM）和腎小管基底膜（tubular basement membrane,TBM）增厚，及腎小球系膜區(qū)細胞外基質（extracel-lular matrix,ECM）進行性積聚，進而導致腎小球硬化、腎間質纖維化，并出現(xiàn)蛋白尿、腎功能衰竭等。一旦發(fā)展到腎功能衰竭，治療十分困難。

1 遺傳易感因素

DN具有明顯的遺傳傾向，大多數(shù)學者認為環(huán)境和遺傳因素的交互作用決定了DN的易感性。遺傳因素在DN的發(fā)生、發(fā)展和決定DN易感方面起著重要作用。大量證據顯示，DN的發(fā)生具有家庭聚集現(xiàn)象及種族差異，其家庭聚集現(xiàn)象及種族差異說明其發(fā)病具有遺傳傾向；同時由于遺傳易感性，DM病人中只有一部分人會發(fā)展成為DN。目前關于DN遺傳因素研究最多的是基因多態(tài)型。應用各種基因篩選方法對DN患者進行基因多態(tài)性的檢測，結果不一?，F(xiàn)已證明[4]，血管緊張素轉換酶（angiotensin conversion enzyme,ACE）基因、血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin￠ò receptor-1,AT1R）基因、醛糖還原酶（aldose reductase,AR）基因、亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase,MTH-FR）基因及胱硫醚β合成酶（cystathionineβ synthase,CBS）基因等的多態(tài)性都與DN關系密切；另外，葡萄糖轉運體-1（glucose transport-1,GLUT-1）基因、血管緊張素原（angiotensinogen,AGT）基因、轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）基因、白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）基因及載脂蛋白E基因的多態(tài)性均與DN的發(fā)生有不同程度的相關性[5-6]。作為多基因病，DN的發(fā)病常依賴于多個基因的共同參與及環(huán)境因素的影響，以上基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)對了解DN的發(fā)病機制有一定幫助，表明DN的發(fā)生常涉及如下機制：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system,RAS）、脂代謝系統(tǒng)、基質代謝有關系統(tǒng)和炎癥介質等。

2 糖代謝異常

糖代謝異常引起DN主要是通過多元醇通路、蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的激活，以及蛋白糖基化終末產物（advanced glycosylation end products,AGEs）的形成。

2.1 多元醇通路的激活 多元醇通路又稱山梨醇通路，是動物組織細胞內的一種葡萄糖代謝的途徑[7]。此途徑共有兩個酶催化完成，即AR和山梨醇脫氫酶（sornitol dehydrogenase,SDH）。細胞內的葡萄糖在NADPH為輔酶下直接由AR催化生成山梨醇，而后者又在NAD+為輔酶下由SDH催化成為果糖。正常情況下，多元醇通路葡萄糖代謝極少，長期高血糖激活該通路的AR和SDH，使葡萄糖轉換山梨醇和果糖。山梨醇不易透過細胞膜而果糖又很少進一步代謝，以致細胞內山梨醇和果糖堆積，二者的積聚可導致細胞內滲透壓增加，細胞腫脹和受損，血流動力學障礙，直接影腎小球和腎小管功能，引起DN早期腎小球高濾過的發(fā)生[8]。

2.2 蛋白激酶C PKC是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的主要成員。PKC是許多外在刺激因子如激素、神經遞質、生長因子等發(fā)揮作用的重要信號調節(jié)因子[9]；相反，這些物質也能激活PKC，主要參與膜蛋白磷酸化發(fā)揮活性作用，并介導多種細胞功能。目前已知的眾多血管活性物質和細胞因子在DN發(fā)病中起關鍵性作用，這些物質的共同信號傳導途徑或作用往往通過PKC介導[10]。經典的PKC活化途徑是：當細胞受體接受胞外信號后，通過細胞膜上G蛋白偶聯(lián)，活化磷脂酶C，裂解磷脂酰肌醇二磷酸，生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油，二酯酰甘油可激活PKC，三磷酸肌醇協(xié)同二酯酰甘油激活PKC。另外，高糖也可直接增加PKC的表達。PKC是細胞內信號轉導通路的關鍵酶，在DN的發(fā)病中起重要作用，其導致DN的機制是[11]：（1）通過促進前列腺素E1的合成，導致DM早期腎小球高灌注、高濾過。（2）改變ECM和基膜結構，導致腎小球毛細血管通透性增加。（3）直接刺激系膜細胞和內皮細胞分泌ECM增多，或通過激活AP-1，上調TGF-β1的表達，進而促進ECM合成增加。另外，PKC激活后可上調細胞粘附因子在腎小球系膜細胞中的表達，促進腎小球處白細胞粘附聚集，加速腎小球損傷[12]。近年發(fā)現(xiàn)，有蛋白尿的糖尿病患者，其血漿PKC濃度明顯增高，且隨尿蛋白含量的增加而增加；抑制PKC的活性可以延緩或阻止DN的發(fā)生發(fā)展[13]。

2.3 糖基化終末產物 近年有大量證據表明，持續(xù)高血糖引起體內蛋白質、核酸及脂質等大分子物質非酶糖基化及由此形成的AGEs在DN的發(fā)病機制中起重要作用，是DN發(fā)病機制的主要因素之一[14]。AGEs的形成量受血糖濃度、蛋白質與高濃度糖接觸的時間、蛋白質的半衰期等因素的影響。在持續(xù)高血糖條件下，糖基化反應明顯加速，AGEs形成明顯增加。AGEs的形成可使GBM結構改變，濾過膜功能損傷，ECM增生，導致腎小球硬化和蛋白尿的產生[15]。AGEs造成腎臟的損傷的機制：（1）腎小球毛細血管基膜的膠質蛋白非酶糖基化，使膠原蛋白分子之間發(fā)生異常交聯(lián)，形成膠原分子間連接，造成基膜的結構和功能異常，血漿中一些蛋白質分子如低密度脂蛋白、免疫球蛋白等易于沉積于基膜，導致基膜增厚，腎小球毛細血管、腎小球基膜正常結構遭到破壞，導致DN。（2）AGEs與系膜細胞上AGEs受體結合，刺激系膜細胞合成腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）、血小板衍生因子等炎癥因子，導致腎臟慢性炎癥，從而加速DN進展[16]。

3 血流動力學改變

腎臟血流動力學的改變是DN發(fā)生發(fā)展的重要原因，DN早期和中晚期腎內血流的變化不同。早期主要表現(xiàn)為腎小球高灌注、高壓力和高濾過；中晚期則由于各種原因導致腎血管硬化、狹窄，腎血流量減少，從而使腎功能逐漸降低乃至喪失。腎血流動力學改變可以導致蛋白尿的產生、腎小球內皮和上皮細胞的損傷、AngⅡ及TGF-β1的過度表達，從而導致ECM增加，腎小球硬化[17]。腎血流動力學改變的原因[18]：（1）高血糖引起的高滲透壓可以增高GFR，引起腎內血流高灌注、高血壓及高濾過；（2）RAS系統(tǒng)與PKC的激活可引起腎血流動力學改變；（3）一些激素和細胞因子例如生長激素、TGF-β1等也可能參與了這一過程。腎小球血流動力學改變引起DN的機制[17]：（1）腎小球高濾過及高內壓可導致腎小球局灶性硬化，同時伴有系膜基質擴張和GBM增厚；（2）血流動力學改變所致的機械力和剪切力可能引起內皮和上皮細胞損害，從而破壞正常的濾過屏障，蛋白質濾過增加，導致腎小球功能喪失；（3）腎小球毛細血管壁張力增高引起生長因子合成和釋放增多，從而導致腎小球硬化；（4）腎小球毛細血管壓力增高可直接激活PKC，引起腎小球高灌注、高濾過。

4 炎癥機制

近年的研究發(fā)現(xiàn)，DM時體內多種炎癥因子、炎性介質的標志物增高，且DM的許多重要并發(fā)癥如DN與炎癥密切相關，因此有人提出DM是一種糖、脂肪代謝紊亂引起的炎癥性疾病[19]。多項臨床研究也證明了炎癥介質參與了DN的發(fā)生、發(fā)展[20]。因此，炎癥機制在DN發(fā)病中的作用越來越受到重視，很多研究表明炎癥機制是DN持續(xù)發(fā)展的關鍵因素[21-22]。DN時炎癥的發(fā)生是多因素共同作用的結果：（1）高血糖：高血糖刺激腎小球系膜細胞表達MCP-1增多，使血液循環(huán)中單核/巨噬細胞在腎炎癥處聚集和活化，釋放各種炎性介質和生長因子，促進ECM增多，加速腎小球硬化[23]。（2）AGEs：持續(xù)高血糖可使還原糖與脂肪、蛋白質、DNA之間形成AGEs，從而引起小管間質炎癥纖維化，加速DN的進展[24]。（3）血流動力學紊亂：血流動力學紊亂引起的高灌注、高濾過可損傷內皮細胞，促進粘附因子和趨化因子的合成和釋放，導致局部血液流變學的改變。從損傷的內皮細胞濾過的各種蛋白質刺激小管上皮細胞分泌炎癥因子，形成相互作用的惡性循環(huán)，加速DN的發(fā)展。（4）血管緊張素：血管緊張素不僅可以引起腎內血流動力學改變，而且直接參與炎癥的發(fā)生；其中，AngII可通過自分泌和旁分泌的形式參與組織炎癥和修復反應[25]。

5 細胞因子

近年來，細胞因子在DN發(fā)病中的作用越來越引起人們的關注。細胞因子在DN發(fā)病中的作用涉及到腎小球血流動力學改變、ECM代謝、細胞增殖和細胞肥大等。與DN發(fā)病有關的細胞因子按其作用特點大致分為[26]：參與腎小球血流動力學改變的細胞因子，如IGH-1和PDGF；參與細胞肥大的，如TGF-β和IGF-1；參與細胞外基質代謝的，如TGF-β、IGH-1和PDGF；參與細胞增殖的，如PDGF和成纖維細胞生長因子；影響胰島素信號傳遞的，如TNF-α和IGH-1；參與細胞凋亡的如TNF-α和TGF-β1。上述細胞因子在血糖、AGEs、PKC、血管活性因子、血流動力學改變等因素調控下，相互影響、相互制約，構成了DN發(fā)病過程中復雜的細胞因子網絡，其中以TGF-β1為核心因子。

研究表明，TGF-β1參與DN的病理形成過程。高血糖、AGEs、高脂血癥等因素均可使TGF-β1的活性增加和TGF-β1mRNA表達上調，從而抑制細胞增生、促使細胞肥大及ECM積聚，導致腎小球硬化、腎小管間質纖維化[27-28]。TGF-β1在糖尿病腎病中的主要作用機制[29]：（1）抑制細胞增殖，促進DM腎臟肥大：TGF-β1能阻止腎小管上皮細胞從G1期過渡到S期，使RNA和蛋白質合成增加，表現(xiàn)為增殖受抑、細胞肥大。（2）增加ECM的產生：TGF-β1可刺激ECM成份，如膠原I、Ⅳ、纖連蛋白等異常增加；TGF-β1抑制降解ECM所需的蛋白酶，如膠原酶和纖溶酶原活化劑的合成，減少ECM的降解。

總之，DN的發(fā)生是多因素參與的復雜過程，除上述因素外，氧化應激、細胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均參與了其發(fā)生發(fā)展的過程。

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