胡重靈,楊新玲

830054新疆烏魯木齊市,新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經醫(yī)學中心

帕金森病 (Parkinson′s disease,PD)是老年人常見的神經系統(tǒng)變性疾病之一。最新資料表明,我國有 170萬 PD患者,55歲以上人群 PD患病率為 1.0%,65歲以上人群 PD患病率為 1.7%,估計每年新增 PD患者約 10萬人[1],嚴重地影響了老年人的生活質量。PD的神經病理變化已較明確,表現為殘存神經元胞質內路易小體形成、膠質增生和黑質紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經元變性丟失,但其發(fā)病機制有待進一步闡明。目前,除了較公認的年齡、環(huán)境毒物、遺傳易患性、氧化應激等因素外,PD患者中還存在后天獲得性細胞代謝紊亂的現象,提示 PD患者胰島素及其信號傳導通路障礙。糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病群,高血糖是由于胰島素分泌缺陷和 (或)胰島素作用缺陷而引起?，F就 PD與高血糖的關系進行綜述。

1 PD與高血糖發(fā)生有關的依據

糖尿病是心腦血管疾病的危險因素,50%～80%的 PD患者存在糖耐量異?；蛞葝u素抵抗 (IR),基礎研究也表明兩者之間有一定的相關性[2-3]。Arvanitakis等[4]對822例正常老年人隨訪9年,其中128例在隨訪中罹患糖尿病,其發(fā)生肌肉強直和步態(tài)異常的比例顯著高于其他未患糖尿病的老年人,提示糖尿病可能是 PD潛在的危險因素。2007年芬蘭最新研究結果表明,隨著年齡的增長,空腹血糖水平 ＞7.8 mmol/L,或口服葡萄糖耐量測試血糖 ＞11.1 mmol/L的 2型糖尿病的發(fā)病率有上升的趨勢,而與此同時罹患 PD的人數逐漸增多[5],也提示 2型糖尿病是PD的危險因素。另有研究表明,糖尿病是 PD發(fā)生的獨立危險因素,它對軸性體征、強直及震顫均有加重作用[6],提示糖尿病可能對神經系統(tǒng)有直接影響。糖尿病是以高血糖為主要臨床癥狀,在長期高血糖的刺激下神經系統(tǒng)會遭受損害,這一點已被人們公認。綜上所述,高血糖與PD有一定的相關性。

2 高血糖對神經元的損傷作用

持續(xù)高血糖引起機體組織的代謝紊亂,久病者常伴發(fā)心腦血管、腎、眼以及神經病變。糖尿病性神經病變可侵犯感覺神經、運動神經和自主神經,累及運動神經嚴重者可導致運動功能障礙,給患者帶來極大的痛苦,甚至致殘、致死。

目前高血糖對神經損害的機制尚不完全清楚,可能為多種因素所致,主要通過以下途徑產生毒性作用:(1)氧化應激反應:高血糖使自由基產生增加、機體自由基清除系統(tǒng)功能障礙,引起組織損傷;氧化應激可以引起蛋白質生物學活性降低,并導致細胞能量代謝、信號轉導的異常,最終導致細胞死亡。在細胞培養(yǎng)、動物實驗和抗氧化劑的臨床應用中,都可證實高血糖引起的氧化應激在糖尿病神經病變的發(fā)生、發(fā)展中起著極其重要的作用。最近研究發(fā)現糖尿病時高血糖引起的線粒體生成 O-2是氧化應激惡性循環(huán)的最初觸發(fā)因素[7]。 (2)蛋白質的非酶糖化:產生糖基化終末產物 (AGE),體內大量的AGE在血管壁沉積并作用于內皮細胞外基質,引起血管通透性增加和血管壁增厚,導致血管舒張功能障礙,進而造成神經缺血缺氧,導致糖尿病神經病變發(fā)生。同時,高濃度葡萄糖可使神經內蛋白發(fā)生糖基化,干擾神經細胞內蛋白質的合成,導致快、慢軸突異常,蛋白質運輸異常,軸索萎縮。隨著病情的發(fā)展,最終導致神經元結構和功能改變,形態(tài)學出現特征性的結旁脫髓鞘、節(jié)段性脫髓鞘和軸索萎縮變性,以及朗飛結結間長度改變等變化,神經傳導進一步下降。(3)多元醇通路激活:持續(xù)高血糖可增加細胞內醛糖還原酶活性,導致細胞內山梨醇積聚,細胞內呈高滲狀態(tài),水分大量進入細胞,造成細胞腫脹、破裂,并使細胞內肌酸耗竭,Na+-K+ATP酶活性下降,神經能量供應降低,最終使細胞膜的結構和功能受損,細胞腫脹、變性、壞死。壞死神經纖維脫髓鞘和軸突變性,最終產生神經病變。 (4)二酯酰甘油 (DAG)2蛋白激酶 C(PKC)信號傳導途徑激活:持續(xù)的高血糖狀態(tài)造成代謝障礙,引起內皮細胞功能紊亂,伴隨著內皮源性一氧化氮(NO)生成減少或血管對 NO反應性發(fā)生改變,使 NO生成減少、前列腺素 H2釋放增加,內皮增厚和動脈粥樣硬化形成;NO可影響紋狀體神經元而引起多巴胺(DA)釋放增加,NO是 DA釋放的重要調節(jié)物質。正常情況下,外源性 NO介導DA的釋放起神經元保護作用;但在 PD病理情況下,大量 NO的生成加劇了 DA神經元的傳導障礙,協同神經毒性遞質損傷 DA神經元,起神經元毒性作用。(5)高血糖導致 IR新機制:通過激活己糖胺合成通路,引起葡萄糖胺 (Glu)濃度升高,Glu為目前已知的體內強烈、速效、劑量依賴的 IR誘發(fā)物,通過競爭性地阻斷脂肪和骨骼肌細胞內 Glu向細胞膜轉位,抑制葡萄糖的攝取而發(fā)生 IR。

3 PD患者的大腦葡萄糖代謝水平

葡萄糖幾乎是腦組織能量的惟一來源,腦的生理活動或病理過程都伴隨著葡萄糖代謝水平的變化。能量代謝障礙是中樞神經系統(tǒng)疾病的重要特征之一,研究葡萄糖代謝的變化規(guī)律對于闡明能量代謝紊亂在中樞神經系統(tǒng)疾病中的地位、作用及其調控機制具有重要意義。不同腦區(qū)的葡萄糖代謝水平可客觀地反映腦局部功能狀態(tài)。研究方法有正電子發(fā)射體層攝影(PET),一般采用氟脫氧葡萄糖 (18FFDG)作為示蹤劑研究腦葡萄糖代謝,特定腦區(qū)的放射量就代表該區(qū)的葡萄糖代謝率。腦組織局部神經元興奮性與該區(qū)的腦葡萄糖代謝率相關,神經元興奮性越高其腦葡萄糖代謝率也越高。所以應用 PET技術測定腦葡萄糖代謝率可間接反映腦內局部神經元的興奮性,使在活體狀況下揭示腦內神經功能活動成為可能。

國外研究報道 40%～75%的臨床前期及早期 PD患者 PET顯示腦代謝下降[8-9]。王麗娟等[10]報道 PD患者 PET的異常率為 96.97%,高于國外報道。關于PD的 PET影像特征,有報道紋狀體局部葡萄糖代謝下降,疾病晚期可出現全腦代謝下降[11]。據報道 PD與糖耐量異常同時發(fā)生的概率極高[12];PD患者的全腦和顳葉局部區(qū)域糖代謝降低。王維等[13]在單次注射 1-甲基 -4-苯基 -1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)制備的急性偏側猴模型全腦血流亦未見明顯變化,但葡萄糖代謝下降,多次注射 MPTP制備的慢性雙側猴模型尾殼核、丘腦血流和葡萄糖代謝都出現下降,蒼白球兩指標皆升高。

4 高血糖與 PD相關蛋白的實驗室研究

宋德偉等[14]利用蛋白質組學的手段從蛋白的水平對糖尿病大鼠腦紋狀體、海馬區(qū)的蛋白進行篩選比較,發(fā)現糖尿病大鼠在紋狀體海馬區(qū)有 23個蛋白和正常大鼠相比發(fā)生了顯著的差異表達,表明在長期高血糖刺激下,能夠導致腦部紋狀體、海馬區(qū)神經系統(tǒng)蛋白發(fā)生異常變化。其中包含了和 PD致病通路密切相關的興奮性氨基酸轉運蛋白、超氧化物歧化酶、ATP合成酶及糖酵解途徑中的關鍵酶類。這些結果為糖尿病高血糖與 PD相關性的分子機制提供了理論參考。

宋德偉等[14]在糖尿病大鼠模型的腦紋狀體、海馬區(qū)鑒定到了其中的 7種酶表達水平發(fā)生了不同程度的升高。推測這是由于糖尿病大鼠在高血糖條件下糖酵解代謝旺盛所致,但是發(fā)現其中的果糖二磷酸醛縮酶和磷酸丙糖異構酶兩種酶發(fā)生的高表達尤其明顯。在糖酵解代謝過程中,這兩種酶表達水平的升高會直接導致副產物丙酮醛的增加[15]。有研究報道在 PD患者的腦中尾狀核、殼核、黑質、額皮質和小腦中均發(fā)現了一種與 MPTP結構類似的新的內源性神經毒素——1-乙?；?-6,7-二羥基 -1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ),不同的部位其含量不同[16]。ADTIQ是由糖酵解過程的副產物——丙酮醛與多巴胺發(fā)生反應生成的一種兒茶酚異喹啉類物質,其化學結構與外源性神經毒素 MPTP非常相似。目前,兒茶酚異喹啉類物質的毒性在 PD致病機制的研究是一個熱點問題。大量的數據顯示,兒茶酚異喹啉類物質是一種導致 PD的內源性神經毒素,它可以加劇神經元的氧化應激,對神經元產生脂質過氧化損傷,導致神經元損傷和死亡[17-18]。研究結果顯示,在高血糖條件下由于酶的升高使糖酵解的副產物丙酮醛增加,而 ADTIQ的產生是一個非酶催化的反應,所以在生理條件下丙酮醛的升高將會加劇 ADTIQ的累積。由于 ADTIQ的產生與糖代謝過程密切相關,所以 ADTIQ將可能成為解釋糖尿病患者易得 PD分子機制的關鍵。

5 小結

本文就高血糖與 PD之間的可能機制研究進行了闡述,高血糖可以導致大腦內能量代謝的紊亂,也可以通過多種損傷機制對神經元造成損傷,還可能導致紋狀體及海馬區(qū)域蛋白的異常表達,因此高血糖可能是 PD的危險因素之一。但是,對于高血糖與 PD之間關系的具體機制目前尚未完全闡明。高血糖與 PD相關性的進一步研究,有助于闡明 PD的發(fā)病機制,對指導其臨床診斷和防治有重要意義,而且為 PD的治療帶來了新的希望。

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