董靜梅 陳佩杰

1上海體育學院（上海 200438） 2蘭州城市學院（蘭州 730070）

運動作為一種應激，可引起機體免疫功能“雙向效應”的變化，適度運動可提高機體的免疫功能，過度運動可導致免疫失衡性抑制。這種失衡性抑制的表現特點是機體細胞免疫減弱而體液免疫增強。而以吞噬細胞為主體的非特異性免疫是細胞免疫的重要組成部分，其中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase）及其家族（NOX）作為一種對機體內外環(huán)境變化相對敏感的特殊功能酶，通過介導吞噬細胞發(fā)生“呼吸爆發(fā)”產生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）殺滅入侵病原微生物，是機體進行非特異性細胞免疫的主要途徑［1］。同時其介導產生的ROS也是具有信號轉導、免疫功能、激素生物合成功能的活性產物［2］。因此，近幾年對NADPH氧化酶及其家族激活的可能條件、介導產生的ROS導致過氧化應激引起的衰老、腫瘤、動脈粥樣硬化，肥胖、糖尿病等關系的研究引起了醫(yī)學界的廣泛關注［3-6］。不同運動形式、不同運動強度激活NADPH氧化酶介導產生的ROS的量不同，其生物學效能不同，目前較一致的觀點是適量ROS的產生為細胞生存所必需，但過量產生ROS則會導致細胞過氧化損傷［7］，因此，運動激活NADPH氧化酶產生大量ROS對天然免疫細胞生物功能的調控是機體非特異性免疫功能變化調控的靶點。

1 NADPH氧化酶家族的激活及其生理功能

NADPH氧化酶的結構較復雜，這一氧化酶系統(tǒng)由多個亞基組成，分別由結合于膜上的細胞色素b558（包括gp91phox和p22phox兩個亞單位）和存在于胞漿內的水溶性蛋白（含 p67phox、p47phox、p40phox和 Rac1/Rac2等三個亞單位）組成。NADPH氧化酶最初在中性粒細胞和巨噬細胞中被發(fā)現，作用于呼吸爆發(fā)時產生活性氧，但數年后，在非吞噬細胞的質膜上發(fā)現了NADPH氧化酶的同源物家族，即gp91phox的同源物，分別稱其為NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1、DUOX2，后來被命名為NOX的蛋白家族，這為非吞噬細胞中ROS的產生及其功能研究提供了直接證據［8］，并改變了對ROS的傳統(tǒng)認識。由此人們了解到，質膜來源的ROS不僅存在于吞噬細胞，也存在于很多非吞噬細胞，如消化道上皮細胞、血管內皮細胞、腎系膜細胞、成纖維細胞、甲狀腺細胞、神經細胞及其他許多細胞［9］。ROS不僅是線粒體氧化磷酸化的副產品，而且在細胞內有多種其他來源，NADPH氧化酶途徑已被證明是細胞質膜上主要的ROS來源途徑，并且在細胞活動中發(fā)揮多種主動作用，除了參與宿主防御，更重要的是作為信使參與細胞精細的生物調節(jié)［10］。而且，2004 年 Brinkmann 等［11］證實中性粒細胞存在另一種殺菌并阻止病原微生物在機體內擴散的方式：中性粒細胞（polymorphonuclear neutrophil，PMN）死亡后胞膜破裂，在胞外以自身的DNA為骨架形成網狀結構，網狀結構上吸附中性粒細胞各種顆粒內所含的殺菌蛋白、水解酶。但當編碼NADPH氧化酶基因發(fā)生突變而引起上述必要組分缺失時，就會導致X-連鎖慢性肉芽腫性疾病 （X-linkedchronic granulomatous disease，CGD），機體就易反復發(fā)生致命性感染。此實驗有力證明了中性粒細胞在實施殺菌保護防御機能時，NADPH氧化酶的重要介導作用。

NADPH氧化酶是一種極易受細胞內外環(huán)境變化刺激的特種氧化酶，大量的自由基生物學實驗證明：高氧，缺氧、高溫、高糖及胞外酸性環(huán)境變化、氧化脅迫、電磁輻射、胞質H2O2的生成、血管內低密度脂蛋白升高等都可以激活NADPH氧化酶，從而使機體ROS生成增多。當細胞受到這些內外環(huán)境的刺激后，胞漿內的p47phox磷酸化并與p67phox和Rac1/Rac2一起移位到質膜，與細胞色素b558結合，參與NADPH氧化酶的活化?；罨蟮腘ADPH氧化酶以NADPH為遞氫體，催化反應：NADPH+2O2→NADP++H++2O2－，O2－在超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）催化下生成 H2O2［10，11］。

2 NADPH氧化酶介導產生的ROS的生物學功能

自由基醫(yī)學和分子生物學的發(fā)展，使對NADPH氧化酶家族及其介導產生的ROS的研究不斷深入。NADPH氧化酶途徑產生的活性氧和機體其他途徑產生的活性氧共同構成了機體的氧化和抗氧化的動態(tài)平衡系統(tǒng)，此系統(tǒng)的失衡將會導致一系列的氧化失衡現象。目前很多研究者認為氧化應激是一柄雙刃劍，對細胞增殖和死亡起到雙向調節(jié)的作用，而活性氧是這些效應信號傳導過程中的第二信使。人體吞噬細胞中的NADPH介導產生的活性氧也具有這種雙向效應，即正常的NADPH氧化酶的激活，適度的ROS生成除具有殺死病原體及微生物細胞免疫功能反應外，還兼有信號分子的調控作用，可促進吞噬細胞的增殖、分化、代謝、生長和凋亡及細胞的基因表達［12］，從而調控吞噬細胞的整體功能狀態(tài)，促進機體的非特異性免疫功能。而NADPH的非正常激活產生的活性氧對生物體具有負性作用，大量研究證明NADPH氧化酶的過度激活能夠引起細胞的死亡，ROS可以通過間接損傷DNA、類脂和蛋白，或是直接通過ROS介導激活信號通路來誘導細胞凋亡。ROS能夠激活前期凋亡信號通路MAPK，如SAPK/JNK，ERK1/2和p38，MAPK通路的激活主要是依賴ROS抑制酪氨酸磷酸酶［13］，同時MAPK通路的激活抑制中性粒細胞的呼吸爆發(fā)［14］，因此高濃度的 ROS、超氧化物能抑制 caspases，導致細胞從凋亡轉變?yōu)閴乃?。ROS作為一種抗凋亡信號能激活 NF-κB，Akt/ASK1 途徑，NF-κB 對氧化還原反應十分敏感，氧化應激增加后，NF-κB被激活，進而誘發(fā)炎癥反應，炎癥反應又可進一步激活NADPH酶，如此惡性循環(huán)引起吞噬細胞的增殖、分化及凋亡能力降低而導致機體的非特異性免疫功能抑制。

3 運動對機體非特異性免疫功能的影響

3.1 一次或短期大強度運動導致的細胞非特異性免疫功能的變化

Chinda等［15］對參加柔道訓練的運動員的一次柔道訓練課后中性粒細胞的呼吸爆發(fā)功能進行檢測發(fā)現，課后運動員外周血中性粒細胞明顯增多，并且黏附因子也顯著增加。Li等［16］為研究一次周期運動后免疫功能恢復的時間過程，設計健康青年男性從事55%VO2max的有氧運動，在運動后1h、3h、6h、9h利用酶聯免疫和化學發(fā)光法測定腹腔靜脈和外周循環(huán)血中的中性粒細胞的脫粒能力和呼吸爆發(fā)能力，結果發(fā)現一次周期運動后血糖濃度降低，但循環(huán)血中中性粒細胞、白細胞和單核細胞數量增加。在6小時內血漿考的松濃度增加，但白細胞吞噬功能降低，這種功能性減低在運動后9小時內恢復。Yamada［17］為研究力竭運動后中性粒細胞的活性氧生成能力，對參加原野滑雪的8名運動員的最大力竭滑雪后外周血測試結果為：一次力竭運動后生長激素顯著升高，血漿皮質醇1小時后顯著上升，中性粒細胞的免疫遷移能力增強，而且活性氧生成增多。上述研究表明：一次急性運動使外周血白細胞及中性粒細胞的數目增多、遷移能力增強、活性氧生成增多，白細胞的吞噬功能暫時性降低，但在運動結束后可完全恢復。

3.2 中等強度運動對NADPH氧化酶的激活及對非特異性免疫功能的影響

Adriana等［18］通過對大鼠11周的中等強度跑臺訓練發(fā)現，大鼠中性粒細胞胞液中NADPH氧化酶的表達升高，NADPH氧化酶亞基 p47phox和 p67phox的蛋白增加，活性氧生成增加，中性粒細胞的吞噬作用增加49%。此實驗結論提示，中等強度運動可有效提高中性粒細胞的吞噬功能。michael的綜述文章也提到同樣的觀點［19］。Ortega 等［20］對慣于靜態(tài)的男性進行 45min 55%VO2max的中等強度的訓練來，察去甲腎上腺素和皮質醇對中性粒細胞吞噬作用的調節(jié)，結果表明中等強度運動后，中性粒細胞在腎上腺素的調節(jié)下吞噬能力增加并可至少持續(xù)24h。由此表明中等強度運動可調節(jié)活性氧的代謝并增強其吞噬作用，提高天然細胞的非特異性免疫功能。

3.3 長時間大強度運動后NADPH氧化酶的激活及對非特異性免疫功能的影響

Nielsen等［21］采用細胞流式技術檢測了馬拉松運動員比賽前后白細胞的活性水平后發(fā)現，賽后離體用PMA刺激白細胞產生ROS的能力顯著低于賽前，由此可知這可能是大強度長時間運動后運動員容易被病原體感染的部分原因。michael［22］對運動引起的免疫功能的變化進行綜述提出：長時間大強度運動可導致中性粒細胞呼吸爆發(fā)功能、淋巴細胞增殖和單核細胞的抗原遞呈等作用受到暫時抑制，其產生的原因是運動中ROS的產生增加引起吞噬細胞的過氧化損傷所致。Yamamoto［23］對男大學生柔道隊員進行為期6個月的訓練后，檢測運動后2h、4h、6h的中性粒細胞的呼吸爆發(fā)及活性氧的產生也得到同樣的結論。2007年Nielsen又一次選取軍校學生進行一項體能訓練計劃（大運動訓練加上睡眠和能量攝入不足）后觀察白細胞產生ROS的情況，經過體外PMA刺激白細胞產生ROS，發(fā)現受試者的白細胞產生ROS的能力逐漸下降，至訓練結束下降到最低，推測這可能是運動性免疫抑制產生的重要機制［24］。Tuan等［25］對 12位健康志愿者進行連續(xù)3天的最大攝氧量為70.4m l/kg/min的持續(xù)30min大強度訓練后，采用流式細胞技術和酶聯免疫測定循環(huán)血白細胞線粒體跨膜電位和細胞脫噬傾向的炎癥標記。結果提示訓練第一天后循環(huán)血白細胞線粒體跨膜電位下降，并在72h內未能恢復，在運動中和運動后白細胞有脫噬現象；同時TNF-α與fas配體升高并在72h內未能恢復。這些實驗提示短期大強度訓練可導致由于外周血白細胞線粒體的能量異常和脫噬傾向而引起促炎性介質的釋放誘發(fā)炎癥的發(fā)生。從一次急性運動使外周血白細胞活性氧生成增多的實驗研究中不難推知，正是由于運動中炎癥的產生、NADPH氧化酶的過度激活產生過量的ROS，引起了細胞的過氧化損傷，才有可能導致運動后細胞的吞噬功能降低而產生非特異性免疫抑制。

4 運動時以NADPH氧化酶為調控靶點的機體非特異性免疫功能的可能機制

4.1 運動應激狀態(tài)下激活NADPH氧化酶可能的內環(huán)境變化條件

運動，尤其是長時間、大強度運動時，在神經－內分泌－免疫網絡的調節(jié)下，機體內環(huán)境的理化特性將發(fā)生一系列變化，具體可表現為：

（1）運動使機體的耗氧量增加，在不斷增加運動負荷過程中使機體處在氧化脅迫狀態(tài)。NADPH氧化酶家族被認為與氧感受機制有關，Kemp等研究發(fā)現缺氧引起氣道神經上皮小體分泌反應主要通過NADPH氧化酶－活性氧途徑生成，機體內環(huán)境的低氧可能抑制NADPH氧化酶活性［26］。孫紅斌通過對離體中性粒細胞的原代培養(yǎng)，通過細胞流式技術發(fā)現高氧刺激可激活NADPH氧化酶而使 ROS生成增多［27］。

（2）運動時骨骼肌產熱，使機體的溫度升高，產生熱應激效應?？婝惥葘】登嗄甑闹行粤＜毎麘脽嵝菘嘶蚵然k誘導熱應激反應后孵育，來觀察對中性粒細胞凋亡及呼吸爆發(fā)功能的影響，結果發(fā)現熱應激抑制中性粒細胞NADPH氧化酶活性減少ROS釋放，提示熱應激反應可能參與機體的抗炎作用機制［28］。

（3）運動時，在神經內分泌的調節(jié)下，與運動應激有關的激素如兒茶酚胺、皮質醇、皮質酮、生長激素、血管緊張素等激素的變化、調節(jié)血糖升高等胞內外環(huán)境的變化可能激活 NADPH 氧化酶［29，30］。Peake［31］通過不同運動對中性粒細胞的膜受體的表達和鈣信號傳導通路和膜關聯蛋白的研究指出中等強度的運動可提高中性粒細胞的呼吸爆發(fā)，而大強度急性或耐力性運動則抑制其呼吸爆發(fā)能力，使運動員的呼吸道抗感染能力減弱。

（4）大強度運動時，機體主要進行無氧代謝，大量的乳酸產生，體液pH值降低，胞外酸性環(huán)境可降低NADPH氧化酶的活性，酸性的pH環(huán)境會抑制免疫細胞的功能如中性粒細胞（PMN）的呼吸爆發(fā)，并且使PKC活性下降或者影響PKC的作用底物，從而影響PMN的呼吸爆發(fā)，抑制O2－的產生，進而影響到中性粒細胞的非特異性免疫功能［32］。細胞外酸性pH能抑制PMN產生O2－，但能促進H2O2的產生和髓過氧化物酶（MPO）的釋放。Tonetti等［33］報道用短鏈羧酸孵育 PMN，胞內 pH下降，O2－的產生明顯減少，但H2O2的產生增加。

（5）骨骼肌收縮時，肌細胞耗氧增加，機體處在氧化脅迫的過氧化應激狀態(tài)，線粒體途徑的ROS生成增加，胞質中H2O2的生成增多；同時酸性環(huán)境中大量的H＋利于O2－轉化為H2O2，所以在胞外酸性pH條件下PMN產生 H2O2增加，H2O2能激活膜細胞中 NF-κB［34］，加之在高糖環(huán)境下NF-κB能上調單核細胞趨化蛋白-1的表達，單核細胞滲出引起的炎癥反應促進炎癥性細胞因子IL-1、和IL-6和TNF-α的釋放，擴大了炎癥反應，而炎癥細胞因子能激活中性粒細胞NADPH氧化酶，進而擴大產生ROS。上述惡性循環(huán)，加重了機體的炎癥反應和氧化應激程度。

4.2 運動引起的以NADPH氧化酶為調控靶點的機體非特異性免疫功能的可能機制

運動應激狀態(tài)下如胞外高氧、高溫、高糖，胞質中高H2O2和炎癥性細胞因子 IL-1、IL-6和TNF-α都可能成為激活NADPH氧化酶產生ROS的激發(fā)因子，相反，胞質缺氧或酸性環(huán)境抑制NADPH氧化酶產生ROS。適度的ROS除本身可殺死外來的病毒微生物外，可作為吞噬細胞的第二信使調節(jié)吞噬細胞的分化、增殖和凋亡等生物功能；大強度的運動產生過量的ROS，通過間接損傷DNA、類脂和蛋白，或是直接通過ROS介導激活信號通路來誘導細胞凋亡［35］或使單核巨嗜細胞內的AMPK失活，從而中斷了蛋白酪氨酸磷酸化而使細胞死亡致細胞免疫功能減弱。

因此，從細胞的信號轉導系統(tǒng)鏈分析，NADPH氧化酶介導產生的ROS可作為天然免疫細胞生物功能變化的信號分子，當適度運動時，運動應激使內環(huán)境改變，正常激活NADPH氧化酶產生適度的ROS參與免疫吞噬防護的生物學功能，并調節(jié)吞噬細胞的分泌、分化、增殖和凋亡過程，提高機體的非特異性免疫功能；但大強度、長時間運動使機體的免疫功能下降的可能機制是：

（1）體內酸性環(huán)境、缺氧抑制NADPH氧化酶，使活性氧生成減少，抑制中性粒細胞呼吸爆發(fā)。

（2）大強度運動應激使NADPH氧化酶非正常激活所產生的ROS具有細胞毒性作用，抑制酪氨酸磷酸酶，中斷MAPK信號轉導通路，降低細胞的增殖分化能力。

（3）大強度運動細胞的過氧化應激使其他途徑產生的 H2O2、O2－增多，而胞質中H2O2可激活 NADPH氧化酶使ROS生成增多，可引起細胞的毒性作用。

（4）大強度、長時間運動時炎癥性細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的分泌增加，炎癥反應產生并激活NADPH氧化酶，使ROS生成增加。

綜上，無論是適度運動對非特異性免疫系統(tǒng)的提高還是過度運動對非特異性免疫功能的抑制，都是以吞噬細胞在NADPH氧化酶的介導下產生的ROS來調控天然免疫細胞分泌其他免疫細胞因子等生物功能來實施的，NADPH氧化酶成為探討運動引起的非特異性免疫功能改變的調控因子。

5 運動性免疫抑制的可能機制及干預研究的新思路

Lancaster［36］揭示運動免疫失衡的原因是大強度長時間運動導致細胞免疫功能降低，體液免疫功能增強，導致Thl向Th2漂移，這種失衡性抑制主要表現在天然免疫系統(tǒng)的功能減弱和體液免疫的增強上。吞噬細胞（單核巨噬細胞及中性粒細胞）免疫構成了細胞免疫的重要組成部分，與NK細胞共同組成了機體的非特異性免疫系統(tǒng)。

因此，研究吞噬細胞及其抵抗病毒微生物的特殊方式——吸爆發(fā)及提高免疫細胞的自身生物功能成為解決運動性免疫抑制的突破口，此呼吸爆發(fā)必須通過NADPH氧化酶介導產生的ROS來實施；而且NADPH氧化酶介導產生的ROS對吞噬細胞的分泌、分化、增殖和凋亡具有雙向調節(jié)和信號轉導的作用，可雙向調節(jié)免疫細胞的生物學功能。

對于過度運動引起的以細胞免疫功能減弱為突出特點的運動性免疫抑制的研究，要解決吞噬細胞過多活性氧的產生而引起的過氧化損傷及細胞信號轉導通路的中斷，進而影響吞噬細胞的分泌、趨附、抗原提呈及對體液免疫調節(jié)作用的減弱，應該把NADPH氧化酶的激活及調控ROS的產生機制作為干預的靶點，更加精細地探討過度運動應激所可能激活NOX家族中何種NADPH氧化酶而介導產生了ROS，從而針對這種酶系敏感的抑制劑進行干預，從活性氧產生的細胞信號轉導通路的途徑及來源入手，結合相應的抗氧化防護和營養(yǎng)的調配［38］，相信對運動性免疫抑制問題的研究一定有一個突破性的進展，這也不失為一種運動性免疫抑制干預研究的新思路。

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