李 佳

(杭州市第一人民醫(yī)院,浙江 杭州 310006)

絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松會(huì)引起骨礦密度的減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者中,雌激素的缺乏增加了骨轉(zhuǎn)化,進(jìn)而引起骨量的減少,因此骨礦密度的測量在診斷和治療中顯得十分重要。此外,骨吸收抑制劑雙膦酸鹽可以十分有效地阻止骨量的丟失,減少骨折的發(fā)生。雖然在慢性腎臟病中骨折的發(fā)病率增加,但是致病因素卻有別于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。本文將綜述腎性骨病的發(fā)病機(jī)制和雙膦酸鹽的有效性、安全性。

1 腎性骨病

腎性骨病在慢性腎臟病的早期就開始,其發(fā)病率越來越高,從而使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步下降[1]。當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)＜50%時(shí),已有一半患者出現(xiàn)腎性骨病。當(dāng)進(jìn)入慢性腎臟病(CKD)終末期時(shí),幾乎所有的患者出現(xiàn)腎性骨病。椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率是非慢性腎臟病患者的3～4倍[2-3]。尤其是合并低血清甲狀旁腺素(PTH)的終末期腎病患者髖部骨折的發(fā)生率增加了17倍[4]。

腎性骨病又稱腎性骨營養(yǎng)不良,是一類影響慢性腎臟病(CKD)患者骨骼系統(tǒng)的病理生理狀態(tài)的總稱[1]。通過活檢,進(jìn)行骨組織形態(tài)學(xué)的檢查可以明確骨營養(yǎng)不良。根據(jù)骨轉(zhuǎn)化率和骨的礦化程度可以將骨營養(yǎng)不良分成纖維囊性骨炎,骨軟化,混合型骨病,輕微型骨病,無動(dòng)力性骨病等五類[5]。在無動(dòng)力性骨病中,骨轉(zhuǎn)化率很低,骨礦化程度也不同。雖然骨活檢被認(rèn)為是診斷骨營養(yǎng)不良的金標(biāo)準(zhǔn),但它是有創(chuàng)性的檢查,而且價(jià)格昂貴。因此,血清PTH的濃度被用來作為檢測骨轉(zhuǎn)化率和指導(dǎo)治療的替代指標(biāo)[6]。

在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松患者中,用雙能X線檢測骨礦密度可以準(zhǔn)確地預(yù)測未來骨折的風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)治療方案的選擇[7]。然而骨礦密度的變化與慢性腎病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不確定,因此單憑骨礦密度不能指導(dǎo)這些患者治療方案的選擇[8]。

2 雙膦酸鹽

此類藥物可以抑制骨吸收。雙膦酸鹽與骨結(jié)合后,其作用主要由副鏈決定,含氮類雙膦酸鹽通過抑制焦磷酸鹽合成酶,阻止丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT酶)信號蛋白的合成從而抑制破骨細(xì)胞的功能,還可以改變破骨細(xì)胞的功能,包括細(xì)胞形態(tài)、間斷信號、破壞緩沖邊界等;除了抑制破骨細(xì)胞活性,含氮雙膦酸鹽還通過抑制破骨細(xì)胞聚集、黏附,促進(jìn)凋亡,縮短細(xì)胞壽命,從而減少破骨細(xì)胞的數(shù)量。另外,此類藥物還通過抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡從而增加成骨細(xì)胞的數(shù)量。不含氮類雙膦酸鹽則是通過合成有毒的、不溶于水的三磷酸腺苷,從而抑制破骨細(xì)胞能量供給,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。這類藥物可以減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和其他原因骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]。雙膦酸鹽主要是經(jīng)腎臟排泄的。因此,慢性腎病患者的藥物停留時(shí)間可能長一些[10]。在先前有關(guān)雙膦酸鹽的研究中,慢性腎病患者的排除標(biāo)準(zhǔn)是血肌酐濃度,而現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)更多的則是肌酐清除率。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中長期使用阿侖膦酸鈉可以引起無動(dòng)力性骨病和骨折[11]。因?yàn)槁阅I臟病中無動(dòng)力性骨病的發(fā)病率很高,而雙膦酸鹽可以降低骨轉(zhuǎn)化率,故在這些使用雙膦酸鹽的患者中會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

3 雙膦酸鹽在慢性腎臟病中的臨床試驗(yàn)

骨折干預(yù)試驗(yàn)(FIT試驗(yàn))是阿侖膦酸鈉的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),觀察絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者用藥前后的骨礦密度和骨折發(fā)生率[12]。其中一個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn)是血肌酐大于1.27mg/dl。可是,一般來說,骨質(zhì)疏松患者的年齡偏大,肌肉量偏少,因此同樣的血肌酐水平可能他們的腎小球?yàn)V過率更低。Jamal等[12]進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析,并對腎小球?yàn)V過率進(jìn)行了評估,發(fā)現(xiàn)入選的患者中,9.9%的患者腎小球?yàn)V過率小于45mL/min,37.5%的患者腎小球?yàn)V過率在45～59mL/min之間。結(jié)果顯示用阿侖膦酸鈉治療的慢性腎臟病患者骨礦密度更高,骨折發(fā)生率更低,這一結(jié)果和肌酐清除率較高的患者是相似的。另一項(xiàng)對利噻膦酸鹽三期臨床試驗(yàn)回顧性分析了這類藥物在腎功能減退患者中的安全性和有效性[13]。其中一個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn)是血肌酐水平大于正常峰值的1.1倍,同樣也對腎小球?yàn)V過率進(jìn)行了評估。其中44%的患者腎小球?yàn)V過率在50～80mL/min,41%的患者腎小球?yàn)V過率在30～50mL/min,而6%的患者腎小球?yàn)V過率小于30mL/min。在安慰劑組,肌酐清除率小于30mL/min組的新發(fā)骨折率最高。而在利噻膦酸鹽治療組(5mg/d),肌酐清除率小于30 mL/min組,50～80mL/min組,30～50 mL/min組的新發(fā)骨折率是相似的,這一結(jié)果與其他利噻膦酸鹽的臨床研究類似。

最近有一項(xiàng)試驗(yàn),研究唑侖膦酸降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),肌酐清除率小于30mL/min的患者予以剔除[14]。唑侖膦酸治療后骨折發(fā)生率明顯降低。通過對阿侖膦酸鹽,利噻膦酸鹽,唑侖膦酸鹽的研究,顯示雙膦酸鹽在慢性腎臟病2～3期中是安全和有效的。此外,利噻膦酸鹽在4期慢性腎臟病中也是安全和有效的?，F(xiàn)在國內(nèi)有少量研究和觀察是針對5期慢性腎臟病的,但需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

4 雙膦酸鹽對腎功能的影響

研究表明,唑侖膦酸和帕咪膦酸鹽均有腎毒性。唑侖膦酸可以引起急性腎小管壞死,特別是對于短時(shí)間大劑量給藥的患者[15]。帕咪膦酸鹽按推薦劑量90mg,每月靜脈注射1次使用時(shí)很少引起腎毒性,但超過這一劑量時(shí)可以引起腎小球病變[16]。在最近一項(xiàng)試驗(yàn)中,1.3%靜脈注射唑侖膦酸的患者血肌酐水平升高了0.5mg/dL,而在安慰劑組中只有0.4%的患者血肌酐升高了0.5mg/dL。然而,這些變化是暫時(shí)的,肌酐水平大多在30天內(nèi)恢復(fù)原先水平[14]。最新的一項(xiàng)研究評估了唑侖膦酸對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腎功能的影響,唑侖膦酸的給藥時(shí)間是1年1次,持續(xù)3年,每次5mg靜脈注射超過15分鐘[17]。雖然短時(shí)間內(nèi)可引起肌酐水平的升高,但經(jīng)過3年的長期觀察,肌酐清除率沒有明顯的變化。在利噻膦酸鹽的研究中,給藥組和安慰劑組血肌酐水平都發(fā)生了相同程度的下降。

5 結(jié) 論

雙膦酸鹽對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療是安全和有效的。然而該藥在慢性腎臟病中的使用還是存在顧慮的,原因是該藥可引起腎臟毒性,還可能使終末期腎病中的無動(dòng)力性骨病進(jìn)一步惡化。通過以上各項(xiàng)研究表明,雙膦酸鹽治療2～3期慢性腎臟病的骨質(zhì)疏松是安全和有效的。在其中一項(xiàng)研究中,利噻膦酸鹽對4期慢性腎臟病患者也是安全的。然而,這些結(jié)論都是基于回顧性的分析。美國食品藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)將雙膦酸鹽用于肌酐清除率在30～35mL/min之間的患者。然而,該藥在慢性腎臟病5期患者中已有少量的研究和觀察,但需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

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