呂早生，郭官安，袁向利，賈偉偉，張琳涵

(武漢科技大學化學工程與技術學院，湖北 武漢 430081)

對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯是合成非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的重要中間體。聯(lián)苯乙酸作為一種消炎鎮(zhèn)痛藥廣泛應用于肌肉痛、肩周炎、腱周炎、腱鞘炎、外傷后腫痛疼痛、變形性關節(jié)炎等的鎮(zhèn)痛消炎[1]。

目前，國內合成對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯主要是用聯(lián)苯乙酮、硫和嗎啉在常規(guī)加熱的條件下合成[2，3]，該方法反應時間長達4～7 h。作者在此采用微波加熱法[4～6]合成對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯，反應時間大大縮短，僅需幾分鐘即可完成。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

聯(lián)苯乙酮，自制；嗎啉、硫，均為分析純。

MILESTONE STAR S型微波反應器，Agilent 1100型高效液相色譜儀。

1.2 合成方法

稱取聯(lián)苯乙酮2.0000 g(0.0102 mol)、硫1.1424 g(0.0357 mol)置于100 mL的圓底燒瓶中，再用針管吸取嗎啉1.33 mL (0.0153 mol)加入圓底燒瓶。放入攪拌磁子。將圓底燒瓶置于微波反應器中，開啟冷凝回流，在900 W下加熱回流3 min后將圓底燒瓶取出。將15 mL甲醇加入圓底燒瓶中，加熱回流使產物完全溶解，再加入0.2 g活性炭脫色0.5 h后趁熱將活性炭濾去。濾液冷卻析出結晶，抽濾，烘干，得對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯粗品。再用甲醇重結晶即得對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯精品。采用高效液相色譜測定精品的純度，從而計算對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率。

2 結果與討論

2.1 核磁共振譜分析(圖1)

圖1 對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的1HNMR圖譜

由圖1可知，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的1HNMR數(shù)據(jù)如下：δ，ppm： 3.43～3.45(2H，m，Ar-CH2-)，3.62～3.74(4H，m，嗎啉環(huán)上和氮原子相鄰的H)，4.21～4.33(4H，m，嗎啉環(huán)上和氧原子相鄰的H)，7.41～7.65(9H，m，Ar-H)。

2.2 微波輻射功率對反應的影響

固定反應時間為10 min、硫和聯(lián)苯乙酮的摩爾比為2.0∶1.0、嗎啉和聯(lián)苯乙酮的摩爾比為3.0∶1.0，微波輻射功率分別為100 W、300 W、500 W、700 W、900 W、1200 W，考察微波輻射功率對收率的影響，結果如圖 2 所示。

圖2 微波輻射功率對收率的影響

由圖2可看出，收率隨著微波輻射功率的增大而升高；當微波輻射功率超過900 W后，收率急劇下降。這是因為，微波輻射功率太低時，溫度達不到反應所需的最佳溫度；隨著微波輻射功率的增大，反應體系的溫度越來越高，因而在100～900 W范圍內，收率會隨著微波輻射功率的增大而升高；當功率繼續(xù)增大時，反應體系的溫度會升得很高，甚至超過反應物嗎啉的沸點，此時嗎啉的損失加大，另外，在實驗中觀察到隨著微波輻射功率的增大，產物的顏色也越來越深，甚至出現(xiàn)了結焦現(xiàn)象，副產物的量大大增加，收率急劇下降。

2.3 硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比對反應的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，硫和聯(lián)苯乙酮的摩爾比變化范圍選定為(0.8～5.0)∶1.0，以0.7為一個區(qū)間進行實驗，考察硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比對收率的影響，結果如圖3 所示。

圖3 硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比對收率的影響

由圖3可看出，收率隨著硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比的增大而升高；當硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比大于3.6∶1.0時，收率隨之降低并最終趨于穩(wěn)定。這是因為，微波輻射功率為900 W時，約1 min后，反應體系的溫度就會超過硫的熔點，隨著硫用量的加大，反應物在磁子的高速攪拌下，硫、聯(lián)苯乙酮和嗎啉分子間碰撞的幾率就會隨之增大，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率相應升高；當硫用量超過一定限度時，由于副產物的量增加，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率反而降低。

2.4 嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比對反應的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，嗎啉和聯(lián)苯乙酮的摩爾比變化范圍選定為(0.8～4.8)∶1.0，以1.0為一個區(qū)間進行實驗，考察嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比對收率的影響，結果如圖4 所示。

圖4 嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比對收率的影響

由圖4可看出，收率隨著嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比的增大而升高；當嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比大于1.8∶1.0時，收率降低并最終趨于穩(wěn)定。這是因為，微波輻射功率為900 W時，約1 min后，溫度就會超過所有反應物的熔點，隨著嗎啉用量的增加，反應物在磁子的高速攪拌下，嗎啉、硫和聯(lián)苯乙酮分子之間碰撞的幾率相應增大，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率就會隨著嗎啉用量的增加而升高；當嗎啉大幅過量時，副產物的量也會增加，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率反而降低。

2.5 微波輻射時間對反應的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，反應時間的變化范圍選定為2～14 min，以3 min為一個變化區(qū)間進行實驗，考察微波輻射時間對收率的影響，結果如圖5所示。

圖5 微波輻射時間對收率的影響

由圖5可看出，當微波輻射時間為2～5 min 時，收率大幅上升；微波輻射時間為5～14 min時，收率趨于穩(wěn)定。這是因為，微波輻射功率為900 W時，約1 min后，反應體系溫度就能超過聯(lián)苯乙酮的熔點(116～118℃)和硫的熔點(115℃)，這樣反應物分子在磁子的高速攪拌下，相互間碰撞的幾率很大。在反應初期，反應體系中反應物濃度較大，反應物分子接觸幾率很大，產物的收率隨微波輻射時間的延長而迅速提高；反應5 min以后，反應體系中的反應物基本反應完全，再延長微波輻射時間，收率基本保持不變。

2.6 正交實驗(表1)

表1 正交實驗結果與分析

由表1可以看出，微波輻射功率對產物收率的影響最大，其次為微波輻射時間、嗎啉和聯(lián)苯乙酮的摩爾比，硫和聯(lián)苯乙酮的摩爾比對產物收率的影響最小。即各因素對產物收率的影響大小依次為：微波輻射功率>微波輻射時間>嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比>硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比。最佳合成條件為A3B3C2D1，即微波輻射功率950 W、微波輻射時間7 min、n(聯(lián)苯乙酮)∶n(硫)∶n(嗎啉)為1.0∶3.5∶1.5，在此條件下，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率為66.20%。

3 結論

(1)在微波輻射下，用聯(lián)苯乙酮、硫和嗎啉合成對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的最優(yōu)條件如下： 微波輻射功率950 W、微波輻射時間7 min、n(聯(lián)苯乙酮)∶n(硫)∶n(嗎啉)為1.0∶3.5∶1.5，在此條件下，對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率為66.20%。

(2)所合成的產物經1HNMR鑒定為對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯。

(3)用微波輻射加熱比常規(guī)加熱合成對嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯所需反應時間大大縮短，而且收率相對較高，產物的后處理相對簡單，是一種環(huán)境友好的綠色有機合成方法。

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