唐 功

(阿壩師范高等?？茖W(xué)校化學(xué)化工與生命科學(xué)系，四川 郫縣 611741)

4-氯-3-羥基丁酸乙酯 (Ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate，CHBE)是一種重要的有機(jī)中間體，分子中有多功能基團(tuán)，其手性單一對(duì)映異構(gòu)體(R)-和(S)-CHBE均是非常有前景的重要的手性砌塊。通過氯基的置換、還原等反應(yīng)，或?qū)肫渌鶊F(tuán)，可生成所需的手性藥物中間體。如(R)-CHBE可用于合成L-堿[1]、(-)-大內(nèi)酰亞胺[2]和 (R)-γ-氨基-β-丁酸[3]，還可以轉(zhuǎn)化生成(+)-負(fù)霉素[4]和手性2，5-環(huán)己二烯酮的合成子[5]。但(R)-、(S)-CHBE不能直接通過商品獲得，可由4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)還原得到。

作者在大量實(shí)踐的基礎(chǔ)上，用硼氫化鈉來(lái)還原COBE合成外消旋體CHBE，并經(jīng)紅外光譜和質(zhì)譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，為實(shí)現(xiàn)CHBE手性化合物的拆分奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑與儀器

4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)，金壇市恒安化工廠；硼氫化鈉(分析純)，中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司；其它試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

GC-14B型氣相色譜儀(配有氫離子火焰檢測(cè)器、C-R6A記錄儀)，日本SHIMADZU；Tensor27型傅立葉紅外光譜儀，德國(guó)布魯克公司；QP5050A型質(zhì)譜儀，日本島津公司；2XZ-1型旋片真空泵，浙江黃巖求精真空泵廠。

1.2 方法

1.2.1 合成原理

在堿性環(huán)境中，硼氫化鈉還原COBE為CHBE的反應(yīng)式如下：

1.2.2 合成過程

(1)溶液A配制：稱取1.89 g NaBH4，加入120 mL無(wú)水乙醇、10 mL 1%NaOH溶液，即得0.05 mol NaBH4溶液。

溶液B配制：用錐形瓶稱取COBE 16.45 g，加入30 mL無(wú)水乙醇溶解完全，即得0.1 mol COBE溶液。

(2)將A溶液加到250 mL的三口燒瓶中，通過滴液漏斗將B溶液在15 min內(nèi)滴加到A溶液中，在0～3℃的冰浴中反應(yīng)3 h后，用純乙酸中和至酸性，攪拌使反應(yīng)完全。

(3)將反應(yīng)液抽濾除去鹽，再減壓濃縮出乙醇(盡量濃縮完全，有鹽析出)，然后用飽和食鹽水鹽析，分出油層，裝入另一干凈的三口燒瓶中。

(4)用乙醚抽提水層2～3次，并用乙醚洗滌濃縮瓶。將乙醚與油層合并，用無(wú)水Na2SO4干燥過夜，抽濾，得淡黃綠色濾液。

(5)將濾液裝入250 mL三口燒瓶，減壓濃縮，用水浴加熱，待乙醚蒸餾完全時(shí)，改用硅油浴進(jìn)行減壓蒸餾，并用50 mL圓底燒瓶收集餾分，餾出溫度穩(wěn)定在126℃。用氣相色譜分析產(chǎn)物純度。

1.2.3 結(jié)構(gòu)表征

紅外光譜分析采用溴化鉀壓片法。質(zhì)譜分析采用加熱進(jìn)樣法，樣品汽化溫度為280℃，離子源溫度為230℃，電離方式EI，掃描質(zhì)量范圍(質(zhì)量電荷比m/z)29～450。

2 結(jié)果與討論

2.1 氣相色譜分析

用硼氫化鈉還原COBE得到外消旋體CHBE 13.6 g，收率為82.5%、純度達(dá)96.779%。其色譜圖及色譜數(shù)據(jù)見圖1和表1。

圖1 產(chǎn)物的氣相色譜圖

表1 產(chǎn)物氣相色譜圖數(shù)據(jù)

2.2 紅外光譜分析(圖2)

圖2 產(chǎn)物的紅外光譜

由圖2可以看出，1728 cm-1處為C = O的伸縮吸收峰，1191 cm-1處為C-O的伸縮吸收峰，2984 cm-1處為C-H的伸縮吸收峰。

2.3 質(zhì)譜分析(圖3)

圖3 產(chǎn)物的質(zhì)譜圖

由圖3可以看出，CHBE的質(zhì)譜圖出現(xiàn)了M-1 (m/z165.0)峰，還出現(xiàn)了M-3 (m/z163.0)峰。另外，它的分子離子峰失去·OC2H5，形成了m/z103.0的峰；失去·Cl，形成了m/z113.0的峰；在羥基處失去一分子水，形成了m/z148.0的峰，失去·CH2Cl，形成了m/z117.0的峰。因此，可確定產(chǎn)物的分子量為166。

2.4 討論

COBE分子中有兩個(gè)羰基，屬于β-二羰基化合物，具有較大的偶極距。由于羰基中氧原子吸電子的能力較強(qiáng)，而π電子的流動(dòng)性較大，π電子強(qiáng)烈地被氧原子吸引，而使酮羰基氧原子上帶有較多的負(fù)電荷。而酯基中雖然含有羰基，但因其中羥基的影響，并不具有醛酮羰基的性質(zhì)。羰基的強(qiáng)極性結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化了離子加成的定位問題[6]。COBE分子中的Cl-CH2-基團(tuán)和C2H5OOCCH2-基團(tuán)都是非手性的，而親核試劑硼氫化鈉是非手性化合物，則生成的產(chǎn)物一定是外消旋體。

3 結(jié)論

通過化學(xué)法合成得到4-氯-3-羥基丁酸乙酯，收率為82.5%、純度達(dá)96.779%，產(chǎn)品后處理簡(jiǎn)便。為實(shí)現(xiàn)4-氯-3-羥基丁酸乙酯手性化合物的拆分奠定了基礎(chǔ)。

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