由于酰腙希夫堿碳氮雙鍵存在順反異構(gòu)，且酰胺鍵具有部分雙鍵性質(zhì)，所以酰腙希夫堿化合物均有順反異構(gòu)體，如圖1所示。

圖1 酰腙希夫堿的順反異構(gòu)體

Lyubchova等[1]用X-Ray分析水楊醛-苯甲酰腙結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，E-式構(gòu)型是唯一構(gòu)型；Colonna等[2]用二維核磁譜研究水楊醛-苯甲酰腙在溶劑DMSO中的結(jié)構(gòu)得到同樣結(jié)論，另外，水楊醛-苯甲酰腙作為配體與金屬形成配合物時(shí)也都是E-式構(gòu)型[3～7]。這些結(jié)果表明E-式構(gòu)型是酰腙化合物的穩(wěn)定構(gòu)型。圖2是幾種酰腙希夫堿化合物的結(jié)構(gòu)式。

圖2 幾種酰腙希夫堿化合物的結(jié)構(gòu)式

酰腙化合物Ⅰ是一種選擇性肌肉激動(dòng)劑[8]。

化合物Ⅱ[9]和化合物Ⅲ[10]是一類雌激素相關(guān)孤核受體激動(dòng)劑。雌激素相關(guān)孤核受體存在于人體基因組中，是脂肪代謝動(dòng)態(tài)平衡的重要調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)與腸內(nèi)脂肪吸收、吃飽信號(hào)和動(dòng)脈松弛有關(guān)的基因。因而雌激素相關(guān)孤核受體是治療代謝疾病如肥胖病、糖尿病、動(dòng)脈硬化的靶標(biāo)。

化合物Ⅳ是一種組織蛋白酶抑制劑[11]。

化合物Ⅴ[N-(4-t-Butylbenzoyl)-2-hydroxy-l-naphthaldehyde hydrazone]是羧肽酶A抑制劑。羧肽酶A可以催化蛋白水解，化合物Ⅴ也是一種潛在的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其萘環(huán)與羥基是必不可少的活性基團(tuán)[12]。

化合物Ⅵ是一種有效的胰增血糖素(Glucagon)受體抑制劑[13]。胰增血糖素可以刺激肝糖分解和糖質(zhì)新生，從而增加血糖濃度。

化合物Ⅶ是含雜環(huán)的雙酰腙，可以抑制激酶或磷酸酯酶的活性，精確有效地控制基因表達(dá)、細(xì)胞生長、代謝及免疫應(yīng)答等，從而控制糖尿病、高血壓、傳染疾病和腫瘤疾病[14]。

為了尋找生物活性較強(qiáng)的酰腙化合物，作者以光學(xué)純的抗炎藥物萘普生為原料合成了一種光學(xué)純的酰腙，并用核磁共振氫譜對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

羧酸,甲醇,二氯亞砜,無水乙醚,碳酸氫鈉,乙醇,85%水合肼,乙酸乙酯,水楊醛,乙酸。

500 mL單口燒瓶,150 mL燒瓶，恒壓滴液漏斗,冷凝管,冰水浴,油浴。

1.2 合成路線(圖3)

圖3 酰腙希夫堿Ⅹ的合成路線

1.3 步驟

1.3.1 羧酸甲酯(Ⅷ)的合成

將100 mmol羧酸加入到500 mL單口燒瓶中，加250 mL甲醇攪拌溶解，冰水浴，用恒壓滴液漏斗向反應(yīng)液中滴加1.5倍物質(zhì)的量的二氯亞砜，滴畢，裝上冷凝管，油浴加熱回流4～5 h，蒸干，得油狀液體或固體。充分干燥后，溶入適量無水乙醚或二氯甲烷中，攪拌使其充分溶解，向有機(jī)溶劑中加入適量碳酸氫鈉水溶液萃取，濃縮有機(jī)相得油狀物質(zhì)。

1.3.2 酰肼(Ⅸ)的合成

向150 mL燒瓶中加入0.05 mol化合物Ⅷ，加50 mL乙醇，溶解，再加入0.06 mol 85%水合肼，加熱回流2 h，濃縮，將剩余物倒入少量冷水中，攪拌產(chǎn)生大量白色固體，過濾，得固體產(chǎn)物；濾液用乙酸乙酯萃取，合并固體產(chǎn)物與萃取物，即得化合物Ⅸ，產(chǎn)率約85%。

1.3.3 酰腙(Ⅹ)的合成

在20 mL乙醇溶液中，加入5.0 mmol化合物Ⅸ和5.0 mmol水楊醛，以乙酸作催化劑，回流反應(yīng)1 h，冷卻至室溫，產(chǎn)生白色固體，過濾，用冷乙醇洗產(chǎn)物，干燥，得無色固體，產(chǎn)率約80%。

2 結(jié)果與討論

2.1 酰腙化合物Ⅹ的性質(zhì)及元素分析

2.2 酰腙化合物Ⅹ的核磁共振氫譜

1HNMR，CDCl3: 7.71(m, 2H,-C10H6), 7.19～6.81(m, 7H,-C10H6,-C6H3), 其它1HNMR數(shù)據(jù)見表1。1HNMR，DMSO:7.73(m, 2H,-C10H6), 7.46～6.81(m, 7H,-C10H6,-C6H3), 其它1HNMR數(shù)據(jù)見表1。

表1 酰腙希夫堿Ⅹ在不同溶劑中的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)

由表1可看出，酰腙化合物Ⅹ順反異構(gòu)體中，非活潑氫亦在核磁上顯示不同信號(hào)。1HNMR譜圖中有兩組信號(hào)，類似化合物羥基質(zhì)子的文獻(xiàn)報(bào)道[15～19]，確定化合物Ⅹ在溶液狀態(tài)下出現(xiàn)了E和Z異構(gòu)體(圖4)，從譜圖的信號(hào)可以分辨出各個(gè)質(zhì)子的信號(hào)及積分值(質(zhì)子編號(hào)與圖4一致)。

2.3 酰腙化合物Ⅹ的順反異構(gòu)體

目前，有關(guān)水楊醛-苯甲酰腙在溶液狀態(tài)下的E-Z異構(gòu)化現(xiàn)象[20]報(bào)道較少。本實(shí)驗(yàn)中，酰腙化合物Ⅹ在溶劑CDCl3和DMSO中有順反異構(gòu)現(xiàn)象，如圖4所示。

圖4 酰腙希夫堿化合物Ⅹ的順反異構(gòu)體

由圖4可看出，在E異構(gòu)體中，由于存在分子內(nèi)氫鍵OH…N(imine)，所以-OH質(zhì)子信號(hào)向低場位移；而在Z異構(gòu)體中，由于存在分子內(nèi)氫鍵NH…O(H)，所以-NH質(zhì)子信號(hào)向低場位移。

固體狀態(tài)下，化合物Ⅹ全部以E異構(gòu)體(圖5)存在，室溫下固體溶于CDCl3中,E異構(gòu)體互變?yōu)閆異構(gòu)體，一定時(shí)間內(nèi)E-Z互變達(dá)到平衡E/Z比例約49∶51(表1)；當(dāng)樣品溶于DMSO中，E/Z比例約70∶30。這表明，在溶液狀態(tài)下，存在E/Z構(gòu)型互變平衡，在CDCl3中互變較快而在DMSO中互變較慢。原因可能是，一方面，DMSO的高粘度抑制了原有的E異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)閆異構(gòu)體；另一方面，DMSO能作為氫鍵受體與化合物Ⅹ中-NH和-OH形成分子間氫鍵，使E異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)閆異構(gòu)體更困難，從而也使N-H 和O-H質(zhì)子信號(hào)在DMSO中明顯向低場位移，而其它質(zhì)子信號(hào)在DMSO和CDCl3中則沒有明顯差別。但是用TLC無法分離得到兩種異構(gòu)體，用高效液相色譜(λ=230 nm,v=1.0 mL ·min-1,T=30℃, M∶H=78∶22)也不能分離得到兩種異構(gòu)體。

圖5 酰腙希夫堿化合物Ⅹ在固態(tài)下的反式異構(gòu)體

3 結(jié)論

合成了一種未見報(bào)道的光學(xué)純酰腙化合物，用核磁共振氫譜研究了這種化合物在不同溶劑中的順反異構(gòu)現(xiàn)象，并用不同氫鍵的形成解釋了這一現(xiàn)象。

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