時(shí)永紅

(山東萊蕪市傳染病醫(yī)院,271100)

結(jié)核病的化學(xué)療法是采用化學(xué)制劑殺滅機(jī)體內(nèi)的結(jié)核菌,從而達(dá)到治愈結(jié)核病的目的。習(xí)慣上將結(jié)核病的藥物療法稱為化學(xué)療法(簡稱化療)[1]。根據(jù)《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》要求,對初治病人使用 2H3R3Z3E3/4H3R3方案,對復(fù)治病人使用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3方案,(H異煙肼,R利福平,Z吡嗪酰胺,E乙胺丁醇,S鏈霉素),但兩方案中的H、R、Z三種藥物對肝臟均有不同程度的損害,可導(dǎo)致藥物性肝炎,甚至引起致命的急性肝壞死并肝功能衰竭[2]。抗結(jié)核藥物引起肝損害的發(fā)生率及嚴(yán)重程度報(bào)告不一,臨床表現(xiàn)各異,現(xiàn)將我院 2005年 2月～ 2009年 2月使用以上兩方案出現(xiàn)肝損害的 371例肺結(jié)核病人進(jìn)行回顧性分析,并將處理情況進(jìn)行總結(jié),以供同道們參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年 2月～ 2009年 2月間我院共收治肺結(jié)核病人 2156例,分為初治組和復(fù)治組,2組病人在化療前均做肝功能檢查,只有 ALT＜40u/L者作為觀察對象。其中初治組 1358例,符合觀察條件者 1349例(年齡 7歲～ 86歲),平均 45.7歲),出現(xiàn)肝損害 231例(年齡 14歲～ 86歲,平均 46.8歲);復(fù)治組 798例,符合觀察條件者 791例(年齡16歲～ 79歲,平均 53.2歲),出現(xiàn)肝損害 140例(年齡 16歲～ 77歲,平均 54.4歲)。 詳細(xì)情況見表 1～表3。

表1 2組觀察病人分布情況

表2 2組病人中符合觀察條件者年齡分布情況

表3 2組病人出現(xiàn)肝損害情況年齡分布

1.2 治療方案 對所有觀察對象根據(jù)病史和治療情況分為初治組和復(fù)治組,初治組統(tǒng)一使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案,復(fù)治組統(tǒng)一使用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3方案。

1.3 藥物來源和劑量 全部使用沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的抗結(jié)核板式組合藥,有效期內(nèi)使用。以上兩方案均采用隔日頓服,劑量為：異煙肼(H)0.6,利福平 (R)0.6,吡嗪酰胺 (Z)2.0,乙胺丁醇 (E)1.25。

1.4 方法

1.4.1 藥物性肝損害診斷指標(biāo) 治療前,均做肝功能檢查,凡 ALT＞ 40U/L和 /或 HBsAg陽性者不作為觀察對象,其中初治組 9例(男 5例,女 4例),復(fù)治組 7例 (男 4例,女 3例)。對 2組病人均在服藥后 2周、1個(gè)月、2個(gè)月、5個(gè)月末查肝功能。肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能異常：40U/L＜ALT≤80U/L,患者無相關(guān)癥狀和體征;(2)輕度肝損害：80U/L ＜ ALT≤ 120U/L,或 38μmol＜ TBIL≤57μmol/L;或間隔 2周以上 2次檢測 ALT＞ 40U/L(正常值上限),或 TBIL＞ 19μmol/L(正常值上限);病人無癥狀或僅有輕微癥狀;(3)中度肝損害：120U/L ＜ ALT≤ 200U/L,或 57μmol＜ TBIL≤95μmol/L;或 80U/L ＜ ALT≤ 120U/L和 TBIL＞38μmol(或伴有肝損害癥狀和體征);(4)重度肝損害：ALT＞ 200U/L(正常值上限 5倍 ),或 TBIL＞95μmol/L(正常值上限 5倍),病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征[3]。

1.4.2 藥物性肝損害治療 肝功能異常和輕度肝損害者,在護(hù)肝下繼續(xù)抗結(jié)核治療;中、重度肝損害,停用一切可導(dǎo)致肝損害的抗結(jié)核藥物,并給予解毒、保肝和降酶等處理：口服葡醛內(nèi)酯、護(hù)肝片、齊墩果酸等。甘利欣和門冬氨酸鉀鎂靜滴,每日 1次,療程1周～ 2周,重癥者 2周～ 4周。重癥肝損害處理：(1)去除病因,立即停用全部抗結(jié)核藥物。(2)促進(jìn)黃疸消退：早期短程使用糖皮質(zhì)激素和熊去氧膽酸,可用于膽汁瘀積型。 (3)加速肝細(xì)胞解毒,促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)：甘利欣 150mg～ 200mg靜滴,促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù),每日 1次。 S-腺苷-L-蛋氨酸每日 1g～2g靜滴 2周,以后改為口服。還原型谷胱甘肽針 0.6,靜滴,每日 1次～ 2次。 (4)維生素 B6500mg靜滴。(5)對癥處理。 (6)補(bǔ)充支鏈氨基酸和白蛋白。

2 結(jié)果

2.1 2 組病人出現(xiàn)肝損害的時(shí)間分布如下：見表 4。出現(xiàn)肝損害的時(shí)間主要在服藥 2周后至 2個(gè)月的時(shí)間內(nèi),在 1個(gè)月后逐漸下降,2個(gè)月后出現(xiàn)肝損害的病人幾乎沒有。

表4 2組病人出現(xiàn)肝損害時(shí)間情況

2.2 肝損害情況 見表 5。

表5 371例病人出現(xiàn)肝損害情況分布

從上表可以看出,(1)2組病人出現(xiàn)肝損害的比例幾乎一致,經(jīng)比較,無顯著性差異(X2=0.7721,P＞0.05),主要是在復(fù)治病人中,只是在強(qiáng)化期增加了鏈霉素一種藥物,而且該藥物無肝毒性。 (2)男性病人出現(xiàn)肝損害的發(fā)生率明顯高于女性(P＜0.05),考慮可能與男性飲酒、吸煙等不良習(xí)慣有關(guān)。2.3 藥物性肝損害治療結(jié)果 371例肝損害病人有 223例(60.1%)未停用抗結(jié)核藥物,在保肝降酶治療下完成療程;105例(28.3%)停用抗結(jié)核藥物 2周～ 4周,37例(10.0%)停用抗結(jié)核藥物 4周～8周,給予保肝降酶治療,肝功能恢復(fù)正常后,再給予抗結(jié)核藥物,完成療程;6例(1.7%)出現(xiàn)重度肝損害,除一般措施外,給予還原型谷胱甘肽 0.6,每天 1次,靜滴,甘利欣 150m g、門冬氨酸鉀鎂 30m l、維生素 B6 500mg、維生素 C 2g和高滲糖溶液每日靜滴 1次,療程 2周,2個(gè)月后,肝功能各項(xiàng)指標(biāo)完全恢復(fù)正常,首先給予利福噴丁 0.45,biw,替代利福平,乙胺丁醇 0.75qg,2周后復(fù)查肝功,若正常再加異煙肼0.3qd,再 2周后查肝功,若正常加吡嗪酰胺,0.75bid,以后每個(gè)月查肝功 1次,直至療程結(jié)束。其中 2例病人,更改方案后,依然出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害而放棄治療。

3 討論

3.1 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害,一般分毒性作用和變態(tài)反應(yīng)兩種。(1)異煙肼在體內(nèi)代謝主要為一線結(jié)合而失活,不同個(gè)體因先天遺傳基因的差別,N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的含量及活性有差別,因此,人類對異煙肼的代謝分為快乙酰化和慢乙?；瘍深?快乙?；吆琋-乙酰轉(zhuǎn)移酶較多、活性較強(qiáng),形成較多乙酰肼和肼,從而導(dǎo)致肝細(xì)胞變形即壞死。 (2)利福平作為細(xì)胞色素 P450的誘導(dǎo)劑,可導(dǎo)致肝細(xì)胞損害,膽汁瘀積,與異煙肼合用可增強(qiáng)異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物而加重異煙肼的肝損害。(3)吡嗪酰胺可致血清轉(zhuǎn)氨酶增高和癥狀性肝炎[4]。

3.2 肝臟本身的特點(diǎn)決定了肝臟易受藥物損害(1)肝臟的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：肝為竇狀結(jié)構(gòu),肝內(nèi)膜為有孔內(nèi)膜,此結(jié)構(gòu)特點(diǎn)擴(kuò)大了肝臟的表面積,使藥物與肝臟有充分的接觸;(2)肝臟血流特點(diǎn)：肝血流量約占心輸出量的 25%,靜脈給藥時(shí)肝血藥濃度高,口服給藥時(shí),藥物經(jīng)過胃腸道吸收后必須經(jīng)過肝的代謝才能進(jìn)入體循環(huán),此外藥物進(jìn)入體循環(huán)后可再次經(jīng)過肝臟,故肝臟比其他器官更多地暴露于藥物的高濃度下;(3)藥物進(jìn)入肝臟后,很快與肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合,從而限制了藥物向肝外的反向擴(kuò)散而被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝或經(jīng)肝小管膜分泌入膽汁。因大多數(shù)藥物為親脂性,它們必須經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)后才能經(jīng)尿液和膽汁排泄,這種轉(zhuǎn)變過程使藥物對肝臟產(chǎn)生潛在的毒性作用[5]。

3.3 抗結(jié)核治療與保肝治療 在肺結(jié)核病人的強(qiáng)化期,肝功能正常的情況下,需多種強(qiáng)有力的化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用,以達(dá)到快速殺菌的效果。在治療過程中,抗結(jié)核藥物對肝臟損害,多數(shù)無癥狀,少數(shù)出現(xiàn)類似病毒性肝炎病人的癥狀,如乏力、惡心、厭食、上腹不適、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等癥狀。臨床上往往根據(jù)病人的癥狀進(jìn)行肝功能檢查,并按檢查結(jié)果分為輕度、中度和重度肝損害,對三種情況要進(jìn)行不同的保肝治療。

3.4 抗結(jié)核藥物引起肝損害與性別年齡的關(guān)系抗結(jié)核藥物所致肝損害隨年齡增加危險(xiǎn)性也增加,男性病人出現(xiàn)藥物性肝損害的比例明顯高于女性(P＜0.05),這可能與男性飲酒有關(guān)。

1 王隴德主編.結(jié)核病防治 [M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2005,245.

2 蔡雄茂.姚思敏.付向東.等.抗結(jié)核藥物致急性肝功能衰竭死亡11例臨床分析 [J].中國防癆雜志.2003,25(3)：140～ 141.

3 王黎霞.等.抗結(jié)核藥品使用手冊 [M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2008,54～ 55.

4 趙鳳芹.抗結(jié)核藥物與肝損害 [J].中國社區(qū)醫(yī)師.2003,19(1)：12～ 14.

5 劉玉峰.顧國蓉.等.抗結(jié)核藥物對肺結(jié)核合并乙肝患者肝功能的影響 [J].肺部疾病 .2008,8：18～ 19.