賀 玲 李健和

[摘要] 肝臟治療藥物由于潛在的不良反應(yīng)一直影響著人們的生活水平,如何發(fā)揮藥物的肝靶向性成為醫(yī)師們的研究熱點(diǎn)。本文系統(tǒng)地闡述了肝臟靶向給藥系統(tǒng)三大類型的靶向釋藥原理,并對近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述和展望。

[關(guān)鍵詞] 肝靶向;受體介導(dǎo);固體脂質(zhì)納米粒;磁性導(dǎo)向

[中圖分類號] R575 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1674-4721(2010)03(c)-015-04

肝臟是人體參與消化、排泄、解毒和免疫等過程的重要器官,肝臟疾病是臨床常見病和多發(fā)病,有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等極大地危害著人類的健康。其治療目的主要是基于藥物到達(dá)肝臟病變部位、殺滅致病肝病毒、修復(fù)受損的病變組織或消除疾病癥狀。臨床用于治療肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌等肝臟疾病的藥物較多,但大多數(shù)藥物由于在肝臟分布少、對其他臟器毒副作用大或在體內(nèi)不穩(wěn)定等,其臨床應(yīng)用受到很大限制,因此,探索肝臟疾病的有效治療方法是當(dāng)今世界面臨的一個重要課題。靶向制劑(TDDS)是一類使藥物濃集到靶器官、靶組織、靶細(xì)胞,既最大限度地發(fā)揮了藥物的療效,降低對其他正常器官、組織及全身的毒副作用,又可增加藥物的穩(wěn)定性,減少藥物的用量,使制劑具有緩釋或控釋特性的靶向給藥系統(tǒng),為第四代藥物制劑,是藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。肝靶向給藥系統(tǒng)(HTDDS)可將藥物有效地送到肝臟的病變部位,減少全身分布,減少用藥的劑量和給藥次數(shù),提高藥物的治療指數(shù),降低藥物不良反應(yīng),因此,HTDDS對肝病治療具有積極的推動作用。近年來,關(guān)于HTDDS用于肝病治療的研究不斷涌現(xiàn),特別是肝靶向藥物臨床治療的積極開展,為肝病的靶向藥物治療提供了科學(xué)的理論依據(jù)和有益的臨床嘗試,本文就肝靶向給藥系統(tǒng)的類型、原理及近5年來的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝的主動靶向給藥

肝臟的主動靶向是指用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”,將藥物定向地運(yùn)送到肝細(xì)胞中濃集而發(fā)揮藥效,其主要是利用受體-配體結(jié)合或抗原-抗體結(jié)合等生物特異性相互作用,以及利用前體藥物實現(xiàn)藥物的靶向傳遞[1]。

1.1 去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)

去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)是特異性存在于哺乳動物肝細(xì)胞上數(shù)量豐富的一種異源低聚物的內(nèi)吞受體,可特異性識別末端帶有半乳糖殘基或乙酰氨基半乳糖殘基的寡糖或寡糖蛋白,并與之相結(jié)合,所形成的配基-受體復(fù)合物發(fā)生微觀簇集,然后內(nèi)陷,復(fù)合物被細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入溶酶體,釋放出負(fù)載藥物。去唾液酸糖蛋白受體并不被降解,重新被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上,參與下一輪循環(huán)[1]。這種結(jié)合具有組織特異性、飽和性、分子特異性和種屬性,以末端為半乳糖殘基或乙酰氨基半乳糖殘基的糖蛋白為載體,與藥物相結(jié)合獲得藥物-載體共軛物,這種共軛物在體內(nèi)能被ASGP-R所識別并結(jié)合,從而發(fā)揮肝靶向作用。ASGP-R為作用于靶點(diǎn)的肝靶向藥物研究,引起了藥物研究工作者的極大重視[2-4]。

1.1.1 半乳糖基聚合物的肝靶向由于半乳糖殘基修飾藥物在體內(nèi)具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性,以及其修飾較為方便,且其修飾物具有較好的靶向性等諸多優(yōu)點(diǎn),因此,以半乳糖殘基為配體修飾藥物來實現(xiàn)肝靶向,是去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向研究中最多的[5]。磷酸伯氨喹(PP)是一類抗瘧藥,其對間日瘧原蟲紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體均有較強(qiáng)的殺滅作用,為防止復(fù)發(fā)及中斷傳播的有效藥物。由于瘧原蟲紅外期在肝實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)育以消耗輔酶Ⅱ為原料,因此磷酸伯氨喹的作用在于干擾肝實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)輔酶Ⅱ的還原過程,使輔酶Ⅱ減少,因而嚴(yán)重地破壞了瘧原蟲的糖代謝及氧化,殺滅瘧原蟲。然而,在常規(guī)劑量時磷酸伯氨喹容易引起疲倦、頭昏、惡心、嘔吐、腹痛、粒細(xì)胞缺乏以及急性溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng),使其臨床應(yīng)用受到一定限制。由于磷酸伯氨喹主要作用于肝實質(zhì)細(xì)胞而發(fā)揮作用,所以,靶向技術(shù)將磷酸伯氨喹主要集中于肝實質(zhì)細(xì)胞,使其他組織中的濃度降低而減少其毒副作用的特點(diǎn)顯得非常有意義。因此,Bhadra D等[6]將聚氧化丙烯樹脂(PPI)連接的磷酸伯氨喹在外部用半乳糖殘基進(jìn)行修飾(Gal-PPI)后,進(jìn)而來研究其肝實質(zhì)細(xì)胞的靶向性和其他組織的毒副作用,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gal-PPI與未修飾的PPI相比顯著延長了體外釋放度,Gal-PPI體外釋放能持續(xù)5～6 d,而PPI只有1～2 d;溶血毒性實驗表明,Gal-PPI要比PPI溶血減少3.5～7.0倍,因此,可以說明Gal-PPI具有比PPI較低的溶血毒性。另外,組織濃度分布數(shù)據(jù)顯示:2 h后Gal-PPI在肝臟中的濃度為(50.7±5.9)%,而在脾和血液中的濃度分別為(5.50±0.05)%和(7.80±0.76)%;PPI在肝臟中的濃度為(25.70±2.89)%,在脾和血液中的濃度分別為(3.40±0.36)%和(21.80±0.89)%,這些數(shù)據(jù)說明,Gal-PPI具有顯著的肝靶向性,并且,由于Gal-PPI在其他組織中的濃度下降而顯著減少了不良反應(yīng)。該實驗充分證明了以半乳糖殘基修飾的藥物具有顯著的肝靶向性。

1.1.2 N-乳糖酰化殼聚糖為載體的肝靶向殼聚糖為天然陽離子海洋多糖,由甲殼素脫乙?；玫?來源廣泛且價廉無毒,具有良好的生物相容性和可降解性,可作為緩、控釋的制劑載體材料。以殼聚糖為起始原料,利用殼聚糖上的氨基與乳糖衍生物乳糖酸中的羧基進(jìn)行酰化反應(yīng),將半乳糖基偶聯(lián)至殼聚糖上,制得N-乳糖?；臍ぞ厶?以期能夠被ASGP-識別,以成為新型肝靶向的載體。氟尿嘧啶是肝癌治療中的一種主要藥物,然而,其對正常組織的較強(qiáng)毒性多年來一直困擾著國內(nèi)外科研人員,如何提高氟尿嘧啶在肝癌細(xì)胞中的濃度,并減少其在正常組織中的濃度,已成為科學(xué)家關(guān)注的對象。Zhang C等[7]成功地制備了N-乳糖?；瘹ぞ厶切揎椀姆蜞奏?并通過對此修飾物進(jìn)行各方面性質(zhì)評價來說明其肝靶向特性。研究結(jié)果表明,修飾物與未修飾相比具有明顯的優(yōu)勢:修飾物具有較高的包封率,具有較長的體外釋放度,具有較高的肝臟濃度和較低的血漿濃度,這些特點(diǎn)極大地克服了氟尿嘧啶這種在正常劑量下,對肝和其他組織帶來嚴(yán)重副作用的藥物,因此,這種修飾物有助于氟尿嘧啶減少劑量的同時,而不降低它對肝癌細(xì)胞的殺死作用。另外,Lina A等[8]將甘草次酸毫微粒表面用殼聚糖修飾,來研究其肝靶向性,研究結(jié)果喜人,修飾物在肝實質(zhì)細(xì)胞中的濃度是其他組織濃度的4.9倍。雖然,以N-乳糖?；瘹ぞ厶菫檩d體進(jìn)行肝靶向的研究報道不多,但其作為新型肝靶向的載體已體現(xiàn)出它的優(yōu)越性。

1.2 甘露糖受體介導(dǎo)

近年來的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肝非實質(zhì)細(xì)胞膜上存在有甘露糖受體,并且,在肝纖維化時,肝星狀細(xì)胞膜上的甘露糖球蛋白Ⅱ受體(M6P/IGF Ⅱ)將會高度表達(dá),利用甘露糖與血清清蛋白(M6P-HSA)為載體修飾藥物,能夠特異性的作用于肝星狀細(xì)胞,由M6P/IGF Ⅱ受體介導(dǎo)進(jìn)入肝星狀細(xì)胞,在肝星狀細(xì)胞中結(jié)合物經(jīng)溶酶體降解后釋放藥物,從而起到肝靶向作用[9]。Adrian JE等[10]通過在脂質(zhì)體上嫁接甘露糖與人血清清蛋白(M6P-HSA-liposomes),考察了這種修飾物的性質(zhì)并評價了其肝靶向的效果,研究發(fā)現(xiàn),這種修飾脂質(zhì)體與空白脂質(zhì)體相比具有較高的血液循環(huán)清除率和顯著的肝臟積聚率,修飾脂質(zhì)體的血漿清除率為(4.0±0.1) ml/(kg·min),而空白脂質(zhì)體為(0.65±0.01) ml/(kg·min),在肝星狀細(xì)胞中修飾脂質(zhì)體的標(biāo)記物[H3]的濃度要比空白脂質(zhì)體高出1倍多,這個結(jié)果說明,以M6P-HAS為載體的脂質(zhì)體具有比脂質(zhì)體更好的肝靶向性,以甘露糖受體介導(dǎo)的肝靶向具有相當(dāng)?shù)目尚行浴Ａ硗?Greupink R等[11]將抗纖維化和抗腫瘤藥物麥考酚酸用甘露糖和牛血清清蛋白嫁接得到了其修飾物,發(fā)現(xiàn)這種修飾物具有較高的包封率,體內(nèi)實驗顯示,修飾物與原形物麥考酚酸相比,在肝星狀細(xì)胞中具有明顯的濃度差異,在下調(diào)肝細(xì)胞a-b-晶體蛋白mRNA的水平方面修飾物也具有顯著優(yōu)勢,說明麥考酚酸可以通過M6P-HAS修飾實現(xiàn)肝靶向,因此,可以借此減少給藥劑量而降低毒副作用。

1.3 膽酸為載體的肝靶向

根據(jù)肝細(xì)胞對膽酸有很高的攝取能力這一特征,利用膽酸將藥物導(dǎo)向肝臟是一條有效途徑。膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體包括位于人體小腸細(xì)胞的鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(hAsBT)和肝臟細(xì)胞膜表面的鈉離子-牛磺膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP),它能特異性地與膽酸及其一系列衍生物結(jié)合,從而將其吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部而發(fā)揮作用。近年來,人們對以膽酸為載體的肝靶向藥物的研究不斷深入,文獻(xiàn)報道的有多肽、降脂藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、降糖藥及硝酸酯類藥物等與膽酸結(jié)合的肝靶向藥物[12]。通過細(xì)胞及動物實驗研究表明,藥物與膽酸偶聯(lián)后,不同程度地增加了藥物的肝吸收,降低了藥物的毒副作用。有些藥物,如膽酸與硝酸酯偶合物(NCX-1000)已進(jìn)入臨床研究階段[13]?？笻BV藥物拉米夫定和抗腫瘤藥鉑螫合物的膽酸結(jié)合物的報道已經(jīng)證實,其結(jié)合物的穩(wěn)定性和肝選擇性靶向都有優(yōu)異效果[14-15]。

2 肝的被動靶向給藥

肝臟的被動靶向即又稱為自然靶向,是指載藥微粒被巨噬細(xì)胞尤其是肝的Kupffer細(xì)胞攝取,因此能通過正常生理過程運(yùn)送至肝、脾等靶器官使藥物濃集,在非靶向部位如心、腎等器官含量較少,而顯著降低毒副作用。

2.1 毫微粒

毫微粒是一種固態(tài)膠體藥物釋放體系,是將藥物溶解、夾嵌、包裹或吸附于聚合材料載體上制成的膠體固態(tài)顆粒,是毫微球和毫微囊的統(tǒng)稱,其粒徑大小為10～1 000 nm,由大分子物質(zhì)構(gòu)成,并可作為藥物載體。毫微粒具有被動靶向性,主要在于其粒徑大小,粒徑為50～200 nm的毫微粒進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后,并不直接釋放入全身循環(huán),而是被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(REs)攝取,使得大部分藥物在肝臟內(nèi)蓄積而實現(xiàn)靶向性。Li FQ等[16]用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸鈉毫微粒(SF-BSA-NP),這種毫微粒的粒徑為100～200 nm,包封率可達(dá)80%以上,載藥量為16%,體外緩慢釋放藥物;體內(nèi)組織分布顯示,SF-BSA-NP在心、肺、脾中的濃度很低,在肝中1 h為66.28%,12 h達(dá)80.91%,是阿魏酸鈉(SF)溶液型的2.5倍。另外,楊云霞等[17-18]以聚氰基丙烯酸正丁酯為載體,制備了米托蒽醌毫微球,并對其肝癌的抑瘤作用進(jìn)行了評價,結(jié)果顯示,毫微球明顯降低了米托蒽醌的毒副作用,提高了肝癌的抑制效果。雖然,以毫微粒為載體來實現(xiàn)肝靶向,具有相對簡捷的制備工藝,但是,近年來對其的研究報道有所下降,可能由于成型的制備工藝對于其他抗肝病藥物達(dá)不到粒徑范圍要求,使得其他藥物制成毫微粒時肝靶向性不佳。

2.2 固體脂質(zhì)納米粒

脂質(zhì)體作為定向藥物載體而發(fā)揮肝靶向性質(zhì)已具有較長的歷史。藥物被脂質(zhì)雙分子層包裹后,可選擇性的被肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,使藥物濃集于肝臟,發(fā)揮肝靶向潛能。然而,脂質(zhì)體具有在體內(nèi)外不穩(wěn)定、藥物易于滲漏等特點(diǎn),導(dǎo)致其肝臟藥物濃度減少,靶向性不顯著。近年來,以單純用脂質(zhì)體來修飾藥物而發(fā)揮肝靶向的報道非常少見,較多集中在脂質(zhì)體外層,再用特異性配體修飾來提高其肝靶向性,如近期報道的甲基殼聚糖包裹苦參堿脂質(zhì)體,其要比單純苦參堿脂質(zhì)體的肝靶向性顯著提高[19]。

為了克服脂質(zhì)體的缺點(diǎn),提高藥物肝靶向性能,研究者基于脂質(zhì)體的理論基礎(chǔ),開展了一種新型納米粒載藥系統(tǒng)-固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles,SLNs)。SLNs系指以固態(tài)的天然或合成類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體材料,將藥物包裹或內(nèi)嵌于類脂核中,制成粒徑約為50～1 000 nm的固體膠粒給藥系統(tǒng),其具有毫微粒和脂質(zhì)體的雙重特點(diǎn),起到可控制藥物釋放、避免藥物泄漏以及良好的靶向性等優(yōu)點(diǎn),使得包裹藥物在體內(nèi)泄漏減少,提高了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬率,從而大大地提高了藥物在肝臟中的濃度,發(fā)揮顯著的肝靶向作用,因此,將藥物制成固體脂質(zhì)納米粒而發(fā)揮肝靶向性,已成為近年來科研人員研究的熱點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒為載體的肝靶向研究,現(xiàn)在主要集中在一些抗肝纖維化和抗肝炎的藥物上,有拉米夫定、水飛薊素(SM)、苦參素和阿克拉霉素等。水飛薊素在臨床上對多種肝病,如急慢性肝炎、各種肝損傷、肝纖維化和早期肝硬化,具有優(yōu)良療效,然而,其溶解性差、口服吸收差、富集于肝臟的藥物濃度低等缺點(diǎn),影響了其臨床療效。為此,何軍等[20]采用冷卻-勻質(zhì)法將SM制成固體脂質(zhì)納米粒(SM-SLN),并對其穩(wěn)定性和肝靶向性進(jìn)行了評價,研究發(fā)現(xiàn)SM-SLN平均粒徑為(170.67±12.04) nm,其包封率和載藥量分別為(87.34±3.06)%和(2.20±0.10)%。SM-SLN的各組織器官濃度結(jié)果顯示,肝臟相對于血漿和其他器官的靶向效率值(t)均大于1,說明,SM-SLN凍干劑具有明顯的肝靶向性。另外,對于氟尿苷二丁酸酯、氧化苦參素和阿克拉霉素A固體脂質(zhì)納米粒肝靶向性研究也證實,固體脂質(zhì)納米粒載體具有包封率高、載藥量大以及肝靶向性顯著的優(yōu)點(diǎn),尤其是苦參素固體脂質(zhì)納米粒對肝臟的相對靶向指數(shù)高達(dá)360%[21-23]。近年來的研究報道充分說明,以固體脂質(zhì)納米粒為載體實現(xiàn)的肝靶向具有相當(dāng)?shù)目尚行院蛢?yōu)異性。

3 肝的物理化學(xué)靶向給藥

肝的物理化學(xué)靶向是指利用肝臟的物理因素或化學(xué)因素的改變而改變藥物載體的性質(zhì),最后釋放藥物的過程。肝臟的物理和化學(xué)靶向給藥主要有動脈栓塞給藥和磁性導(dǎo)向給藥。

3.1 動脈栓塞靶向給藥

動脈栓塞是指通過插入動脈的導(dǎo)管將栓塞劑輸入至靶組織或器官。肝癌的動脈栓塞治療的理論基礎(chǔ)是建立在肝臟接受動脈及門靜脈雙重血供,而肝癌血供基本上來自動脈(95%)。因此,肝動脈栓塞術(shù)能引起腫瘤壞死、縮小,而不會產(chǎn)生肝功能衰竭。故動脈栓塞是切實可行,并且安全有效的肝靶向技術(shù),已經(jīng)通過大量動物及臨床實驗資料得到證實,栓塞性微球已較為廣泛地用于肝癌的動脈栓塞治療。目前,臨床上已應(yīng)用莪術(shù)油肝動脈灌注栓塞和沙利度胺聯(lián)合栓塞治療原發(fā)性肝癌。

3.2 磁性導(dǎo)向給藥

磁性導(dǎo)向給藥是指將藥物和磁性材料一起包封于載體材料中,給藥后可在體外近腫瘤部位施加一定強(qiáng)度的磁場,使藥物在磁場作用下富集于腫瘤部位,即可提高靶區(qū)內(nèi)的藥物濃度,從而提高療效、減少用藥劑量、降低全身不良反應(yīng)。如果對該前體藥物載以磁性載體,使磁性前體藥物在外磁場作用下定向作用于肝部,就可以實現(xiàn)肝靶向,從而最大程度地減少對其他組織的不良反應(yīng)。磁性導(dǎo)向給藥系統(tǒng)有磁性微球、磁性微囊、磁性毫微粒、磁性脂質(zhì)體和磁性乳劑等。其中的磁性物質(zhì)多是直徑為10～30 nm的超微粒子,動物實驗證明,在外加磁場的作用下,有較好的靶向作用,當(dāng)外加磁場聚焦于肝臟時便有肝靶向的作用。磁性導(dǎo)向給藥過去一直用Fe3O4或者Fe2O3作為磁性載體來包裹藥物發(fā)揮靶向作用,然而,由于其較低的載藥量、容易聚集、分散性差和難于控制微球的粒徑和形狀等缺點(diǎn),使得其運(yùn)用受到限制。近年來研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌產(chǎn)生的磁氣圈(BMs)由于其具有順磁性、毫微米尺寸、粒徑分布窄、有隔膜界面等特點(diǎn),已經(jīng)取代成為了新型的磁性導(dǎo)向給藥載體[24-25]。Sun JB等[26]用BMs作為載體包裹阿霉素(DBMs),研究了DBMs的體內(nèi)外抗腫瘤活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DBMs在體內(nèi)外具有與阿霉素相同的抗肝癌細(xì)胞活性,然而,具有比阿霉素明顯低的心臟毒性。

磁性導(dǎo)向給藥由于靶向性好,制備工藝簡捷一直以來受到研究者的青睞,然而,磁性微粉易于在肝、腎的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)沉積,引起栓塞的形成或造成中毒。所以,磁性導(dǎo)向給藥在肝靶向給藥方面的應(yīng)用受到了一定的限制,有待于進(jìn)一步的改進(jìn)。

4 展望

肝臟疾病的高發(fā)病率多年來一直影響著人們的生活質(zhì)量,并且,肝臟治療藥物在臨床上所體現(xiàn)的較大不良反應(yīng)也潛在地危害著人們的健康,如何提高藥物的肝臟治療效果,降低其他組織的毒副作用,已成為科研人員多年來研究和探索的熱點(diǎn)?？上驳氖?隨著研究者的不懈努力,肝靶向給藥系統(tǒng)作為一種新型的理論系統(tǒng)得到了不斷的豐富和完善。肝臟特異性受體的不斷發(fā)掘,豐富了肝主動靶向的理論體系;固體脂質(zhì)納米粒的出現(xiàn),推動了肝被動靶向技術(shù)的進(jìn)步;新型磁性載體的發(fā)現(xiàn),拓展了肝物理靶向技術(shù)的運(yùn)用,這一系列的進(jìn)步都預(yù)示著人們克服肝臟疾病的美好未來。目前,隨著科研者對藥物-固體脂質(zhì)納米粒(或納米粒)-特異性配體這一雙重靶向性技術(shù)的探討以及對基因治療藥物靶向性的研究[27-29],使我們有理由相信人類戰(zhàn)勝肝臟疾病的美好前景即將到來。

[參考文獻(xiàn)]

[1]高艷,李厚麗,呂青志.主動轉(zhuǎn)運(yùn)途徑在肝靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(7):542-547.

[2]Konishi M,Wu CH,Wu GY.Delivery of hepatitis B virus therapeutic agents using asialogly coprotein receptor-based liver-specific targeting[J].Methods Mol Med,2004,96(1):163-173.

[3]胡海梅,潘仕榮,張璇,等.半乳糖-聚乙二醇-聚-L-己賴氨酸共聚物的制備與分析[J].中山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2008,47(6):38-43.

[4]朱仁書,李?？?脫唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向性基因轉(zhuǎn)移方式的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息,2009,4(4):19-25.

[5]姜華,楊景明.半乳糖衍生物修飾去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)體的主動靶向性研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2009,22(3):277-279.

[6]Bhadra D,Yadav AK,Bhadra S,et al.Glycodendrimeric nanoparticulate carriers of primaquine phosphate for liver targeting[J].International Journal of Pharmaceutics,2005,295(1-2):221-233.

[7]Zhang C,Cheng Y,Qu GW,et al.Preparation and characterization of galactosylated chitosan coated BSA microspheres containing 5-flourour-acil[J].Carbohydrate Polymers,2008,72(3):390-397.

[8]Lina A,Liub Y,Huangb Y,et al.Glycyrrhizin surface-modified chitosan nanoparticles for hepatocyte-targeted delivery[J].International Journal of Pharmaceutics,2008,359(1-2):1-7.

[9]Debleser PJ,Scott CD,Niki T,et al.Insulin-like growth factor II/mannose 6-phosphate-receptor expression in liver and serum during acute CCL4 intoxication in the rat[J].Hepatology,1996,23(6):1530-1537.

[10]Adrian JE, Kamps J, Scherphof GL,et al.A novel lipid-based drug carrier targeted to the non-parenchymal cells,including hepatic stellate cells,in the fibrotic livers of bile duct ligated rats[J].Biochimica et Biophysica Acta,2007,1768(6):1430-1439.

[11]Greupink R,Bakker HI,Rekersmit C,et al.Studies on the targeted delivery of the anti brogenic compound mycophenolic acid to the hepatic stellate cell[J].Journal of Hepatology,2005,43(5):884-892.

[12]靳雪源,王惠芬.肝靶向膽酸-脂肪酸偶合物的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2008,16(33):3769-3774.

[13]李美英,何新華,陶林,等.膽汁酸為載體的肝靶向一氧化氮釋放藥物的設(shè)計與合成[J].有機(jī)化學(xué),2008,28(12):2170-2174.

[14]胡平,侯世祥,金輝,等.肝靶向前藥膽酸拉米夫定酰胺的合成及其穩(wěn)定性初步研究[J].中南藥學(xué),2005,3(1):15-18.

[15]Criado JJ,Manzano JL,Rodriguez-fernandez E.New organatropic compounds synthesis,characterization and reactivity of Pt(Ⅱ) and Au(Ⅲ) complexes with bile acids:DNA interaction and ‘in vitro anticancer activity[J].Journal of lnorganic Biochemistry,2003,96(2-3):311-320.

[16]Li FQ,Su H, Wang J,et al. Preparation and characterization of sodium ferulate entrapped bovine serum albumin nanoparticles for liver targeting[J].International Journal of Pharmaceutics,2008,349(1-2):274-282.

[17]楊云霞,朱玲,何曉,等.肝靶向藥米托蒽醌毫微球?qū)π∈蟾伟┑囊至鲎饔肹J].四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2004,35(1):68-70.

[18]王沼丹,葉曉林,楊云霞,等.肝靶向藥物米托蒽醌毫微球與米托蒽醌急性及延遲毒性的比較研究[J].四川生理科學(xué)雜志,2009,31(3):103-104.

[19]仵文英,劉碩,黃潔,等.乳糖化羧甲基殼聚糖包覆苦參堿脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)組織分布研究[J].中國藥學(xué)雜志,2008,43(6):439-443.

[20]何軍,奉建芳,蔡本琴,等.口服水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒(SM-SLN)肝靶向性的動物實驗研究[J].高技術(shù)通訊,2005,15(9):71-75.

[21]李錦娟,楊廣德,王紅英,等.氟尿苷二丁酸酯固體脂質(zhì)納米粒的制備和肝靶向性研究[J].藥學(xué)學(xué)報,2008,43(7):761-765.

[22]孫潔胤,周芝芳,劉放,等.苦參素固體脂質(zhì)納米粒的藥動學(xué)和體內(nèi)分布[J].中國藥學(xué)雜志,2007,42(14):1091-1095.

[23]何林,李素華,吳正中,等.肝靶向阿克拉霉素A固體脂質(zhì)納米粒質(zhì)量考察及體內(nèi)分布研究[J].中國藥學(xué)雜志,2008,43(63):431-435.

[24]Hoell A,Wiedenmann A,Heyen U,et al.Nanostructure and eld- induced arrangement of magnetosomes studied by SANSPOL[J].Physica B,2004,350(1-3):309-313.

[25]Grunberg K,Muller EC,Otto A,et al.Biochemical and proteomic analysis of the magnetosome membrane in magnetospirillum gryphiswaldense[J].Appl.Environ.Microbiol,2004,70(2):1040-1050.

[26]Sun JB,Duan JH,Dai SL,et al.In vitro and in vivo antitumor effects of doxorubicin loaded with bacterial magnetosomes (DBMs) on H22 cells:The magnetic bio-nanoparticles as drug carriers[J].Cancer Letters,2007,258(1):109-117.

[27]王欽,胡瑋,張學(xué)農(nóng),等.去甲斑蝥素N-乳糖酰殼聚糖納米粒的制備及其特性研究[J].中草藥,2009,40(1):40-45.

[28]Watanabe T,Umeharal T,Yasui F,et al.Liver target delivery of small interfering RNA to the HCV gene by lactosylated cationic liposome[J].Journal of Hepatology,2007,47(6):744–750.

[29]聶常富,陳規(guī)劃,李華,等.肝靶向性Gal-PEG-PEI納米載體介導(dǎo)psiRNA轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞效率的檢測[J].中華實驗外科雜志,2009,26(8):1015-1017.

(收稿日期:2010-02-22)