施軍平 范建高

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感性相關的代謝應激性肝損傷，包括單純性脂肪肝（SFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相關的肝硬化。NAFLD除直接或通過促進并存的其他肝病的進展，導致肝衰竭和肝細胞癌（HCC）外，還參與2型糖尿病和動脈硬化的發(fā)病，已成為發(fā)達國家慢性肝病的首要病因。在過去的一年中，隨著生化、影像和制藥學等技術的發(fā)展，NAFLD在流行病學、預后、轉歸和診治等臨床研究方面均取得了一定的進展[1～11]，現(xiàn)簡要回顧如下：

一、流行病學

由于研究人群、樣本量和研究方法的不同，世界各國NAFLD患病率介于10%～78%，差異很大[1～3]。歐洲成人NAFLD患病率為20%～24%，兒童為15%～20%。美國的兩項大型流調顯示，在1825例具有脂肪肝危險因素的人群中，磁共振質譜分析（MRS）發(fā)現(xiàn)肝脂肪變檢出率為31%，在不明原因的肝酶升高者中，NAFLD檢出率只有5.5%，提示當前有可能高估了NAFLD的患病率。亞洲普通人群NAFLD患病率約為14%～30%。因此，目前NAFLD在全球普通人群中患病率約為20%～30%，且有逐漸增高的趨勢。希臘Avgerinos等分析了1991年～2006年期間2049例肝活檢組織學的檢查結果，表明脂肪性肝炎患者的比例在升高（由5%到23%），而病毒性肝炎在下降。臺灣陳祁玲等研究顯示HBV合并HCV感染者NAFLD檢出率顯著高于普通人群[4]。

各地資料顯示肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等仍是NAFLD快速增加的主要原因，但病因譜發(fā)生了變化[1～4]。以色列學者Mahamid等研究表明，每天飲用功能飲料500ml以上連續(xù)6月，NAFLD患病率較正常人升高3倍（65%），且與飲料攝入量呈正相關。盡管高尿酸血癥被認為是代謝紊亂的一個重要表現(xiàn)，但來自厲有名等的研究顯示高尿酸血癥患者NAFLD發(fā)病率增加，且與尿酸水平呈正相關[4]。

肝移植與NAFLD發(fā)病的關系是2009年幾個重要學術會議關注的焦點[1]。法國Dumortier等隨訪599例肝移植患者發(fā)現(xiàn)，NAFLD發(fā)病率為31.1%，其中53%為輕度肝脂肪變，29%有竇周纖維化，3.5%為NASH，2.25%已發(fā)生肝硬化。肝脂肪變已成為肝移植患者常見的并發(fā)癥之一，與移植后肥胖、他克莫司的應用、糖尿病、高脂血癥、高血壓以及移植前肝臟基礎疾?。ň凭愿尾『椭靖危┑让芮邢嚓P。同樣，法國1項對156例肝移植患者隨訪5年的資料發(fā)現(xiàn)，51.7%患者發(fā)生代謝綜合癥（MS），平均發(fā)生時間為22月，危險因素為基礎疾病是酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化以及移植前有糖尿病者，但MS并不增加這些患者心血管事件的發(fā)生率。

二、自然轉歸和預后

在NAFLD漫長的病程中，NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的限速步驟。NAFL患者肝病常呈靜止狀態(tài)（除非受到”二次打擊”發(fā)生了NASH），隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅0.6%～3%，而NASH 患者10年內肝硬化發(fā)生率為 15%～25%[1，3]。Rafiq等對 173例 NAFLD患者隨訪18.5年結果顯示，總死亡率為59.5%，NASH患者肝病死亡顯著高于SFL，但兩者總死亡率并無顯著差異，主要是因為NAFLD個體首要死因并非肝細胞癌（6.9%），而是心血管疾?。–VD，12.7%）和肝外惡性腫瘤（8.1%）；就肝病本身而言，NAFLD轉歸主要取決于其肝臟組織學類型，而要評價肝硬化相關的影響至少需要20年以上時間，只是目前多數研究隨訪時間不夠長到可評估其臨床結局。美國學者Sanyal等認為Child-Pugh評分B、C級的NASH相關肝硬化患者死亡率與丙型肝炎肝硬化并無顯著性差異，腹水、肝性腦病、消化道出血和肝癌等并發(fā)癥發(fā)生率也基本一致。因此，NASH相關肝硬化預后與病毒性肝炎所致的肝硬化相似。日本Hashimoto對137例NASH隨訪17年發(fā)現(xiàn)，5年肝癌累計發(fā)生率為7.6%，危險因素為年齡、AST水平、炎癥活動、進展性肝纖維化。Reeves等報道英國Newcastle癌癥中心2009年1～8月收治的73例HCC患者中27%為NAFLD所致，較1995年～2000年明顯增高（3%）。來自2009年AASLD的一項研究顯示，NAFLD增加了無肝硬化HCC的風險，NAFLD所致的HCC中肝硬化僅占10.5%。來自中國香港和杭州的研究表明，HBV感染者并存的SFL和MS，通過糖脂毒性促進肝纖維化進展，增加癌變風險，并降低干擾素抗病毒治療后的持久病毒學應答[4～6]。隨著肥胖及其相關代謝紊亂起病漸趨低齡化而其程度日益加劇，NAFLD對肝臟健康的影響在不久的將來可能會變得愈來愈嚴重。

三、NAFLD與代謝紊亂

有研究表明NAFLD比BMI和腰圍更能準確地反映危險因素聚集和動脈硬化，即使是體重、血脂、血糖均正常的NAFLD患者，在隨訪中糖脂代謝紊亂和冠心病發(fā)病率亦顯著增高[1～3]。澳大利亞Adams等對109例NAFLD隨訪11年后發(fā)現(xiàn)糖尿病和MS發(fā)生率分別為18.9%和33.3%，明顯高于無脂肪肝患者（分別為6.1%和22.6%）。高鑫等研究顯示即使代謝正常的肝脂肪變患者與無脂肪變患者比較，空腹胰島素水平和HOMA-IR顯著升高，24小時動態(tài)血糖平均水平也顯著增高，夜間血糖就開始升高，認為肝脂肪變導致肝臟IR，早于外周IR，且可加重外周IR[4]。美國Cusi等認為2型糖尿?。―M）患者NAFLD/NASH患病率高于我們原先估計的水平，因為絕大多數NAFLD患者ALT水平在正常范圍內；對糖尿病患者建議盡早進行干預，預防NAFLD發(fā)生；將DM篩選的方法用于NASH患者，以提高NAFLD/NASH的檢出率[7～10]。

有資料表明NAFLD患者CVD發(fā)生率增高；對糖尿病、高血壓、高脂血癥等進行校正后，NAFLD仍是CVD額外的危險因素；在NAFLD長期隨訪中，CVD是最主要的死因[11]。但lawlor等對NAFLD與心血管疾病相關性的薈萃分析表明，僅有3項研究顯示NAFLD與CVD發(fā)生相關，因為ALT和GGT水平增高并不等同于NAFLD，還需要進一步研究。Adinolfi等認為NAFLD可促進慢性丙型肝炎患者動脈硬化的發(fā)生。

最近提出，腸道脂質增加可激活腸－腦－肝軸抑制肝依賴性葡萄糖的產生。在肥胖和IR時，下丘腦對脂質信號抵抗破壞了對肝糖的調節(jié)，從而損害糖穩(wěn)態(tài)，因此有關內分泌激素與NAFLD發(fā)病的關系受到關注。意大利Rolia和Carulli等發(fā)現(xiàn)NASH患者甲狀腺功能減低發(fā)生率顯著高于其他慢性肝病和正常人群，伴甲減的女性NASH患者發(fā)生HCC風險增加3倍，主要原因可能為增加的TSH通過肝細胞上的受體促進脂肪合成和leptin分泌，并直接參與炎癥反應。Ayako等的研究顯示，絕經后女性脂肪肝發(fā)生率增高，且匯管區(qū)炎癥嚴重，而沒有雌激素替代治療者匯管區(qū)炎癥更嚴重。總之，NAFLD（包括NAFL）與代謝綜合征互為因果，NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內臟性肥胖更能預測危險因素的聚集。即使是體重正常的NAFLD患者，隨訪6～15年2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病發(fā)病率亦顯著增高[1～3]。

四、診 斷

肝臟組織病理學至今仍是診斷NAFLD的“金標準”，并可準確地區(qū)分NAFL和NASH及判斷纖維化程度，從而有助于探討NAFLD自然史和評估臨床療效。但要注意取樣誤差對診斷的影響（肝脂肪變、氣球樣變、竇周纖維化、Mallory小體一致性較好，嗜酸小體和小葉內炎癥則較差）[1，4，7]。對診斷 NASH 所必需的最基本的病理學特征尚未統(tǒng)一認識，肝脂肪變、小葉內炎癥伴氣球樣變可能為基本條件，可有或無竇周纖維化和Mallory小體。最近Brunt等認為匯管區(qū)慢性炎癥（PCI）與NASH患者纖維化進展密切相關。Tandr還認為小泡性肝脂肪變也是反映NAFLD嚴重程度的病理學特征。來自AASLD的文獻報道，ALT正常（＜35IU/L）的NAFLD患者肝活檢發(fā)現(xiàn)NASH或可疑NASH占36%，故ALT正常與否不能作為判斷NASH的指標。

由于肝活檢有創(chuàng)傷，存在采樣誤差和標本穿剌偏移現(xiàn)象，不同病理醫(yī)生的評估結果一致性尚待提高。為此，尋找NAFLD的無創(chuàng)檢查或生物指標為當前研究的熱點[1，3，4，,7]。放射影像學目前被廣泛用于 NAFLD的日常診斷。腹部超聲和CT對無明顯肝纖維化的彌漫性脂肪肝診斷的敏感性高，MRS可準確判斷肝臟脂肪含量。然而這些影像學檢查不能區(qū)分NAFL和NASH，難以早期發(fā)現(xiàn)肝硬化。肝臟瞬時彈性超聲用于慢性病毒性肝炎患者纖維化診斷具有無創(chuàng)、快速、客觀等優(yōu)點，來自香港和法國的研究顯示肝臟瞬時彈性超聲對合并內臟性肥胖的NAFLD患者肝纖維化的診斷同樣有價值。以眾多臨床參數（例如老年、肥胖癥、糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓等）為基礎的判別模型雖有助于NASH和進展性肝纖維化的診斷，但其實際應用價值仍待明確。較多研究顯示，血清細胞角蛋白（CK）-18可鑒別SFL和NASH，NASH患者CK-18顯著增高而治療后則可降低。Fitzpatrick等認為CK18也可用于評估兒童NAFLD嚴重程度和監(jiān)測疾病的進展[10]。

五、治療

（一）飲食和運動[1]Sofi等認為長期食用橄欖油（n-3多不飽和脂肪酸）可使NASH患者血清酶學和HOMA-IR改善，伴脂聯(lián)素水平升高和肝臟脂肪減少。Masahiko等研究顯示多不飽和脂肪酸能改善肝組織EPA含量低的NASH患者血清學指標和肝臟炎癥，對肝組織EPA含量高的患者的效果則不明顯。Masahiko等認為有氧運動不僅能改善肝臟和肌肉IR，也能改善脂肪組織IR，即使BMI和腰圍無明顯的改變。Johnson等研究顯示即使是無氧運動，每周運動量增加60分鐘可使NAFLD患者體重下降，伴內臟脂肪和肝臟脂肪減少，但皮下脂肪減少不明顯。2009年EASL的一項研究顯示盡管飲食干預和運動40月能改善生化學指標，但僅有20%NASH患者肝組織學得到改善。

（二）控制體重 通過飲食和運動來減重是最有效的、也是最安全的方法[1，3，7，9～11]。少數隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（RCT）顯示奧利司他可降低ALT水平和減少肝臟脂肪，但多數研究認為其不能改善肝臟組織學。一項薈萃分析認為減肥手術只對重度肥胖患者有效。Alexander等對20例惡性肥胖施行腹腔鏡可調節(jié)胃束帶術，6月后體重和血清IL-6和CRP水平下降，伴肝酶和IR改善，其機制涉及減肥手術使脂肪組織合成IL-6減少并抑制肝臟SOCS3的表達等。

（三）胰島素增敏劑 胰島素增敏劑治療NAFLD的作用機制、安全性以及長期療效等依舊是研究的熱點[1，3，7，9～11]。目前正在美國進行的有二甲雙胍治療兒童NAFLD以及匹格列酮聯(lián)合維生素E治療非糖尿病性NASH的RCT。Dawn等研究認為羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍或氯沙坦治療NASH療效并不優(yōu)于單用羅格列酮。但EASL會議上的一項RCT顯示，羅格列酮治療40月可降低ALT和改善IR，但對炎癥和纖維化改善不明顯，表明長期應用胰島素增敏劑并不能改善大多數NASH患者的肝組織學。日本Reako等發(fā)現(xiàn)小劑量匹格列酮（7.5mg/d）治療NAFLD同樣有效且較常規(guī)劑量更安全。

（四）調脂藥物 Hari等的一項RCT認為非諾貝特對NASH組織學改善無益。Vipul等發(fā)現(xiàn)他汀不僅能改善 NAFLD 患者肝酶異常，且有免疫調節(jié)作用[1，3，7，9，11]。但AASLD會上一項研究認為他汀的安全性仍不容忽視，尤其在強化降脂治療患者，在報道的138例急性肝衰竭患者中有10例由他汀所致。

（五）保肝藥物 由于上述治療方法至多僅使50%NASH患者肝組織學改善，因此保肝藥物治療NASH 也重新受到重視[1，3，9，10]。多個大樣本 RCT 顯示單用維生素E無效；大劑量UDCA聯(lián)合維生素E可能有效，但可能僅是降低肝酶水平而無組織學改善。亦有研究顯示水飛薊素和α-硫辛酸能改善NASH患者的生化學指標。

盡管在過去的一年里，NAFLD的診治未取得突破性進展，但這些研究對我們臨床研究不乏為很好的啟示。一些新的藥物和方法，如甲狀腺激素受體激動劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、益生菌、水飛薊賓-磷脂-維生素E復合物、脂肪酸膽汁酸復合劑、膽汁酸磷脂復合物、法尼酯衍生物X受體激動劑 INT-747以及β葡萄糖神經酰胺在動物實驗水平顯示了一定的治療前景。

[1]范建高，賈繼東.脂肪性肝病診療進展[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:79-87.

[2]FAN JG，F(xiàn)ARRELL GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol，2009，50（1）：204-210.

[3]VUPPALANCHI R，CHALASANI N.Nonalcoholic fatty liverdisease and nonalcoholic steatohepatitis：selected practical issues in their evaluation and management[J].Hepatology，2009，49（2）：306-317.

[4]王炳元，范建高.第3屆全國脂肪性肝病學術會議暨兩岸三地高峰論壇紀要[J].實用肝臟病雜志，2009，12（6）：402-403.

[5]范建高.重視慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的診斷與治療[J]. 中華肝臟病雜志，2009，17（11）：801-803.

[6]段曉燕，范建高.代謝性危險因素與病毒性肝炎[J].實用肝臟病雜志，2009，12（6）：462-467.

[7]ALIR，CUSIK.New diagnostic and treatment approaches in non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）[J].Ann Med，2009，41（2）：265-278.

[8]范建高.糖尿病與肝病的關系及其診治對策[J].中華糖尿病雜志，2009，1（4）：244-247.

[9]FAN JG，F(xiàn)ARRELL GC.Prevention of hepatocellular carcinoma in non-viral related liver diseases[J].J Gastroenterol Hepatol，2009，24（5）：712-719.

[10]LOOMBA R，SIRLIN CB，SCHWIMMER JB，etal.Advances in pediatric nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2009，50（4）：1282-1293.

[11]RILEY P，AL BAKIR M，O'DONOHUE J，et al.Prescribing statins to patients with nonalcoholic fatty liver disease：real cardiovascularbenefitsoutweigh theoretical hepatotoxic risk[J].Cardiovasc Ther，2009，27（2）：216-220.