鄧愛花,邱 李,李燕兵

(1.江西省胸科醫(yī)院內(nèi)二科;2.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2008級,南昌330006)

自從1981年6月美國疾病控制中心以一種新的獨立的綜合征——AIDS(艾滋病)向世界報道以來,AIDS在全球范圍內(nèi)廣泛流行。AIDS病毒(HIV)選擇性直接損害人體免疫系統(tǒng),造成免疫功能的直接破壞或障礙,繼而繼發(fā)各種機會性感染而危及生命。結(jié)核病是其最常見的機會性感染之一。AIDS患者由于免疫功能缺陷,在合并結(jié)核病以后,結(jié)核病的表現(xiàn)不典型,診斷難度加大,治療也錯綜復(fù)雜。AIDS合并結(jié)核病的流行給結(jié)核病的診斷、治療和控制帶來了新的挑戰(zhàn)。

1 AIDS合并結(jié)核病的流行情況

1.1 HIV/AIDS加重結(jié)核病的流行

結(jié)核病進入化療時代后,發(fā)達國家的結(jié)核病基本控制,疫情呈下降趨勢,但由于AIDS的急劇流行,至20世紀80年代末導(dǎo)致了結(jié)核病的第3次回升,成為結(jié)核病回升的四大原因之一。

據(jù)WHO發(fā)表的全球結(jié)核病與AIDS資料顯示,全球1/3人口感染結(jié)核分枝桿菌(MTB),6 000萬人感染了HIV;1990年艾滋病合并結(jié)核病占所有結(jié)核患者的4.2%,2000年上升到13.8%,而且每年增幅近10.0%[1]。全球在HIV和M TB均高的地區(qū)AIDS合并結(jié)核病發(fā)病率也極高,如許多非洲國家結(jié)核病患者中HIV陽性率超過40%,拉丁美洲為25%以上[2]。香港在一項1996-2006年回顧性研究發(fā)現(xiàn),HIV感染患者中31%～39%合并結(jié)核,而且耐藥性結(jié)核病(MDR-TB)也比非HIV感染患者明顯增高[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織結(jié)核病年報估計,2007年中國約130萬新發(fā)結(jié)核病患者中,大約有2.4萬例患者HIV抗體呈陽性[4]。據(jù)衛(wèi)生部估計至2009年底,我國HIV感染者和患者達74萬例[5]。AIDS合并的機會性感染中,結(jié)核病約占15.9%,其中上海 45.4%,新疆 28.3%,云南16.7%[6]。

1.2 HIV/AIDS合并結(jié)核病病死率高

HIV感染結(jié)核病后,病程進展的加速部分歸因于體內(nèi)免疫系統(tǒng)活化程度的升高,一方面促進HIV病毒的復(fù)制,降低免疫力,同時也使結(jié)核病灶擴散、病情惡化,增加病死率[7-8]。

2007年全球因AIDS死亡的人數(shù)為290萬,其中因結(jié)核病死亡的占31.9%;在亞洲與非洲等發(fā)展中地區(qū)則有40%AIDS患者死于結(jié)核病[9]。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署指出HIV感染者一旦感染MTB,會大大縮短HIV無癥狀期,迅速發(fā)展為AIDS并使病情加速惡化甚至死亡。

1.3 HIV/MTB雙重感染多表現(xiàn)為活動性結(jié)核

HIV主要感染人體的CD4+T淋巴細胞,導(dǎo)致CD4+T淋巴細胞進行性耗減,繼而導(dǎo)致多種免疫細胞功能低下,特別是巨噬細胞殺滅MTB的能力降低。結(jié)核性肉芽腫形成受抑,MTB大量繁殖,經(jīng)血液循環(huán)向全身播散,可引起全身播散性結(jié)核病、結(jié)核性腦膜炎及其他肺外結(jié)核。結(jié)核病是HIV感染者最常見的機會性感染,許多HIV感染者無癥狀期常因結(jié)核相關(guān)癥狀就診而明確診斷。

1.4 結(jié)核病控制規(guī)劃的實施也不能阻止結(jié)核病疫情惡化

隨著人類生存環(huán)境的改變、人口流動增加、耐藥菌株的增多及HIV/AIDS患者的流行,綜合的社會因素與流行因素致使全球結(jié)核病疫情嚴峻,AIDS并結(jié)核已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前我國在HIV/MTB合并患者治療管理上存在缺陷,資源投入不足,相關(guān)政策沒落實等因素,造成患者丟失和傳染源潛在傳播,是不能阻止HIV/M TB雙重感染增加的原因[10-11]。在現(xiàn)有的結(jié)核病控制規(guī)劃下,HIV/AIDS并結(jié)核發(fā)病率、耐藥菌株和病死率不斷上升。

1.5 HIV/AIDS感染結(jié)核病的主要方式

經(jīng)DNA指紋技術(shù)證實,HIV感染者可通過3種方式發(fā)生結(jié)核病,最多見的是HIV感染者可以使體內(nèi)原已穩(wěn)定的潛在陳舊性結(jié)核病灶重新活動起來,發(fā)生繼發(fā)性肺結(jié)核。AIDS患者免疫力低,再感染MTB后很快發(fā)病和惡化,MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)發(fā)生率高,可導(dǎo)致爆發(fā)或流行。原發(fā)感染僅見于結(jié)核病疫情低的地區(qū)。

2 AIDS與結(jié)核病的相互影響

結(jié)核病是AIDS最常見的機會感染之一,兩者相互影響,相互促進,加速雙重感染的發(fā)展、惡化、甚至死亡。

結(jié)核感染可加劇HIV感染者艾滋病進程,人體感染MTB后可誘導(dǎo)γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素(IL-1、IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子釋放,這些因子可增強HIV病毒的復(fù)制,此外,MTB、結(jié)核菌素(PPD)以及胞壁成分脂阿拉伯甘露糖均可誘導(dǎo)、加速HIV病毒的復(fù)制。HIV感染者一旦感染了結(jié)核,會大大縮短無癥狀期,迅速發(fā)展為AIDS并快速惡化至死亡。據(jù)估計,感染MTB后,HIV陰性者在其一生中有10%的機會發(fā)生結(jié)核病,而HIV陽性者一年內(nèi)有10%發(fā)生結(jié)核病[1]。

3 AIDS合并結(jié)核病的臨床特點

3.1 播散型和肺外結(jié)核多見

結(jié)核病可以發(fā)生在HIV感染的任何階段,但不同免疫狀態(tài)下結(jié)核病的表現(xiàn)各異,當(dāng)CD4+T淋巴細胞＞300 mm-3,肺結(jié)核呈典型改變;CD4+T淋巴細胞＜300 mm-3,病變呈播散型,播及兩肺或其他器官,有的呈進行性、原發(fā)性、肺門淋巴結(jié)腫大、肺間質(zhì)浸潤或肺下葉浸潤;CD4+T淋巴細胞＞200 mm-3,4%的患者發(fā)生菌血癥;CD4+T淋巴細胞≤100 mm-3,49%的病人發(fā)生菌血癥[12],為播散型和肺外結(jié)核。肺外結(jié)核以淋巴結(jié)核最多見,其次為肝 、脾、腎、心包、腹腔、胸腔 、胸壁 、顱內(nèi) 、骨關(guān)節(jié) 、睪丸等部位結(jié)核。

3.2 胸部X線片表現(xiàn)不典型

HIV感染早期的肺結(jié)核病變與未感染HIV者差異不大。病灶多位于肺上葉尖后段、下葉背段,可呈雙側(cè)浸潤,有空洞形成,肺有纖維化和皺縮;當(dāng)HIV感染進展,機體免疫功能受到抑制時,X線上呈現(xiàn)不典型性改變,以中下部病變?yōu)槎?空洞形成少,胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大較多。陸普選等[13]報道的26例AIDS合并肺結(jié)核較淡模糊影14例占53.8%,下野病灶12例占46%,胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大9例占 34.6%,肺外結(jié)核6例占23.1%,較HIV陰性肺結(jié)核有顯著性差異。喬俊康等[14]報道的54例AIDS合并結(jié)核病中繼發(fā)性肺結(jié)核占25例(其中合并支氣管感染23例,3例可見上肺的斑片狀陰影,18例位于中、下肺,顯示結(jié)核病部X線胸片表現(xiàn)不典型。

3.3 臨床診斷困難

3.3.1 臨床癥狀呈非特異性

AIDS合并結(jié)核病由于常合并有其他細菌、真菌、病毒等混合感染可表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、咳嗽、體重下降或不適、腹瀉、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大等,應(yīng)仔細與AIDS的消耗綜合癥、鳥分支桿菌(MAC)、巨細胞病毒(CMV)或其他的機會性感染鑒別。

3.3.2 結(jié)核菌檢查陽性率低

痰涂片找MTB陽性率低,主要是因為巨噬細胞內(nèi)的MTB容易喪失抗酸性,而且肺外結(jié)核和播散型結(jié)核多。CD4+T淋巴細胞水平越低發(fā)生干酪樣壞死的可能越低,CD4+T淋巴細胞水平越低其痰MTB檢出率越低,進行痰、血液、胸水、腹水、骨髓等標(biāo)本的培養(yǎng)可能提高檢出率;HIV感染患者免疫功能低,非結(jié)核分枝桿菌感染概率高,因此M TB培養(yǎng)尤為重要。

3.3.3 PPD試驗陽性率低

一般人群PPD試驗陽性反應(yīng)在90%以上,其中活動性結(jié)核病多數(shù)為強陽性反應(yīng),HIV/AIDS合并結(jié)核病由于免疫缺陷,細胞免疫反應(yīng)與變態(tài)反應(yīng)均受抑制,PPD試驗僅有15%～40%呈陽性反應(yīng)[2]。湯 濤等[15]報道的艾滋病合并肺結(jié)核64例中PPD陽性10例(15.6%),弱陽性4例(6.3%),陰性 50例(78.6),梁連春等[16]報道55例、張 可等[17]報道10例、黃又寧等[18]報道20例 AIDS合并結(jié)核病PPD試驗均陰性,因此PPD試驗對 AIDS合并結(jié)核病診斷意義不大。

3.3.4 病理存在差異

AIDS并結(jié)核病的病理改變在不同的免疫水平表現(xiàn)不一致,HIV感染早期病理改變?yōu)榈湫偷慕Y(jié)核性肉芽腫,含有較多的上皮細胞、郎漢氏巨細胞和CD4+T淋巴細胞,病灶中結(jié)核菌數(shù)量較少,HIV感染晚期(AIDS期),由于重度免疫抑制,多表現(xiàn)為粟粒性結(jié)核或無反應(yīng)性結(jié)核,病灶內(nèi)大量干酪性壞死代替典型的肉芽腫反應(yīng),干酪性壞死周圍缺乏上皮樣細胞與郎漢氏巨細胞,CD4+T淋巴細胞也極少,可見大量結(jié)核菌。

4 治療要點

結(jié)核病不論是否合并HIV感染,是可以治愈的,但合并HIV感染后抗結(jié)核治療更復(fù)雜,耐藥菌增加,治療效果較差,不良反應(yīng)多。主要包括針對AIDS的抗結(jié)核藥物和調(diào)節(jié)免疫治療。AIDS合并結(jié)核病在治療上面臨著治療時機的選擇、藥物相互作用、免疫重建炎性綜合征(IRIS)、藥物性肝損害等問題。

4.1 治療時機的選擇

總的原則是:只要條件允許應(yīng)優(yōu)先考慮抗結(jié)核治療,然后再進行抗HIV病毒治療。WHO推薦對于CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜200 mm-3的患者,應(yīng)先進行抗結(jié)核的治療,待治療2～8周,患者結(jié)核病狀況穩(wěn)定并已耐受抗結(jié)核治療后再考慮進行抗HIV治療[19]。AIDS患者不是必須進行結(jié)核病的化學(xué)藥物預(yù)防,當(dāng)患者的 CD4+T淋巴細胞計數(shù) ＜200 mm-3時可進行預(yù)防性化療。其方案是:①異煙肼+利福噴汀,連續(xù)服用4～6個月;②異煙肼,連續(xù)服用12個月[20]。

如果情況允許,抗病毒治療的開始時間盡可能推遲到結(jié)核治療的強化期完成后,目的是簡化治療方案,同時避免藥物之間的相互作用、藥物不良反應(yīng)以及可能導(dǎo)致死亡的IRIS發(fā)生。

我國AIDS合并結(jié)核病的治療推薦標(biāo)準(zhǔn):①CD4+T淋巴細胞＜200 mm-3時,先進行強化期抗結(jié)核治療2～8周之后開始抗病毒治療;②CD4+T淋巴細胞200～350 mm-3時,先進行抗結(jié)核治療,結(jié)核強化期治療結(jié)束之后開始抗病毒治療;③CD4+T淋巴細胞＞350 mm-3時先進行抗結(jié)核治療,暫緩抗病毒治療,并繼續(xù)監(jiān)測[21]35。

4.2 抗結(jié)核治療

4.2.1 抗結(jié)核治療方案

對初治肺結(jié)核患者通常使用2HRZE/4HR方案,藥物用法和劑量同單純肺結(jié)核病的治療。推薦強化期每日服藥,鞏固期使用至少每周3次服藥的治療方法,輔助以醫(yī)務(wù)人員直視下短程督導(dǎo)化療(DOTS)策略。

4.2.2 抗結(jié)核療程

美國疾病預(yù)防控制中心推薦:大多數(shù)AIDS合并結(jié)核病患者在治療6個月都能取得良好的治療效果,但是對于晚期AIDS合并結(jié)核病的患者療效目前還不是很清楚,建議如果患者胸部X線片提示有空洞或者在抗結(jié)核治療2個月后仍有臨床癥狀或者細菌學(xué)檢查(痰涂片/痰培養(yǎng))陽性者,抗結(jié)核治療療程可延長至9個月。

中華醫(yī)學(xué)會認為療程以9～12個月為宜,有主張?zhí)到Y(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)6個月的治療;對于肺外結(jié)核病應(yīng)延長治療時間,療程1年～1年半;復(fù)治結(jié)核應(yīng)根據(jù)復(fù)治原因采用個體化治療方案,比單純結(jié)核病治療時間要延長;耐多藥結(jié)核病應(yīng)根據(jù)繼往用藥史、藥敏試驗等,參照非HIV感染者耐多藥結(jié)核病的治療原則制定化療方案,療程至少2年[22]。

4.3 抗病毒治療

4.3.1 抗病毒藥物

國內(nèi)目前有3類,即核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[齊多夫定(AZT)、去羥肌苷片(DDI)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、替諾福韋(TDF)、阿巴卡韋(ABC)]、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制[奈韋拉平(NVP)、施多寧(EFV)]和蛋白酶抑制劑[印地那韋(IDV)、克力芝(LPV/r)]。

4.3.2 AIDS合并結(jié)核病的抗病毒治療方案

我國AIDS合并結(jié)核病推薦治療方案[21]36:AZT/d4T+3TC+EFV;備選方案:AZT+3TC+ABC/TDF、AZT/d4T+3TC+NVP。藥物劑量、用法:AZT 300 mg bid,d4T 30 mg bid,3TC 300 mg qd,ABC 300 mg bid,TDF 300 mg bid,EFV 600 mg qN,NVP 200 mg bid(前14 d誘導(dǎo)期200 mg qd)。

由于主要抗結(jié)核藥物中利福霉素類藥物是潛在的細胞色素酶CYP450的強誘導(dǎo)劑,特別是它的同工酶CYP3A4。利福霉素能夠誘導(dǎo)CYP3A4的活性,加速其他藥物的代謝,從而顯著地降低抗病毒藥物如非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的血藥濃度,例如:利福平與NVP、EFV合用時,NVP血藥濃度下降37%、EFV血藥濃度下降 25%;與IDV合用時,IDV血藥濃度下降89%,與洛匹那韋合用時,洛匹那韋血藥濃度下降75%[23]。因此AIDS合并結(jié)核病的抗病毒治療不主張用含蛋白酶抑制劑的方案。

4.4 藥物選擇與注意事項

1) 利福霉素類藥物主要有3種:利福平、利福布丁和利福噴丁。利福平對細胞色素酶CYP450誘導(dǎo)能力最強,利福噴丁為中等程度,利福布丁誘導(dǎo)能力最弱。如果有條件可選用利福布丁替代利福平,但應(yīng)避免用利福噴丁替代利福平[22]。

2) d4T可以導(dǎo)致不可逆的甚至非常嚴重的毒性反應(yīng),如周圍神經(jīng)炎、脂質(zhì)營養(yǎng)不良、進展性肌無力,以及嚴重的甚至可以威脅生命的乳酸酸中毒、胰腺炎等。因此我國一線抗病毒藥物方案里首選AZT,將d4T作為AZT備選方案使用。

3) AZT有骨髓抑制導(dǎo)致貧血、中性粒細胞減少等毒副作用,僅用于血紅蛋白(Hb)高于90 g·L-1的患者;對Hb≤90 g·L-1或者基線中性粒細胞低于0.75×109L-1的患者,可以選擇d4T代替,待上述情況好轉(zhuǎn)后換成AZT[21]34。

4) NVP具有導(dǎo)致嚴重甚至致死性肝損害的危險,同時在與利福平合用時NVP血藥濃度明顯下降,使抗病毒治療失敗機會加大,只有在其他藥物不能選擇的情況下備選。NVP在基線CD4+T淋巴細胞 ≥400 mm-3的男性、CD4+T淋巴細胞 ≥250 mm-3的女性中有癥狀肝炎的發(fā)生率分別為11%和6%,應(yīng)避免使用。因此對女性患者必須使用NVP時應(yīng)推遲到CD4+T淋巴細胞＜250 mm-3開始抗病毒治療[23]。

5) EFV有致畸的危險,在妊娠的前3個月禁忌使用,但在妊娠中晚期(13周以后)可以應(yīng)用。

6) 對于正在進行抗病毒藥物的患者,如果診斷出結(jié)核病后,可以立即開始抗結(jié)核治療,要評估原有的抗病毒治療方案,改用含有EFV的治療方案。對于抗結(jié)核治療前使用NVP的患者,在治愈結(jié)核病后,可以繼續(xù)使用含有EFV的治療方案,也可以考慮換回原有的包含NVP的治療方案;換回原方案時,NVP無需誘導(dǎo)期[24]。

4.5 IRIS

接受聯(lián)合抗結(jié)核和抗病毒治療的患者,在治療的初期會出現(xiàn)結(jié)核病臨床加重的情況,特別是在CD4+T淋巴細胞數(shù)小于200 mm-3的患者中最容易出現(xiàn)。據(jù)報道接受抗病毒治療的患者7%～36%出現(xiàn)IRIS[25]。特征為臨床癥狀和X線表現(xiàn)的惡化,出現(xiàn)高熱、淋巴結(jié)腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的擴大、肺內(nèi)大片的滲出影。但應(yīng)除外其他原因引起的病情惡化,如抗結(jié)核治療的失敗和淋巴瘤等。出現(xiàn)這種情況的原因可能是因為抗病毒治療后,HIV被抑制,患者免疫重建,針對MTB的免疫增強,免疫損害加重。IRIS可發(fā)生于抗病毒治療后的1周到數(shù)月之間,但大部分發(fā)生在開始治療后的最初2個月。

IRIS的處理:IRIS的治療為對癥治療,多數(shù)患者無需中斷抗病毒治療,重度者加用強的松1 mg·kg-1·d-1,應(yīng) 用 1～2 周 后逐 漸 減量[21]106-107。

總之,對AIDS合并結(jié)核病患者應(yīng)強調(diào)抗病毒治療時機,開始抗病毒治療前盡量先完成結(jié)核強化期的治療。有效的抗結(jié)核治療使結(jié)核桿菌大部分在強化期被殺滅,可以避免在抗病毒治療后因免疫重建引起IRIS。免疫重建結(jié)核的出現(xiàn)并不是抗結(jié)核治療或抗病毒治療的失敗,注意鑒別。

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