張偉偉 劉銀輝 孫啟新 審校 呂 方 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(西安 710061)

LWDHW出自宋《小兒藥證直訣》,由熟地黃、山茱萸、淮山藥、牡丹皮、白茯苓、澤瀉組成。本方廣泛應(yīng)用于臨床各科,可用于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、防治腫瘤、降血壓、降血糖血脂、抗衰老、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等方面的疾病,其適應(yīng)證是陰虛火旺,具有滋補(bǔ)腎陰的功效,其療效也在長期醫(yī)療實(shí)踐中得到了充分證實(shí)。

1 LWDHW對(duì)記憶有關(guān)受體功能的影響 LWDHW對(duì)動(dòng)物性激素及其受體產(chǎn)生明顯影響。研究發(fā)現(xiàn) LWDHW不僅提高老年大鼠血中雌激素的含量,而且增加更年期綜合征患者白細(xì)胞上雌激素受體[1],而雌二醇可促進(jìn)老年雌鼠下丘腦的內(nèi)啡肽基因表達(dá),使老年前期大鼠的精神神經(jīng)癥狀緩解,同時(shí)興奮下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)而延緩衰老[2]。LWDHW在劑量依賴性地增強(qiáng)耐力、改善學(xué)習(xí)記憶、增進(jìn)神經(jīng)-肌肉的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和操作能力的同時(shí),提高大腦皮質(zhì)內(nèi)多巴胺(Dopam ine DA)、去甲腎上腺素(Norepinephrine NE)含量和減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰老表現(xiàn)[3]。用該方煎劑灌胃,使老年陰虛模型大鼠的Morris迷宮逃避潛伏期、長時(shí)程突觸增強(qiáng)(longlasting potentia lation,L TP)潛伏期縮短和群峰電位均增強(qiáng)[4],并通過保護(hù)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)或糾正快速老化模型小鼠海馬基因的異常表達(dá)來達(dá)到改善模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知障礙[5～8]。高、低劑量 LWDHW灌胃均使大鼠空間搜索和辨別的學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)、腦組織單胺氧化酶(Monoamine oxidase M AO)、乙酰膽堿酯酶 (AChE)含量降低,改善 D-ga l引起的衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[9];芯片技術(shù)研究亦發(fā)現(xiàn)老年組有 13個(gè)基因表達(dá)顯著下調(diào),1個(gè)基因表達(dá)顯著上調(diào),經(jīng) LWDHW處理后部分恢復(fù)[10]。

2 LWDHW抑制神經(jīng)元的損傷和凋亡 衰老與自由基清除及超氧化物歧化酶(SOD)酶活性有關(guān)。當(dāng) SOD活性異常,不能及時(shí)清除自由基,使細(xì)胞過氧化脂質(zhì)升高,產(chǎn)生脂褐素。LWDHW方中所含熊果酸、黃酮類、酚類、甙類、烯萜類、梓醇、糖類、Fe2+、Fe3+、Cu2+、Co2+和 Cr2+為抗氧化活性較強(qiáng)的天然物質(zhì),對(duì)大腦細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷有保護(hù)作用、改善神經(jīng)系統(tǒng)功能,延長壽命[11～13]。細(xì)胞凋亡不僅為機(jī)體正常生理活動(dòng)所需,而且與老年癡呆的發(fā)生密切相關(guān)。凋亡的主要調(diào)控因素有鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、自由基、興奮性毒性、線粒體功能障礙等。LWDHW可能通過影響這些因素、上調(diào)海馬區(qū)谷氨酸受體數(shù)目、提高谷氨酸與突觸后膜受體的結(jié)合能力,從而對(duì)海馬區(qū)腦神經(jīng)元起到保護(hù)作用。LW DHW含藥血清提高原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元的存活率的作用機(jī)制與穩(wěn)定線粒體膜電位關(guān)系密切,降低凋亡相關(guān)基因的表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡[14～15]。

3 LWDHW影響離體細(xì)胞代謝的酶活性 異丙腎上腺素造成大鼠腦缺血后,腦組織 Ca2+、M g2+-ATP酶活力顯著升高,口服 LWDHW后,缺血大鼠腦組織 Ca2+、Mg2+-ATP酶活力下降,有效防止其腦組織缺血損傷和 ATP耗竭,據(jù)此推測(cè)該方可能含有鈣拮抗活性物質(zhì)[16];同時(shí)還使甲狀腺素型陰虛陽亢模型動(dòng)物腎內(nèi)顯著升高的 Na+-K+-ATP酶活性降至正常,有抑制鈉泵活性的作用[17];一些神經(jīng)損傷屬陰虛患者酪胺酸酶活性增高,LWDHW使該酶活性顯著降低、改善兒茶酚胺類遞質(zhì)

代謝[18-19]。

4 LWDHW易化突觸可塑性和突觸傳遞,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)電生理活動(dòng) 突觸聯(lián)系是神經(jīng)元的特點(diǎn)及其相互信號(hào)傳遞的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)基礎(chǔ)。學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)功能的神經(jīng)基礎(chǔ)是神經(jīng)元之間的連接,即突觸在形態(tài)和功能上的改變-突觸可塑性。視皮層、海馬等腦區(qū)的突觸效應(yīng)的 LTP是評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)功能的電生理指標(biāo)。LWDHW明顯增加動(dòng)物海馬神經(jīng)元自發(fā)放電和微小興奮性突觸后電流的產(chǎn)生頻率、易化突觸可塑性和突觸傳遞,也作用于突觸前位點(diǎn)而調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元突觸活動(dòng)。通過促進(jìn)磷酸酯酶 PP-1、PP-2A的表達(dá),有效改善阿爾茨海默病(Alzheimer's disease AD)模型大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元 Tau蛋白過度磷酸化[20]。血清藥理學(xué)方法結(jié)合膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)LWDHW含藥血清可減小原代培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元的延遲整流 K+通道電流和高電壓激活 Ca2+通道電流,這可能是LWDHW調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的興奮性、易化突觸傳遞,進(jìn)而發(fā)揮益智、抗衰老作用的機(jī)制之一[21]。

突觸傳遞是神經(jīng)元之間進(jìn)行信息傳遞的基礎(chǔ),只有通過突觸傳遞才能實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元之間的通訊,產(chǎn)生整個(gè)組織、器官(腦)的高級(jí)功能。也只有通過對(duì)衰老皮層神經(jīng)組織的突觸傳遞的研究才能獲得 LWDHW抗衰老的基本機(jī)制。而視皮層既可處理來自外界的主要傳入信息,可產(chǎn)生突觸的可塑性變化和形成新的神經(jīng)回路,參與學(xué)習(xí)記憶活動(dòng),是目前研究大腦皮層活動(dòng)具有代表性的部位。

5 LWDHW使神經(jīng)組織的代謝活性降低 LWDHW則具有滋陰降火、補(bǔ)腎健腦功效,使神經(jīng)組織的代謝活性降低。全方煎劑、提取物對(duì)在體動(dòng)物和新鮮腦片、培養(yǎng)動(dòng)物腦組織均有良好的增加存活期、延緩衰老作用;顯著縮短動(dòng)物被動(dòng)回避反應(yīng)潛伏期、增強(qiáng)穿通纖維至齒狀回間的突觸傳遞,縮短齒狀回LTP潛伏期,從而改善動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶行為和功能[22];使培養(yǎng)的動(dòng)物海馬細(xì)胞突起增粗增長、生存時(shí)間明顯延長;使培養(yǎng)視皮質(zhì)腦片或視皮質(zhì)神經(jīng)元的突起出現(xiàn)延遲而數(shù)量減少;纖維分支的出現(xiàn)推遲且數(shù)量明顯少于對(duì)照;各生長階段均向后推移,總生存時(shí)期明顯延長[23]。

6 LWDHW可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)水平,從而調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能起到延緩衰老的作用 有研究表明 LW DHW的活性成分能夠促使衰老小鼠脾細(xì)胞和抗體生成細(xì)胞的增殖,促進(jìn)IgG的分泌,提高環(huán)磷酰胺處理的小鼠脾細(xì)胞γ干擾素(IFN-γ)的 m RNA表達(dá)水平,提高佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠脾淋巴細(xì)胞的IFN-γ、IL-4、IL-10的 m RN A表達(dá)水平。通過基因芯片技術(shù),發(fā)現(xiàn) 16個(gè)基因的表達(dá)水平可受 LWDHW用藥的影響。通過深入研究對(duì)我們深入理解 LW DHW抗衰老的分子機(jī)制可能有幫助[24]。

縱觀國內(nèi)外的研究狀況,各方基于神經(jīng)生物學(xué)的研究結(jié)果報(bào)道都對(duì) LWDHW治療精神神經(jīng)性疾病、改善高級(jí)神經(jīng)功能、延緩衰老的作用給予了肯定。我們推測(cè):LWDHW作為滋陰補(bǔ)腎和抗御衰老的兩個(gè)方面,可能都通過改變神經(jīng)遞質(zhì)的合成釋放與活性、相關(guān)受體的數(shù)量與功能狀態(tài)、神經(jīng)細(xì)胞膜上的酶類活性、通道的數(shù)量和活動(dòng)狀態(tài),從而影響神經(jīng)元之間的通訊、突觸傳遞,乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

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