西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科(西安 710004)袁景奕 牛新武 閆小寧 肖生祥

重癥尋常型銀屑病指皮損受累面積超過(guò)體表面積30%,但不伴有彌漫或局限性膿皰性皮損的銀屑病。因受累面積大,外用藥治療療效差、安全性低,多采用全身治療。傳統(tǒng)的治療措施包括甲氨蝶呤(M TX)、環(huán)孢素 A、阿維 A、中藥及 PUVA和 UVB等。阿維 A價(jià)格經(jīng)濟(jì),相對(duì)副作用輕微,是目前多數(shù)治療方案中的首選。依那西普(Etanercept,重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,商品名:益賽普,上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司)是一種由人 p75腫瘤壞死因子(TNF-α)受體與人 IgG1的 Fc段組成的融合蛋白,用于治療重癥銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。我們于2006年11月至2009年5月應(yīng)用依那西普聯(lián)合小劑量阿維A為主治療重癥尋常型銀屑病取得滿意療效,且安全性高,報(bào)道如下。

資料和方法

1 一般資料 61例均為醫(yī)院門(mén)診和住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合重癥尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn):體表面積≥30%,無(wú)膿皰型銀屑病臨床和病理特征;②無(wú)高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核等傳染病;③近1個(gè)月內(nèi)未全身使用皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑治療;④男性患者及生理性不育或在治療時(shí)及停止治療后 2年堅(jiān)持避孕的女性患者;⑤2周內(nèi)未曾接受過(guò)任何特殊的局部抗銀屑病治療者。愿意遵循本研究的要求,簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)依那西普和阿維 A藥物過(guò)敏者;②孕婦、擬妊娠及哺乳期婦女;③肝腎功能不全及高血脂者。61例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例,男17例 ,女 13例 ,年齡 19～ 58歲 ,病程 7月至 25年;其中60%體表面積≥皮損面積≥30%體表面積 20例,皮損面積＞60%體表面積10例。對(duì)照組選擇31例與治療組的性別、年齡、病程、病情相匹配的重癥尋常型銀屑病患者 ,男 15例 ,女 16例 ,年齡 18～ 61歲 ,病程 1～ 17年;其中60%體表面積≥皮損面積≥30%體表面積18例,皮損面積＞60%體表面積13例。

2 治療方法 治療組:依那西普 25mg皮下注射 ,2次 /周 ,持續(xù) 12周。同時(shí)口服阿維 A,第 1～ 3周 ,阿維 A10mg,2次 /d,飯后口服;第 4～ 8周 ,阿維 A10mg,3次 /d;皮損基本消退或明顯好轉(zhuǎn)后開(kāi)始阿維 A10mg,1次 /d,維持 2～ 4周。對(duì)照組僅口服阿維 A,方法同治療組。兩組均用藥 12周后評(píng)價(jià)療效。

3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 患者在治療前、治療中每間隔 2周及治療結(jié)束后化驗(yàn)血、尿常規(guī)、肝功能(ALT,AST)、腎功能 (CR,BUN)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHO)。并記錄其他不良反應(yīng)如皮膚黏膜不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等。

4 觀察指標(biāo)與觀察方法 治療前、治療期間每1周詳細(xì)、準(zhǔn)確記錄皮損面積、皮損紅斑、浸潤(rùn)肥厚、脫屑的改變,同時(shí)記錄瘙癢癥狀。皮損面積填寫(xiě)體表面積百分?jǐn)?shù),皮損紅斑、浸潤(rùn)肥厚、脫屑及瘙癢等依病情輕重按 0、1、 2、3、4評(píng)分。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察皮損面積、紅斑、肥厚浸潤(rùn)、鱗屑等指標(biāo),應(yīng)用銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)方法進(jìn)行評(píng)分。臨床療效根據(jù)癥狀和體征改善程度(療效指數(shù))判定。療效指數(shù)(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%?；救鸀槠p基本消退、癢感消失,療效指數(shù)≥90%;顯效為皮損明顯消退,癢感明顯減輕,療效指數(shù)≥60%;進(jìn)步為皮疹有所消退,癢感有所減輕,療效指數(shù)≥20%;無(wú)效為皮疹消退很少,或皮疹無(wú)消退,或皮損面積增加,癢感未消退或加重,療效指數(shù)20%。有效率以基本痊愈+顯效計(jì)算。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS15.0。采用t檢驗(yàn)和i2檢驗(yàn)比較治療組與兩對(duì)照組的療效。

結(jié) 果

1 臨床療效 治療組治愈26例(86.67%),顯效2例,并繼續(xù)下一階段治療,2例進(jìn)步,要求更換治療方案;對(duì)照組治愈 13例(41.84%),7例顯效,9例進(jìn)步,3例顯效與9例進(jìn)步患者向主管醫(yī)生表達(dá)更換治療方案意愿,另有2例治療后皮疹無(wú)明顯消退,更換其他治療方案。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示,12周后治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(i2=7.55,P＜0.05)。

2 不良反應(yīng) 治療組有 5例患者在注射部位發(fā)生紅腫、疼痛反應(yīng),發(fā)生于開(kāi)始治療后 1～ 5周,可耐受,隨用藥時(shí)間延長(zhǎng),逐漸好轉(zhuǎn);有 3例患者出現(xiàn)類似上感樣反應(yīng),如低熱、肌肉酸困、輕微卡他樣反應(yīng),給予對(duì)癥處理后緩解,完成治療。治療組有4例,對(duì)照組有5例出現(xiàn)甘油三酯、低密度脂蛋白輕度升高,隨阿維A減量后逐漸恢復(fù)正常。治療組有11例,對(duì)照組有14例,出現(xiàn)皮膚粘膜干燥癥狀,給予對(duì)癥處理,隨阿維A減量后緩解。所有患者治療期間未出現(xiàn)明顯肝轉(zhuǎn)氨酶升高(AST、 ALT升高 1倍以上 )。

討 論

銀屑病病因不明確,免疫發(fā)病機(jī)理是目前被認(rèn)可的首要致病因素,是一種與遺傳素質(zhì)有關(guān)的多因素致病的免疫異常性皮膚病[1]。目前銀屑病的治療措施包括藥物主要是針對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制中某個(gè)或某些因素或通路進(jìn)行。故銀屑病治療困難,特別是重癥銀屑病具有難治、復(fù)發(fā)率高,不斷進(jìn)展加重的特征。盡管不斷有新藥被研發(fā)應(yīng)用于臨床,目前尚無(wú)任何完美的藥物能單獨(dú)解決這一難題。

阿維 A(Acitretin)屬于二代芳香類維甲酸,對(duì)治療重癥銀屑病包括重癥尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病有良好的療效[2]。與免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)孢素 A相比,具有較高的安全性,肝腎毒副作用小[3],目前為大多數(shù)醫(yī)院治療重癥銀屑病首選藥物。

隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑被逐漸應(yīng)用于重癥銀屑病的治療中。TNF是一種在炎癥性和自身免疫性疾病中具有十分重要作用的細(xì)胞因子,其作用的靶細(xì)胞廣泛分布于機(jī)體,與炎癥性皮膚病相關(guān)的主要有T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等。研究表明,銀屑病病人無(wú)論是皮損、血清、關(guān)節(jié)滑膜腔,還是培養(yǎng)細(xì)胞的上清液,TNF-α水平都較正常對(duì)照組明顯升高,而治療后會(huì)有不同程度的下降。銀屑病患者病情嚴(yán)重程度與血清TNF-α水平呈正相關(guān)[4]。 TNF-α拮抗劑治療銀屑病等疾病的主要機(jī)理在于降低血清或組織中 TNF-α水平,其中的代表藥物有英夫利西單抗(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)和依那西普(Etanercept),這些藥物的適應(yīng)證為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、重癥銀屑病和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。依那西普是一種全人源化融合蛋白,它包含TNF受體P75的兩個(gè)胞外結(jié)合區(qū)域和人工免疫球蛋白 G1的Fc部分[5]。自1999年上市以來(lái),全球已經(jīng)有約100萬(wàn)病人接受了依那西普治療,臨床觀察發(fā)現(xiàn)病人對(duì)依那西普的總體耐受性好。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)于2002年批準(zhǔn)該藥用于治療關(guān)節(jié)病性銀屑病,近年來(lái)被逐漸用于治療難治性銀屑病[6],但國(guó)內(nèi)相關(guān)療效和安全性觀察很少。有臨床研究結(jié)果提示,單用依那西普治療中重度尋常型銀屑病療效明顯。療效與藥物劑量和治療時(shí)間相關(guān),總的趨勢(shì)是大劑量 (每周 100mg)優(yōu)于小劑量(每周50mg),規(guī)則的連續(xù)治療優(yōu)于間斷治療,治療效果具有時(shí)間和劑量依賴性[7]。 Gottlieb等研究表明依那西普單用治療重癥斑塊型銀屑病頭 12周的不良事件、嚴(yán)重不良事件、感染、嚴(yán)重感染發(fā)生率與空白安慰劑組相似,未發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)[8]。國(guó)內(nèi)韓凌等通過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性平行對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)方法對(duì)依那西普治療中重度尋常型銀屑病進(jìn)行療效觀察,認(rèn)為與 MTX比較,依那西普具有起效快、治療效果明顯、PASI評(píng)分改善明顯的特點(diǎn)[9]。但亦有報(bào)道認(rèn)為長(zhǎng)期大劑量 TNF-α抑制劑的應(yīng)用可增加機(jī)體罹患結(jié)核和腫瘤特別是淋巴瘤的潛在危險(xiǎn)[10],故如何安全有效地應(yīng)用這類藥物是個(gè)迫切的問(wèn)題。

近 20年來(lái),聯(lián)用兩種或兩種以上不同類型的抗銀屑病藥物,給克服重癥銀屑病的治療困難給予了很大的啟示。如環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤(或阿維A),對(duì)重癥銀屑病的治療取得了滿意的療效;且聯(lián)用時(shí),多種藥物均使用較小劑量,不良反應(yīng)各異,副反應(yīng)重疊小,對(duì)患者體質(zhì)綜合影響較小,耐受性較好。我們?cè)O(shè)計(jì)本臨床觀察的目的,一方面在于對(duì)比聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥的療效和安全性,另一方面期望對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的重癥銀屑病患者提示新的治療方案。觀察結(jié)果表明,由于依那西普與經(jīng)典的治療方法的作用機(jī)制不同,因此在與多種藥物連用時(shí)療效具有可加性,且在其他方法療效不佳時(shí)應(yīng)用依那西普治療仍可取得較佳的效果。在本次觀察中,發(fā)現(xiàn)單用阿維A治療重癥銀屑病,療效與文獻(xiàn)中基本吻合(＜70%),副作用主要體現(xiàn)在升高血脂和皮膚黏膜干燥方面。治療組中等劑量的依那西普(每周50mg)聯(lián)合中小劑量的阿維 A(平均 20mg/d),患者耐受良好,未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),療效顯著,全部完成了治療過(guò)程。治療組中注射部位刺激癥狀和治療早期的流感樣反應(yīng)考慮與生物制劑蛋白與機(jī)體反應(yīng)有關(guān),具體原因尚需進(jìn)一步研究闡明。本研究證明,依那西普聯(lián)合阿維A治療重癥尋常型銀屑病效果優(yōu)于單用阿維A治療,為銀屑病的聯(lián)合用藥的可行性和安全性提供了一些證據(jù)。

依那西普為治療中重度銀屑病最具潛質(zhì)的藥物之一。但由于臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短,還需要進(jìn)一步觀察更多病例,積累治療經(jīng)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)潛在不良反應(yīng),以探索適宜的治療方案

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