蘇秀麗,金建軍

胃癌癌前病變(precancerous lesions of gastric cacinoma,PLGC)是指具有惡性轉化可能性的胃黏膜病理改變, 如胃黏膜的腸型化生和異型增生, 組織學上介于良惡性之間, 免疫組化出現原癌基因和抑癌基因以及端粒酶等的異常表達, 盡管如此, 仍然屬于良性病變。近年研究表明, 及早發(fā)現和有效干預能夠停止進展,甚至可以逆轉。目前大量研究集中在胃癌癌前病變的治療上, 希望能夠找到阻斷PLGC發(fā)展成胃癌的有效途徑, 從而降低胃癌的發(fā)生及其導致的死亡率。 本文對近年的研究做一綜述。

1 動物造模方法的研究現狀

在進行動物實驗研究時,需要制作與患者類似的動物模型, 大鼠因易于取材、價廉、強壯、能夠耐受實驗條件而被選作PLGC造模對象。公認N-甲基 N-硝基N-亞硝基胍(MNNG)誘發(fā)PLGC成功率高, 為模型復制首選藥, 目前多用口服法。張新等[1]單獨用MNNG, 即將藥物摻入飲水中, 動物自由服用, 操作簡便,排除了對胃的某些非特異性損傷, 與人胃癌的自然發(fā)生機制相似,但飲用劑量難以精確掌握。 幽門螺桿菌(Heliobacter pylori, Hp)感染造模法:1998 年Watenable首次報道單獨用Hp感染5周齡蒙古沙土鼠(MG)誘發(fā)出胃癌;遲晶等[2]取砂鼠接種Hp菌液, 連續(xù)3 d,每天1次。 20 d后Hp感染沙土鼠引起胃黏膜嚴重炎癥反應, 腸上皮化生及不典型增生。射線照射法:王曉梅等[3]使用60Co, 分次照射SD大鼠上腹部胃區(qū), 成功地誘發(fā)了伴有潘氏細胞及腸標記酶的腸上皮化生。但放射線復制模型需要相應的設備, 在一定程度上限制了它的應用。手術法復制模型:王德俊等[4]施行胃—腸吻合術建立模型,胃—腸吻合術能引起堿性膽汁返流性胃炎, 胃黏膜局部萎縮。 手術造模法操作復雜, 對實驗者的操作技能要求較高, 不利于大規(guī)模推廣。 綜合造模法:任明智等[5]在阻癌胃泰對胃癌癌前病變大鼠VEGF表達的影響的研究中, 用MNNG及胃竇部內置彈簧聯合誘發(fā)胃癌癌前病變模型;陸為民等以MNNG為基礎, 飼料中添加雷尼替丁, 并給以饑飽失常處理, 取得胃黏膜固有腺體減少、腺體化生、腺瘤樣增生異型增生PLGC模型。采用綜合法造模模型成功率相對較高, 但操作繁瑣, 現多采用單獨使用MNNG法。

2 中醫(yī)中藥治療

2.1 動物試驗動物試驗是建立在活血化癖、益氣化瘀、軟堅散結、清熱解毒的理論基礎上。大量文獻提示其作用機制可能是調節(jié)PLGC增生和凋亡失衡的病理狀態(tài), 直接修復損傷胃黏膜以及增強機體抗腫瘤免疫水平。依據補氣養(yǎng)陰、化濁解毒的治療原則,楊麗萍等[16]在探索胃康舒寧治療PLGC中,把雄性W istar大鼠60只,隨機分為正常對照組12只, 余單獨使用MNNG造模,造模成功僅剩36只,隨機分為模型對照組、維酶素組及胃康舒寧組, 分別給予自來水、維酶素和胃康舒寧處理, 12周心尖取血后處死, 采用放免法分別檢測血清中表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、轉化生長因子-α(transforming grow th factor-α, TGF-a)、生長激素(growth hormone, GH)、腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、胰島素樣生長因子(insulin-like grow th factor-II, IGF-II)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblastb grow th factor, BFGF), 發(fā)現 PLGC模型大鼠血清EGF、TGF-α、BFGF水平較正常組大鼠明顯升高(P<0.01或P<0.05), 而PLGC模型大鼠存在著血清GH、TNF-α、IGF-II水平低下(P<0.01);與模型組大鼠相比, 用藥組大鼠血清中GH、TNF-α、IGF-II水平明顯升高(P<0.05或P<0.01), EGF、TGF-α、BFGF水平明顯降低(P<0.05或P<0.01), 具有明顯差異, 而胃康舒寧組優(yōu)于維酶素組(P<0.05或P<0.01), 調節(jié)異常的細胞因子的水平是其促進胃黏膜萎縮、炎癥修復的可能分子機制, 也以此來阻斷PLGC發(fā)展為胃癌。

2.2 臨床研究①辨證分型論治:中醫(yī)對PLGC分型較為繁多,其中以脾胃虛弱(含脾胃虛寒)、肝胃不和、脾胃濕熱、胃陰不足四型為多, 占所有證型的 68.6%[7]。 劉敬波等把 52例PLGC患者隨機分為治療組 27 例, 對照組 25 例, 根據PLGC脾虛、濕阻、熱毒、血瘀的病機,給予治療組健脾利濕化瘀解毒方治療,對照組給予胃復春治療, 療程 3個月。結果表明,治療組能顯著改善患者臨床癥狀及胃鏡下腺體萎縮狀態(tài), 明顯優(yōu)于對照組(P<0.05, P<0.01)。辯證分型治療慢性萎縮性胃炎, 在臨床的確取得了較好的療效, 但對一些無明顯癥狀者采用該法不僅存在一定困難,而且療效也不夠理想。 ②基礎方加減治療:在臨床實踐中總結出經驗方劑, 在此基礎上根據不同的臨床癥狀隨證加減。以健脾益氣、滋陰養(yǎng)液和活血化瘀等法則為主,在宏觀與微觀辨證相結合的基礎上擬定基本方。健脾益氣為主的基本方多以健脾益氣藥為主, 輔以活血化瘀之品, 如溫潤建中湯、萎胃湯;滋陰養(yǎng)液為主的基本方有一貫煎加味、養(yǎng)津潤胃飲及六味地黃湯加減;活血化瘀為主的基本方有舒胃湯、胃炎方等。 ③固定專方治療:針對PLGC的病機, 固定專方治療成為新趨勢, 尤其健脾益氣、滋陰養(yǎng)液和活血化瘀等法取得較好療效。 同時PLGC病理狀態(tài)下異常表達的基因、細胞因子以及血清中激素的異常水平成為其治療PLGC的新靶點。研究發(fā)現具有活血作用的歸蓮活血解毒方, 能夠增加血漿內皮素、降低降鈣素基因相關肽, 逆轉或減輕PLGC患者胃黏膜萎縮、化生的病理狀態(tài)。 ④中成藥治療:PLGC的治療是長期的過程, 中藥湯劑依從性較差, 中成藥的研制開發(fā)解決了這一難題。首先用于臨床的是胃復春, 胃復春具有健脾益氣、活血解毒、行氣除痞之功效, 經多年臨床驗證, 對PLGC有顯著療效。張運貴等[8]用胃復春片治療胃黏膜中、重度異型增生, 發(fā)現胃復春對胃黏膜中、重度異型增生有良好的治療作用, 能促進病變胃黏膜的逆轉, 并對p21ras、p 53蛋白的表達有一定的調節(jié)作用, 降低癌變危險性。用于治療的還有胃康膠囊、金果胃康膠囊等, 通過臨床檢驗,皆取得滿意療效。

3 西醫(yī)西藥治療

3.1 動物試驗目前動物的試驗性治療有抗幽門螺旋桿菌(Hp)治療、維甲類化合物的實驗性治療、COX-2 抑制劑的應用等。 KetoY等[9]的動物實驗表明, 早期根除Hp有助于防止黏膜萎縮、腸上皮化生的進展;維甲類化合物是目前研究較深入的腫瘤分化誘導劑,可抑制多種組織器官的化學誘生癌, 體內實驗提示該藥能抑制胃癌細胞異體移植癌的生長速度。有報道[10]用誘導分化劑維甲酸、丁酸鈉對MNNG誘發(fā)的大鼠實驗性PLGC進行逆轉治療研究, 結果顯示治療組大鼠胃黏膜腸上皮化生、中度異型增生及胃癌的發(fā)生率明顯低于未加治療的對照組,且未觀察到兩藥的毒副作用。說明維甲酸和丁酸鈉對大鼠實驗性胃黏膜癌前病變有良好的治療作用。 COX酶在PLGC組織及胃癌組織中呈現增加的趨勢, 近年成為治療的新靶點。 Kuo等[11]在塞來昔布對癌前病變大鼠模型的實驗研究中發(fā)現, 用Hp感染聯和MNNG造模成功的大鼠, 51周后,不加干預的A組癌變率為40%;而用劑量為10 mg/kg塞來昔布分別在第21周、31周、21周、36周開始干預治療, 時間為30周、20周、20周、15 周的B-E組,51周后癌變率分別為0、0、20%、25%。結果提示短期小劑量的塞來昔布治療有明顯的抗癌效果, 經Western染色測定COX-2蛋白明顯降低, 研究還發(fā)現該藥能減輕胃癌的炎癥反應, 并能抑制胃癌的轉移。

3.2 臨床研究①合理的飲食結構,良好的生活習慣防治胃癌:研究證明亞硝酸鹽、低硒飲食、吸煙、飲酒過度, 缺乏新鮮蔬菜、水果及其所含的必要營養(yǎng)素, 經常食用霉變、腌制、熏烤和油炸食物以及過多攝人食鹽, 均可增加胃癌發(fā)生的危險性,因此改變飲食結構可減少胃癌發(fā)病的危險因素。茶多酚能阻斷胃黏膜癌變過程, 誘導人胃癌細胞凋亡;大蒜素在肝臟能抑制超氧化物歧化酶活性, 是強的抗氧化劑;番茄紅素能清除自由基,調控細胞信號傳導, 影響細胞周期, 干擾細胞增殖。因此多食含茶多酚、大蒜素、番茄紅素豐富的綠茶、大蒜和番茄對胃癌有一定的預防作用。 ②根除幽門螺旋桿菌(Hp):研究公認Hp感染是胃癌的Ⅰ類致癌原, 根治Hp一直是治療PLGC的研究熱點, 但根除治療后能否有效預防胃癌的發(fā)生尚不清楚,在根除Hp對胃黏膜萎縮、腸化的影響方面,結論還不一致。 Hojo等[12]通過Pubmed收集和分析了有關根除Hp治療后胃黏膜組織學變化的 51 篇論文(發(fā)表于2001年6月前, 英文), 有關萎縮變化的25 篇論文中, 改善、不變、進展分別為11 篇、13篇、1篇;腸化改善、不變、進展分別有5篇、22篇、1篇。認為根除Hp后不能使所有的病人萎縮改善,但可能對某些特定的病人有益;腸化的變化由于方法學和統(tǒng)計的問題難以作出分析。 Mabe等[13]也通過隨訪北海道4 133例平均年齡為56歲的消化性潰瘍患者發(fā)現, 1 ～3年內是否根除Hp對胃癌發(fā)病率無明顯影響, 但更長期隨訪傾向較有效地預防,而早發(fā)現、早根治Hp的十二指腸潰瘍患者胃癌發(fā)病率(0.24%)明顯低于根除 Hp失敗的患者(1.39%)。根除Hp能否有效阻斷PLGC癌變有待深入研究。③藥物研究:全反式維甲酸是抗有絲分裂的藥物, 也是有效的體外胃黏膜細胞增生的抑制劑。已證實維甲酸可誘導胃癌細胞分化及同時誘導HL-60細胞的分化與凋亡。維胺酸和維胺脂是我國新合成的新一代維甲類化合物, 對人類胃黏膜異型增生的有效率達 70%～89.3%。朱舜時等[14]就葉酸對胃癌和其他胃腸道癌發(fā)生的干預進行了7 年隨訪, 證實葉酸對胃腸道癌的發(fā)生有干預作用,可用來治療萎縮性胃炎。維生素A被單獨或結合用于多種腫瘤的治療, 它能控制正常細胞生長、分化和凋亡。維生素C、維生素E和胡蘿卜素等有很強的抗氧化作用, 能通過保護DNA免受氧化損害和潛在的基因突變等起到抗癌作用。 Plummer等[15]卻通過研究得出結論:聯合維生素C、維生素E、胡蘿卜素除其血清維生素含量增加外, 對癌前期病變無明顯改變。 環(huán)氧化酶-2(COX-2)在腫瘤的發(fā)生過程中起到多種作用, 近年來, COX-2被認為是通過化學干預治療胃黏膜腸上皮化生和胃癌的新途徑。流行病學研究也證明在服用NSAIDs的人群中, 胃癌的發(fā)生率下降50%。張麗靜等[16]根治幽門螺旋桿菌后塞來西布治療PLGC的研究中發(fā)現:塞來西布對異型增生逆轉率為84.6%, 與安慰劑組60%相比效果顯著。 同時, 研究還發(fā)現塞來西布有降低COX-2的活性, 減少COX-2蛋白表達,抑制細胞增殖,誘導細胞凋亡的作用。但Leung等[17]用羅非考昔(一種Cox-2 抑制劑)治療胃黏膜腸上皮化生患者,卻未發(fā)現明顯逆轉。

4 內鏡下治療

早期胃癌內鏡治療已能達到治愈, 但PLGC的內鏡下干預治療尚處于研究探索階段。主要有內鏡下黏膜切除術、黏膜剝離術、內鏡下高頻電切治療、內鏡下氬氣刀治療、內鏡下激光治療、內鏡下微波治療等, 以達到去除PLGC組織的目的。這些微創(chuàng)治療方法,為PLGC的治療開創(chuàng)了一條新的途徑, 在胃癌癌前病變防治策略中具有重要價值和意義。

5 中西醫(yī)結合治療

中西醫(yī)結合為治療PLGC開辟了新途徑。 馬松炎[18]在聯合葉酸、胃復春治療Hp陽性PLGC變的研究中, 隨機把68例胃鏡及病理雙重診斷的Hp陽性PLGC患者分為治療組36例, 對照組32例。對照組給予果膠鉍0.15 g, 3 次/d,阿莫西林0.5 g, 2次/d,克拉霉素0.5 g, 2次/d, 治療14 d;治療組同對照組, 14 d后加葉酸 5 mg, 胃復春 4片, 3 次/d,服 3個月。6個月后復查胃鏡、病理, 結果顯示:治療組癥狀療效及病理療效分別為94.44%和83.33%, 明顯高于對照組的 75%和56.25%(P<0.01),提示中西醫(yī)聯合治療明顯優(yōu)于單純西藥治療。陳欣童等對胃炎康加維酶素對PLGC的作用及其機理研究, 以及陳士軍在中西醫(yī)結合治療PLGC 158例研究證實,中西醫(yī)結合治療PLGC有顯著療效, 明顯優(yōu)于單獨用藥的對照組。

PLGC的研究雖然取得了較大的突破, 但仍然存在不少問題。實驗治療研究中動物造模時間長, 與人病變不盡相同, 需要改善;中醫(yī)治療PLGC存在療效標準不統(tǒng)一、病因病機相結合等問題;西藥治療療效報道不一, 內鏡下黏膜切除和剝離難度較大, 并且有大出血穿孔的風險, 內鏡下高頻電切治療、內鏡下氬氣刀治療、內鏡下光治療、內鏡下微波治療有待更進一步普及推廣。中西醫(yī)結合治療PLGC, 互相取長補短, 但多限于臨床觀察,缺乏臨床雙盲對照研究, 有待我們深入探討。

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