趙國(guó)軍, 李俊梅, 栗占學(xué), 李全民, 謝守軍

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 河北 承德 067000

2.河北省贊皇縣醫(yī)院, 河北 贊皇 053300

3.河北省寬城縣醫(yī)院, 河北 寬城 067600)

骨髓壞死(bone marrow necrosis,BMN)是指骨髓造血組織和骨髓基質(zhì)面積不等的壞死。2003年1月至2007年12月我院共檢查骨髓5182例,其中診斷為BMN12例,發(fā)病率0.23%。典型病例表現(xiàn)為嚴(yán)重骨痛和發(fā)熱,骨髓穿刺顯示壞死特征,但部分表現(xiàn)不典型,易誤診、漏診。本報(bào)道旨在增加對(duì)BMN實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)復(fù)雜性的認(rèn)識(shí),以期減少誤診誤治。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象:12例BMN患者中,男 9例,女 3例,中位年齡42歲(4-82)歲。首發(fā)癥狀為骨痛、發(fā)熱、乏力(12例)、出血(4例)等。淋巴結(jié)腫大6例,脾腫大5例,肝臟腫大2例。經(jīng)骨髓多部位穿刺、染色體核型分析、組織活檢、CT、彩色超聲、內(nèi)窺鏡以及腫瘤標(biāo)志物等檢查最終確診12例患者原發(fā)病均為惡性疾病,其中急性淋巴細(xì)胞白血病4例(2例為化療后BMN),急性粒單核細(xì)胞白血病 1例,急性早幼粒細(xì)胞白血病(AML-M3)1例,淋巴瘤2例,骨髓轉(zhuǎn)移瘤4例(胃癌2例,卵巢癌1例,1例原發(fā)灶不明)。

1.2 儀器及試劑:日本Sysmex公司XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及原裝配套試劑;美國(guó)Applied Imaging公司CytoVisionTM染色體成像分析系統(tǒng);瑞士Roche公司Elecsys 2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝配套試劑。陽性標(biāo)準(zhǔn)為:CA125＞35u/mL、CA199＞27u/mL、CA724＞6u/mL、LDH ＞320u/L、ALP＞130u/L、D-二聚體＞0.5mg/L。

1.3 染色體核型分析:取患者初診治療前的骨髓,經(jīng)24-48h培養(yǎng)后,收集細(xì)胞常規(guī)制片,應(yīng)用R顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析。分析中期細(xì)胞數(shù)16-42個(gè),根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN,1995)[3]對(duì)核型進(jìn)行描述。

2 結(jié) 果

2.1 血象:白細(xì)胞中位數(shù) 14.5(2.1-29.4)×109L-1,血紅蛋白中位數(shù)78(42-102)g/L,血小板中位數(shù)42(17-82)×109L-1。全部患者外周血涂片出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞。

2.2 骨髓象:2例患者均行骨髓穿刺檢查,9例首次骨穿即發(fā)現(xiàn)典型的骨髓壞死改變,3例干抽,經(jīng)多次骨穿后確診骨髓壞死。壞死骨髓抽取物呈黃褐色,粘稠似果醬樣,涂片有細(xì)小顆粒,經(jīng)瑞氏-姬姆薩染色后鏡檢可見大部分有核細(xì)胞破壞,細(xì)胞核膜模糊,結(jié)構(gòu)不清,細(xì)胞間充滿均勻粉紅色物質(zhì)。亦可見到少量形態(tài)尚完好的有核細(xì)胞,多為淋巴、中晚幼紅細(xì)胞和中性分葉粒細(xì)胞(含大量空泡、小葉間分離、葉呈球形固縮)。部分患者涂片中見大量成骨細(xì)胞。骨髓轉(zhuǎn)移癌患者的骨髓涂片尾部可見數(shù)量、大小不等的團(tuán)塊狀腫瘤細(xì)胞。骨髓活檢示正常的造血和基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞,染成均一的嗜酸性物質(zhì),部分病例可見不同程度的骨髓纖維組織增生。

2.3 染色體核型:9例進(jìn)行了染色體檢測(cè),其中3例骨髓轉(zhuǎn)移癌患者的核型為亞四倍體或超四倍體。1例淋巴瘤、1例AM L-M3核型分別為:46,xy,del(6)(q21),-10,del(18)(q22),+mar;45,xy,t(15;17)(q22;q22),-21。該AML-M3患者3次骨髓穿刺和1次骨髓活檢顯示均重度骨髓壞死,原發(fā)病不易診斷,結(jié)合t(15;17)染色體易位和骨髓以及外周血少量的顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞考慮為AML-M3伴骨髓壞死。

2.4 其它實(shí)驗(yàn)室檢查:所有患者的血清乳酸脫氫酶(LDH)(819-3875 u/L)和堿性磷酸酶(ALP)(396-725 u/L)均增高。2例胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者血清CA724(52、81 u/mL)、CA19-9(122、159 u/mL)水平明顯增高;1例卵巢癌骨髓轉(zhuǎn)移患者CA125(214 u/mL)陽性;1例原發(fā)灶不明腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移患者(骨髓涂片和腹水中均發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞)CA199(192 u/mL)水平明顯增高。2例淋巴瘤患者 CA125(52、79 u/mL)陽性;6例BMN患者的血漿D-二聚體增高(0.98-13.2 mg/L),其中AM L-M3致骨髓壞死患者的血漿D-二聚體顯著增高(13.20mg/L)。

3 討 論

骨髓壞死是骨髓基質(zhì)和骨髓組織大面積的凝固樣結(jié)構(gòu)破壞、壞死,臨床發(fā)生率很低,約為0.15%[1]。BMN往往由其它疾病繼發(fā)產(chǎn)生,引起B(yǎng)MN病因主要是惡性腫瘤:白血病、淋巴瘤和骨髓轉(zhuǎn)移瘤是常見原因,約占98%[2,3],本組病例發(fā)病率為0.23%,原發(fā)病均為惡性疾病。此外一些良性原發(fā)病如:嚴(yán)重感染、DIC、血栓性血小板減少性紫癜、結(jié)締組織性疾病、藥物毒性損害、酗酒等亦較少導(dǎo)致BMN[1]。

骨髓壞死的發(fā)病機(jī)理可能與下列因素有關(guān):①白血病細(xì)胞大量增殖和腫瘤細(xì)胞侵犯骨髓阻塞骨髓微血管以及對(duì)氧的過量需求,是導(dǎo)致BMN的主要原因;②DIC、血栓性血小板減少性紫癜等引起微循環(huán)障礙導(dǎo)致骨髓缺血、缺氧;③細(xì)菌毒素作用致毛細(xì)血管損傷;④強(qiáng)烈化療后壞死細(xì)胞釋放毒性物質(zhì)或酶,導(dǎo)致BMN。本文2例急淋患者化療后發(fā)生BMN。

本組所有BMN患者均有骨痛、發(fā)熱、乏力癥狀。外周血白細(xì)胞多增多,僅1例減少,血紅蛋白、血小板減少,均表現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞類白血病反應(yīng)特征。所有患者ALP和LDH增高。正常人血清中一半的ALP來源于成骨細(xì)胞,在不存在肝膽紊亂的情況下,ALP血清濃度與成骨細(xì)胞活躍的骨形成有關(guān)。在前列腺癌的成骨性轉(zhuǎn)移中,血漿ALP升高的程度大大超過具有同等骨轉(zhuǎn)移程度的乳腺癌的溶骨性轉(zhuǎn)移,因此ALP水平不僅有助于對(duì)引起骨壞死的原發(fā)腫瘤的鑒別診斷,而且也反映了骨壞死后的代償性成骨作用的活性程度[4]。LDH存在于所有組織中,由于組織中LDH的濃度比血漿中高約500倍,即使組織的輕微損傷也將導(dǎo)致血漿中活性的顯著增加,但由于缺乏器官特異性,此酶活性增高對(duì)骨髓壞死的診斷和鑒別診斷價(jià)值有限,但可以反映骨髓壞死程度。CA125、CA724、CA199主要用肝膽、胰腺、胃腸道以及卵巢癌的診斷和監(jiān)測(cè),當(dāng)骨髓壞死導(dǎo)致多次干抽或不能找到腫瘤細(xì)胞骨髓侵犯的細(xì)胞學(xué)證據(jù)時(shí),上述腫瘤標(biāo)志物對(duì)引起骨髓壞死原發(fā)病的溯源起到重要的輔助診斷價(jià)值。

BMN的診斷主要依賴于骨髓穿刺和骨髓活檢的檢查,BMN患者骨髓涂片顯微鏡下可見有核細(xì)胞溶解,結(jié)構(gòu)模糊不清,其間充滿嗜酸性物質(zhì)。本組3例患者初次骨髓穿刺干抽,經(jīng)多部位多次穿刺及骨髓活檢確診?；顧z樣本對(duì)小片狀壞死灶及微小瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶檢出率高,診斷價(jià)值優(yōu)于骨髓涂片,但操作煩瑣、有創(chuàng)大,因此當(dāng)臨床懷疑BMN而多次骨髓涂片不能提供明確診斷意見時(shí),骨髓活檢可作為骨髓穿刺的重要補(bǔ)充。

染色體檢查并非診斷BMN所必須,但由于BMN的臨床表現(xiàn)及血象特點(diǎn)常被疑及白血病,因此染色體與骨髓涂片的同時(shí)檢測(cè)也就成為必然,而且細(xì)胞遺傳學(xué)對(duì)微小腫瘤細(xì)胞檢測(cè)的敏感性遠(yuǎn)較細(xì)胞形態(tài)學(xué)要高,尤其是當(dāng)BMN原發(fā)病因不明時(shí),染色體檢查就有可能提供意外收獲。本組1例患者3次骨髓穿刺和1次骨髓活檢顯示均重度骨髓壞死,未發(fā)現(xiàn)特殊細(xì)胞,腫瘤標(biāo)志物正常,原發(fā)病不易診斷,結(jié)合染色體 t(15;17)易位和外周血少量的顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞和顯著增高的D-二聚體考慮為AML-M3伴骨髓壞死。

BMN的預(yù)后不僅依賴于BMN的程度,更依賴于對(duì)原發(fā)病的早期診斷和治療[5]。因此應(yīng)采取多種方法檢查,明確診斷骨髓壞死及引起骨髓壞死的原發(fā)病。

[1]Janssens AM,Offner FC,Van Hove WZ.Bone marrow necrosis[J].Cancer,2000,88(8):1769-1780.

[2]Paydas S,Ergin M,Baslamisli F,et al.Bone marrow necrosis:clinicopathogic analysis of 20 cases and review of the literature[J].Am Hematol,2002,70(4):300-305.

[3]Rossi D,Ramponi A,Franceschetti S,et al.Bone marrow necrosis complicating posi-transplant lymphoproferative disorder:resolution with rituximab[J].Leuk Res,2008,32(5):829-834.

[4]Lother Thomas.Clinical Laboratory Diagnostics:Use and Assessment of Clinical Laboratory Results[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2004.191.

[5]Gerard J,Berdin B,Portier G,et al.Bone marrow necrosis in two patients with neoplastic disorders[J].Ann Biol Clin,2007,65(6):636-642.