李 群,許啟霞,劉 超,王恩舉

復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychond ritis,RP)是一種少見(jiàn)的自身免疫性疾病,又稱萎縮性多軟骨炎、系統(tǒng)性軟骨軟化癥或 von Meyenberg病。臨床特點(diǎn)是軟骨組織如外耳、鼻、關(guān)節(jié)、喉和氣管等間歇發(fā)生病變,最終導(dǎo)致局部軟骨營(yíng)養(yǎng)不良、溶解和萎縮,嚴(yán)重時(shí)可累及非軟骨組織如腎臟、血管等,該病臨床表現(xiàn)多樣,首發(fā)癥狀不同,診斷有一定的困難[1]。本文對(duì) 2例以哮喘為主要表現(xiàn)的 RP患者的臨床資料進(jìn)行分析,結(jié)合復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),予以報(bào)告,旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

例 1 患者女性,38歲。于 2007年1月 15日上呼吸道感染后出現(xiàn)持續(xù)咳嗽,伴有憋氣及胸痛,當(dāng)時(shí)痰量較少,體溫正常。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸片無(wú)異常,抗感染治療效果不佳。同年5月出現(xiàn)咽痛及聲嘶,活動(dòng)耐量稍有下降,可以勝任正常生活及工作,夜間側(cè)臥入睡或高枕臥位?？人暂^前重,以晨起為著,午后減輕。到我醫(yī)院門診就診,查體發(fā)現(xiàn)雙肺哮鳴音,肺功能檢查提示“混合性通氣功能障礙,最大通氣量嚴(yán)重減低”,動(dòng)脈血?dú)夥治稣?胸部 CT正常,診斷為“支氣管哮喘”,給予舒利迭及沙丁胺醇霧化后癥狀稍減輕。7月患者自覺(jué)深吸氣困難,再次來(lái)我院就診,查體所見(jiàn)出現(xiàn)雙耳紅腫疼痛,耳后淋巴結(jié)腫大,觸痛,體溫升高,每日晨起體溫正常,下午體溫最高 38.5℃,2008年 3月患者再次出現(xiàn)咳嗽,咳白色粘痰,量多,伴有胸痛,雙耳再次紅腫疼痛,胸部 CT提示氣管狹窄,支氣管鏡檢查因患者呼吸困難明顯,未成功。耳鼻喉科考慮“外耳軟骨炎”收住院,予以地塞米松 10mg/d,逐漸減量至 2mg/d,共治療 10 d,雙耳腫痛緩解,咳嗽減輕。停藥后上述癥狀復(fù)發(fā),遂于 2008年 4月轉(zhuǎn)入我院呼吸科診斷為“支氣管哮喘”,嚴(yán)格遵循指南予以正規(guī)治療,癥狀無(wú)明顯改善?；颊咦园l(fā)病以來(lái)左耳聽力下降,雙側(cè)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)后疼痛。無(wú)口干眼干、無(wú)眩暈,無(wú)明顯脫發(fā)及口腔潰瘍。精神胃納良好,夜間高枕臥位入睡,大小便無(wú)異常,體重下降約 10 kg。為進(jìn)一步治療于同年 5月轉(zhuǎn)入北京協(xié)和醫(yī)院,門診以“咳嗽、聲嘶、哮喘、雙耳腫痛待查”收入院,輔助檢查：心彩超提示心臟結(jié)構(gòu)及功能未見(jiàn)異常;肺功能提示混合性通氣功能障礙,彌散功能正常。纖支鏡檢查因患者不能配合,未能成功完成。胸部CT檢查行三維重建提示“自環(huán)狀骨以下,全程氣管及兩側(cè)主支氣管明顯狹窄,管壁增粗伴鈣化,雙肺氣腫”。臨床考慮“多發(fā)性軟骨炎可能”,行左側(cè)外耳軟骨活檢,病理提示皮膚、皮下組織及軟骨周見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),部分軟骨炎癥,病變符合復(fù)發(fā)性多軟骨炎,隨即診斷為復(fù)發(fā)性多軟骨炎。予以環(huán)磷酰胺 100 mg/d及強(qiáng)的松 50mg/d漸減量 20mg/d,維持治療至今。目前治療效果：患者病情穩(wěn)定無(wú)復(fù)發(fā)。

例2 患者女性,31歲。于2002年無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)氣喘,無(wú)咳嗽、咳痰,無(wú)發(fā)熱、胸痛,持續(xù)約 30min后自行緩解,未予重視。后上述癥狀反復(fù)發(fā)作,于夜間為著,坐起后 15～30 min可緩解。每于受涼,感冒,冷空氣刺激后氣喘明顯,患者自身偶能聞及“雞鳴音”,未予正規(guī)治療。2007年6月,患者再次出現(xiàn)氣喘,伴有陣發(fā)性咳嗽,有少量白痰,無(wú)發(fā)熱、胸痛。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院攝片示：左下肺紋理增粗,給予抗炎治療 3 d,無(wú)明顯緩解,來(lái)我院,門診以“支氣管哮喘急性發(fā)作”收入院。患者既往有“過(guò)敏性鼻炎”病史 8年,時(shí)有鼻塞流涕,發(fā)病無(wú)明顯誘因及規(guī)律性,可自行緩解或使用抗生素并口服強(qiáng)的松緩解。6個(gè)月前,患者外鼻疼痛,鼻塞流涕癥狀加重伴發(fā)熱,使用抗生素、激素后緩解并出現(xiàn)外鼻塌陷。入院后查體：生命體征穩(wěn)定,外鼻塌陷,質(zhì)軟,雙肺可聞及哮鳴音,余無(wú)陽(yáng)性體征。輔助檢查：ESR：40mm/h,肺功能試驗(yàn)提示阻塞性通氣障礙,血?dú)夥治鯬aO2=75mmHg,PaCO2=37mmHg,SaO2=93mmHg,pH=7.44,SB=25mmol/L,AB=22mmol/L,BE=-1.9 mmol/L,HCO-3=24mmol/L,診斷：支氣管哮喘;過(guò)敏性鼻炎。予以抗生素、甲強(qiáng)龍靜脈使用,丙卡特羅平喘,后改用強(qiáng)的松 20 mg,口服,1次/d,氣喘有所緩解。同年 7月患者至北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸科就診,行支氣管鏡檢查鏡下見(jiàn)氣管支氣管腔狹窄,黏膜炎性改變、氣管軟骨環(huán)消失等征象。考慮可能為“軟骨炎”,行外鼻軟骨活檢,病理診斷：鼻腔黏膜慢性炎,鼻中隔軟骨玻璃變,病變符合復(fù)發(fā)性多軟骨炎。臨床確診為復(fù)發(fā)性多軟骨炎。立即予以潑尼松 30mg,口服,1次/d,三月后,漸減至 10mg,口服,1次/d,維持治療,隨訪半年,無(wú)復(fù)發(fā),后失訪。

2 討論

RP是一種反復(fù)發(fā)作、慢性進(jìn)行性、累及多系統(tǒng)的非感染性炎癥,病程長(zhǎng)短不一,主要累及全身多處軟骨,是一種罕見(jiàn)的炎性疾病,病程多呈進(jìn)展性,本病于 1923年由 JakschWartenhorst首次描述并命名為“多軟骨病”,1960年 Person正式將此類疾病命名為 RP,1976年 McAdam等報(bào)道了 23例患者結(jié)合復(fù)習(xí)以往的文獻(xiàn),提出此病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙耳復(fù)發(fā)性軟骨炎;(2)非侵蝕性多關(guān)節(jié)炎;(3)鼻軟骨炎;(4)眼炎癥;(5)喉和/或氣管軟骨炎;(6)耳蝸和/或前庭受損。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的 3條或 3條以上者診斷 RP。軟骨炎病理改變包括：初期的非特異性急性炎癥性改變,軟骨膜和軟骨內(nèi)可見(jiàn)急性和慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn);中期的溶解破壞改變,軟骨基質(zhì)壞死、溶解、液化及軟骨膜炎;晚期表現(xiàn)為萎縮性改變,殘余的壞死軟骨漸消失、肉芽機(jī)化、結(jié)締組織皺縮,以致組織器官萎陷變形。1979年Damiani和Levine在不增加假陽(yáng)性率的基礎(chǔ)上改良了 McAdam標(biāo)準(zhǔn)以期能早期發(fā)現(xiàn) RP,改良的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)上述臨床標(biāo)準(zhǔn)的 3條;(2)1條臨床表現(xiàn),并經(jīng)病理證實(shí);(3)臨床標(biāo)準(zhǔn) 2條,激素或氨苯砜治療有效者。RP患者呼吸道受累定義為：(1)符合 McAdom標(biāo)準(zhǔn);(2)在本病發(fā)病或病程中出現(xiàn)呼吸道癥狀;(3)無(wú)吸煙史;(4)除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、淀粉樣變、Wegener肉芽腫、支氣管內(nèi)膜結(jié)核等疾病。

RP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,病程早期表現(xiàn)與急性炎癥相似,表現(xiàn)為受累部位的紅、腫、痛,晚期則遺留不同程度的畸形和功能障礙。常見(jiàn)受損部位有耳、鼻、喉、氣道、關(guān)節(jié)軟骨和眼球,各部位可同時(shí)或先后發(fā)生,受累比例各家報(bào)道不一,典型的耳、鼻軟骨受累的RP患者容易被識(shí)別,但其他部位受累時(shí)仍常被誤診[2]。本文第 1例患者臨床表現(xiàn)以哮喘為主,具有雙耳復(fù)發(fā)性軟骨炎、非侵蝕性多關(guān)節(jié)炎、氣管軟骨炎、聽力受損 4條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),后經(jīng)耳軟骨病理確診為復(fù)發(fā)性多軟骨炎;本文第 2例患者臨床表現(xiàn)同樣以哮喘為主,經(jīng)常出現(xiàn)流涕鼻塞癥狀,外鼻軟骨塌陷,變軟,曾先后在多家醫(yī)院診斷為“支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎”,后行纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管支氣管彌漫性狹窄,氣管軟骨環(huán)消失,才考慮可能不是“支氣管哮喘”,后經(jīng)鼻軟骨活檢經(jīng)病理證實(shí)為復(fù)發(fā)性多軟骨炎。本文所報(bào)道的 2例 RP患者均以“哮喘”樣癥狀為主要臨床表現(xiàn),誤診時(shí)限長(zhǎng),多次誤診誤治,延誤病情。因此對(duì)非幼年發(fā)病的哮喘患者、尤其是正規(guī)治療無(wú)效者,要注意排除復(fù)發(fā)性多軟骨炎。

RP確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確,目前得到廣泛認(rèn)可的觀點(diǎn)將其視為一種自身免疫性疾病,多數(shù)人認(rèn)為與自身免疫反應(yīng)及局部蛋白酶作用有關(guān)?，F(xiàn)己證明 RP患者有抗軟骨抗體及抗II型膠原抗體存在[3],且滴度與疾病活動(dòng)性相關(guān)f270患者的抗II型膠原抗體不同于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抗體,它以天然II型膠原抗體滴度為高,而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎則以變性的膠原抗體為主。有報(bào)道一種稱為 Matrilin-1的抗原可能參與了RP的發(fā)病機(jī)制,Matrilin-1為一種軟骨基質(zhì)蛋白,為成人氣管、耳、鼻軟骨所特有,RP患者針對(duì)Matrilin-1抗原產(chǎn)生抗體導(dǎo)致自身免疫病理反應(yīng)。當(dāng)結(jié)締組織的軟骨基質(zhì)發(fā)生破壞時(shí),產(chǎn)生大量蛋白酶及氧化代謝產(chǎn)物,同時(shí)多形核中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可導(dǎo)致軟骨破壞。由于病變部位可檢測(cè)到對(duì)軟骨蛋白糖原的細(xì)胞免疫反應(yīng),可見(jiàn)免疫球蛋白、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物沉積,血清中存在 II、Ⅺ、Ⅸ型膠原抗體,且 RP發(fā)病與 HLA-DR 4呈相關(guān)關(guān)系,所以推測(cè)在遺傳因素作用下,機(jī)體對(duì) II型膠原的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了軟骨及結(jié)締組織的炎癥。至于 RP是先發(fā)生免疫性損傷,以后導(dǎo)致酶體破壞,還是先有酶體損傷,使特定抗原暴露才啟動(dòng)免疫反應(yīng),尚不清楚[1,4]。

RP的治療[5]目前仍然以藥物治療為主,以皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用最多,它可以緩解軟骨炎癥,減少急性發(fā)作的次數(shù)及嚴(yán)重程度,大多數(shù)患者需長(zhǎng)期使用。在對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療無(wú)效或無(wú)法耐受者,特別有眼部、肺、心血管系統(tǒng)受累或有系統(tǒng)性血管炎時(shí)常需加用免疫抑制劑。氨苯砜為RP的有效措施之一,其作用機(jī)制為：抑制補(bǔ)體的激活和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化,也能抑制溶菌酶參與的軟骨退行性變。氨苯砜無(wú)效時(shí),免疫抑制劑環(huán)磷酰胺聯(lián)用激素,可有效控制或緩解癥狀,減少激素的用量和保持病情穩(wěn)定大有益。本文 2例均予糖皮質(zhì)激素治療,前例同時(shí)輔以環(huán)磷酰胺治療,有效控制癥狀。當(dāng)患者病情嚴(yán)重導(dǎo)致氣管軟骨塌陷,病情危重引起窒息的患者需緊急氣管切開[6],病情穩(wěn)定后行手術(shù)擴(kuò)張術(shù)[7]或安置氣管內(nèi)支架,如自體骨、硅橡膠、金屬合金支架,但易發(fā)生一系列并發(fā)癥：支架易位導(dǎo)致窒息、支架腐蝕穿透支氣管壁至無(wú)名動(dòng)脈致大出血猝死、氣道黏膜受到刺激導(dǎo)致肉芽組織形成、支架上臂穿透聲帶導(dǎo)致吸入性肺炎、支架使纖毛清除分泌物能力下降導(dǎo)致繼發(fā)肺部感染,故在己報(bào)道的用氣道內(nèi)支架治療即合并嚴(yán)重氣道狹窄病例中,長(zhǎng)期存活比例很小。呼吸道氣管軟骨塌陷的RP患者死亡高[8],因此早期的診斷并給予較早的干預(yù)治療至關(guān)重要。通過(guò)分析上述 2例以“哮喘”樣癥狀為主要臨床表現(xiàn)的復(fù)發(fā)性多軟骨炎患者診治的經(jīng)過(guò),希望日后臨床醫(yī)生遇到此類患者時(shí)要提高警惕,認(rèn)識(shí)到經(jīng)過(guò)正規(guī)治療的“哮喘”,如果臨床癥狀緩解不明顯,患者同時(shí)有外鼻、外耳軟化或關(guān)節(jié)炎等,要考慮可能為 RP,應(yīng)及早行用超聲內(nèi)鏡檢查氣管、支氣管軟骨情況,進(jìn)行肺功能流速容量曲線的檢查,有條件的行支氣管鏡和CT氣道三維重建檢查,結(jié)合軟骨組織活檢病理,避免漏診和誤診 RP,及時(shí)給予干預(yù)治療。

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