竇海鵬綜述,張金輝審校

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腔鏡肝移植科,烏魯木齊 830054)

肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥病因?qū)W探討

竇海鵬綜述,張金輝審校

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腔鏡肝移植科,烏魯木齊 830054)

肝移植;膽道并發(fā)癥;病因

近年來,國內(nèi)肝移植患者數(shù)量不斷增加,療效也在不斷提高。但肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥的發(fā)生率仍徘徊在7%～30%,與膽管并發(fā)癥相關(guān)的病死率為6.0%～12.5%。肝移植術(shù)后的膽道并發(fā)癥(biliary complications,BC)通常是指具有臨床表現(xiàn)又有放射學依據(jù)、需行介入治療或手術(shù)治療的膽道狹窄、梗阻、膽漏及膽栓/泥形成等,其病因包括肝移植術(shù)式的選擇、膽道重建方式、膽道吻合技術(shù)、T管的留置、缺血再灌注損傷、供肝灌洗、膽道灌洗、供肝膽管的修整、供肝動脈微小分支微血栓形成、供受體ABO血型不合、免疫排斥反應(yīng)及免疫抑制劑的應(yīng)用、細菌及病毒感染、原發(fā)疾病、動脈竊血綜合征等。因此,正確認識膽道并發(fā)癥并采取有效對策在臨床上越來越受到重視。

1 病 因

1.1 手術(shù)方式

1.1.1 肝移植術(shù)式 肝移植為治療終末期肝臟疾病的有效手段,但移植界多年來一直面臨供肝來源短缺的難題,為緩解受體需求和供體短缺之間的矛盾,近年開展了一系列新術(shù)式來拓展供肝來源,如活體部分肝移植、劈裂式肝移植、減體積式肝移植和背馱式原位肝移植。其中以前2種術(shù)式術(shù)后膽道并發(fā)癥率較高。Wojcicki等[1]報道右葉劈裂式肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生率為26%,且主要為肝斷面瘺(11%)。Fan等報道右葉活體部分肝移植術(shù)中的膽道并發(fā)癥發(fā)生率高于左葉(15%～64%),其發(fā)生可能與手術(shù)中過度分離右肝管和右肝動脈間隙,損傷右肝管血供有關(guān)。術(shù)中吻合膽管的數(shù)量也與BC發(fā)生有關(guān),Ramacciato等[2]報道右葉活體部分肝移植術(shù)中吻合多根膽管的患者BC發(fā)生率比吻合單根膽管的患者高。進一步提高肝移植手術(shù)的技巧和方法是減低BC發(fā)生率的關(guān)鍵因素之一。

1.1.2 膽道重建方式 原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT)術(shù)中膽道重建術(shù)式的選擇一直是討論的熱點。膽總管-膽總管吻合術(shù)和膽總管-空腸Roux-en-Y吻合術(shù)已成為絕大多數(shù)肝移植中心采用的標準術(shù)式,前者操作簡便,符合解剖和生理而成為最常用的膽道重建術(shù)式;而后者常被用于受體原有膽道疾病和小兒肝移植術(shù)。兩者術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生率分別為12%～18%和5%～30%,兩者比較差異無統(tǒng)計學意義。有學者采用留置擴展環(huán)的精確連續(xù)縫合法重建膽道,取得了良好的效果,顯著減少了吻合口狹窄的發(fā)生率。若為膽腸Roux-en-Y吻合,他們還采用了膽管植入式吻合,效果較好。

1.1.3 膽道吻合技術(shù) 膽管狹窄及膽瘺多發(fā)生于吻合口處,多與吻合技術(shù)有關(guān),在肝移植的早期階段,膽道的重建多采用間斷縫合。近年來有研究對膽道縫合方法進行了改進。Liu等[3]在一組病例中采用了后壁連續(xù)縫合,前壁間斷縫合的方法,但沒有對這兩種方法的并發(fā)癥進行比較的報道。陳大志等[4]報道了一種膽腸吻合法——“膽道空腸吻合、乳頭成形術(shù)”他們報道此吻合法可以良好地避免吻合口狹窄和逆行感染。所以,哪種縫合方法更適合膽道的重建并降低膽道并發(fā)癥的發(fā)生率,還需要進一步的實驗和臨床研究。

1.1.4 T管的留置 醫(yī)學界對于膽道重建后是否放置T管一直存在爭議。一方面T管有助于減少吻合口狹窄和吻合口瘺的發(fā)生率,并可通過引流管觀察引流量和膽汁質(zhì)量,亦可利用T管實施造影或介入治療;但另一方面,又增加了T管引出口膽汁瘺和拔T管后膽瘺的發(fā)生率。Scatton等對多例肝移植患者的前瞻性隨機對照研究比較膽總管端端吻合放與不放T管的膽道并發(fā)癥,結(jié)果是放T管組的膽道并發(fā)癥(主要是膽管炎)發(fā)生率比對照組高,經(jīng)T管行膽管造影的并發(fā)癥比其他的膽道檢查方法高,但兩組患者的存活率相似。目前,愈來愈多的移植中心已棄用T管,有的給予膽道置管內(nèi)引流。

1.2 缺血再灌注損傷及供肝保存

1.2.1 缺血再灌注損傷 研究表明,缺血再灌注對肝臟和膽道系統(tǒng)均造成不同程度的損傷,是肝移植術(shù)后肝內(nèi)膽管狹窄、膽泥或絮狀物致肝門部狹窄等膽道并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。陳志宇等[5]采用廣西巴馬小型豬的原位肝移植模型觀察供肝冷、熱缺血的安全時限對膽道并發(fā)癥的影響。結(jié)果表明,供肝冷、熱缺血時間與肝移植術(shù)后缺血型膽道病變(ischemic type biliary lesion,ITBL)的發(fā)生之間呈明顯的正相關(guān)。此外,還應(yīng)縮短門靜脈復(fù)流至肝動脈開放的時間以盡量避免二次熱缺血。有學者報道,在供肝植入后再灌注60～90 min,膽小管的超微結(jié)構(gòu)就已經(jīng)發(fā)生了明顯形態(tài)學改變,表現(xiàn)為膽小管截面積增大,內(nèi)皮細胞平均絨毛數(shù)量減少,而這一系列的改變是導(dǎo)致肝移植術(shù)后淤膽和膽道狹窄的原因。

1.2.2 供肝灌洗 由于膽道是單一供血,膽道血供高度依賴于膽道周圍的毛細血管叢,因而對供肝的膽道周圍毛細血管叢應(yīng)灌洗徹底。Pirenne等對不同腹主動脈灌注方式肝移植術(shù)后膽道狹窄的發(fā)生率進行了回顧性分析,認為不同的供肝灌注液顯著影響肝移植術(shù)后患者膽管狹窄發(fā)生率、移植肝功能、患者生存率,差異有統(tǒng)計學意義。但最近鄭衛(wèi)萍等[6]研究發(fā)現(xiàn)UW液、Celsior液和HTK液在術(shù)后膽道并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義。有學者認為沖洗壓力(而非低黏滯度)才是保證膽道周圍毛細血管充分灌洗的關(guān)鍵。

1.2.3 膽道灌洗 供肝保存期間,肝內(nèi)殘余膽汁對膽管上皮有毒性損傷作用,膽鹽可以加重冷缺血對膽道的損害,是術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生的重要因素。因此,應(yīng)對供肝膽管進行充分灌洗,盡量排凈肝內(nèi)殘余膽汁。但張峰等[7]在活體肝移植供肝切取時沒有十分重視膽道沖洗,術(shù)后的膽道并發(fā)癥并不高,并且認為在低溫情況下并不能把膽管內(nèi)尤其是三級以上膽管內(nèi)的膽汁徹底沖洗干凈,由此并不認為對膽囊和膽總管沖洗可以明顯減少膽道并發(fā)癥的發(fā)生。張生彬等[8]認為常規(guī)的灌注保存液UW液比較黏稠,很難對細小膽管進行徹底沖洗,因此,無法避免細小膽管內(nèi)的膽汁滯留。其對15例原位肝移植病例的臨床資料回顧分析顯示:15例肝移植患者中前8例用UW液沖洗膽道,有3例發(fā)生膽道并發(fā)癥,發(fā)生率為37.5%。經(jīng)改進,后7例早期先用林格液徹底沖洗膽道,再用UW液灌注保存,僅1例發(fā)生膽道并發(fā)癥,發(fā)生率為14.3%。故其認為在切取供體時用大約200 mL林格液徹底沖洗膽道系統(tǒng),是一種有效的降低膽道并發(fā)癥的方法。因此,膽道徹底及時的沖洗非常重要。

1.2.4 供肝膽管的修整 供肝的膽道沒有側(cè)支循環(huán),修肝時對肝外膽管修整過于干凈,會破壞膽道周圍血管網(wǎng),引起膽瘺或膽道狹窄。故修肝時應(yīng)盡量保留肝外膽管周圍的軟組織,嚴禁燒灼,并盡可能縮短供肝肝外膽管的長度,減少因供肝側(cè)肝外膽管缺血引起的吻合口瘺或肝外膽管狹窄等的發(fā)生率。此外,肝動脈變異較常見,因此,修肝時避免誤傷變異肝動脈,手術(shù)中不宜過多地剝離膽管周圍,尤其膽管的兩側(cè),即注意保護3、9點邊緣血管,結(jié)扎膽囊動脈盡量靠膽囊壁,以免損傷肝右動脈。其次,修肝時應(yīng)警惕變異膽管的存在。修剪膽囊管和膽囊動脈時應(yīng)避免誤傷或遺漏副肝管。

1.3 供肝動脈微小分支微血栓形成 供肝動脈滋養(yǎng)膽管的小分支微血栓形成導(dǎo)致膽管供血不足而引起膽管壞死。廖毅等[9]回顧性分析24例不置T管膽總管對端吻合式(choledocholedochostomy withou a T tube,CC)的肝移植患者臨床資料,其中14例供體心跳停止前0.5～1.0 h肌注肝素針200 mg作全身肝素化,術(shù)后發(fā)生早期膽管壞死2例,10例供體心跳停止前肌注肝素針200 mg加靜脈注射肝素針200 mg作肝素化,無1例發(fā)生膽管壞死(P＜0.01)。2例膽管壞死中1例再次手術(shù)時供肝左右肝管匯合處見1 cm×1 cm大小肝實質(zhì)壞死,為肝動脈微小分支栓塞所致,故他們認為可能與供體術(shù)前未能充分肝素化,導(dǎo)致血流停止后肝動脈滋養(yǎng)膽管的小分支微血栓形成有關(guān)。

1.4 供受體ABO血型不合 ABO血型不匹配的肝移植,受者體內(nèi)的抗體引發(fā)單器官毛細血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),破壞膽道系統(tǒng)周圍微循環(huán)血供導(dǎo)致膽管局灶性壞死,可致膽管狹窄、閉塞、消失。Ben-Ari等研究發(fā)現(xiàn)移植后肝內(nèi)膽管上皮細胞的ABO血型抗原可持續(xù)表達150 d,ABO血型不符的肝移植彌漫性肝內(nèi)膽管狹窄發(fā)生率高達82%。Nakamura等[10]報道在 ABO血型不合的活體肝移植中,采取圍手術(shù)期多次行血漿交換療法、脾切除、常規(guī)免疫抑制劑〔他克莫司(FK506)、甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺〕聯(lián)合術(shù)后經(jīng)肝動脈注入前列地爾等手段,可有效防治體液性排斥反應(yīng)和局部彌漫性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。Warner等[11]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過正確的圍手術(shù)期處理,ABO血型不合的原位肝移植(OLT)術(shù)患者與經(jīng)典OLT術(shù)患者的5年生存率及移植物存活時間沒有明顯差別。

1.5 術(shù)后感染與免疫反應(yīng)

1.5.1 免疫排斥反應(yīng)及免疫抑制劑的應(yīng)用 肝移植術(shù)后患者發(fā)生排斥反應(yīng)很常見,其攻擊的主要對象即為膽管。急性排斥反應(yīng)(acute rejection,ACR)是肝移植排斥反應(yīng)中最常見者,移植免疫學研究表明ACR早期主要損害結(jié)締組織鞘(Gillison鞘)內(nèi)結(jié)構(gòu),即血管內(nèi)皮和膽管上皮細胞,膽管上皮細胞往往成為肝移植急性排異中最重要的靶細胞。免疫抑制劑用量不足是ACR發(fā)生的主要原因,因而ACR的預(yù)防關(guān)鍵在于免疫抑制劑的選擇和藥物濃度的調(diào)整。但免疫抑制劑可抑制纖維組織增生和血管生成,降低膽管上皮細胞再生,延遲膽管吻合口愈合;加重巨細胞病毒感染和損害,增加膽道并發(fā)癥的發(fā)生率。因此,免疫抑制劑的應(yīng)用要考慮這兩方面的關(guān)系。尋找一些預(yù)測肝移植術(shù)后ACR的實驗指標對免疫抑制劑的應(yīng)用有一定的指導(dǎo)作用。張波等[12]報道血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和血清白介素10(interleukin 10,IL-10)水平的動態(tài)監(jiān)測有望作為肝移植術(shù)后預(yù)測排斥反應(yīng)的兩種早期快速非侵襲性的實驗診斷指標。慢性排斥反應(yīng)(chronic rejection,CR)可造成膽管缺血,引起膽管的狹窄、閉塞,最終導(dǎo)致移植肝內(nèi)膽管消失,被稱為“膽管消失綜合征”,必須行再次肝移植。

1.5.2 細菌及病毒感染 巨細胞病毒(cytomegalovirus,CM V)感染是肝移植術(shù)后最常見的病毒感染,總的發(fā)生率為30%～50%,多發(fā)生于術(shù)后1～4個月。Halme等[13]報道膽道并發(fā)癥患者75%有巨細胞病毒抗原血癥,且在患者的十二指腸黏膜上皮細胞和膽管壁白細胞中找到巨細胞病毒涵體,膽管上皮細胞檢測到巨細胞病毒DNA,因而提出巨細胞病毒感染是膽道并發(fā)癥的病因之一。而且由于該病毒同時抑制受者的免疫功能,故易增加其他條件致病菌的感染率,從而提高術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生率。Hellinger等[14]報道,接受CM V供肝患者陽性組的術(shù)后CMV感染率明顯高于CM V陰性組。然而,Hoppe等[15]報道CMV感染對肝移植患者的5年生存率沒有影響。預(yù)防性使用更昔洛韋可以減低術(shù)后CMV的感染率。

1.6 動脈竊血綜合征與膽道并發(fā)癥 動脈竊血綜合征(arterial steal syndrome,ASS)以移植物動脈低灌注為特征,入肝血液向脾動脈或胃十二指腸動脈分流,可導(dǎo)致膽管破壞,移植物失去功能,目前研究不多。Nussler等報道1 250例原位肝移植中,69例發(fā)生ASS,表現(xiàn)為肝酶譜升高、移植物損害及膽汁淤積。脾動脈捆綁是目前并發(fā)癥最少的有效治療手段,并且可作預(yù)防性應(yīng)用。

1.7 其他因素 Oddi括約肌去神經(jīng)支配和去血管化、供受者膽管口徑不匹配、長時間全身性低血壓、供肝質(zhì)量差(如邊緣供肝)等因素亦可導(dǎo)致膽道并發(fā)癥的發(fā)生。

2 結(jié) 語

總之,肝移植術(shù)后產(chǎn)生膽道并發(fā)癥的原因很多,作用機制復(fù)雜,而且往往是多因素共同作用,相互影響。關(guān)于BC的致病因素及發(fā)病機制的進一步研究將有助于預(yù)防和減少BC的發(fā)生,提高肝移植患者的生存率和生活質(zhì)量。

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R657.3;R619

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1671-8348(2010)08-0995-03

2009-08-25

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