劉 雯,夏志平,靳 朝*

(1.吉林大學畜牧獸醫(yī)學院,吉林長春 130062;2.解放軍軍事醫(yī)學科學院軍事獸醫(yī)研究所,吉林長春 130062)

犬瘟熱研究進展

劉 雯1,夏志平2*,靳 朝1*

(1.吉林大學畜牧獸醫(yī)學院,吉林長春 130062;2.解放軍軍事醫(yī)學科學院軍事獸醫(yī)研究所,吉林長春 130062)

犬瘟熱是由犬瘟熱病毒引起的一種高發(fā)傳染病,宿主范圍包括大部分食肉目動物。犬瘟熱病毒可以感染不同器官和組織的上皮細胞、間質(zhì)細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及造血干細胞,引發(fā)全身型或神經(jīng)型的臨床過程,并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴組織中形成持續(xù)感染,免疫抑制和脫髓鞘性腦脊髓炎是代表性的病癥,而淋巴細胞介導的細胞毒性作用的缺乏則與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)感染有關。犬瘟熱發(fā)病機制與病理學的研究對于犬瘟熱的免疫預防和臨床診治有重要的意義。

犬瘟熱;發(fā)病機制;組織病理學

犬瘟熱(Canine distemper,CD)是世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)生的一種病毒性傳染病,其病原為犬瘟熱病毒(Canine distemper virus,CDV),隸屬于副黏病毒科麻疹病毒屬,其自然宿主包括大部分的食肉目動物[1]。常規(guī)免疫接種在正常情況下是一種高度有效的預防保護措施,但據(jù)報道,犬瘟熱在法國、德國、美國、日本和芬蘭等常規(guī)免疫執(zhí)行很好的國家地區(qū)仍然會發(fā)生流行[2-3],表明預防接種過的犬也可能發(fā)病[4],而其發(fā)病機制亦可能存在新的變化。

早在19世紀初,Jenner等就已經(jīng)詳細描述了犬瘟熱的臨床病理解剖學特點,同時他也對感染犬中出現(xiàn)神經(jīng)性并發(fā)癥高發(fā)率的原因進行了探討。感染犬瘟熱的犬通常會表現(xiàn)出呼吸道、消化道、皮膚以及其他器官和組織的多種臨床癥狀,其中免疫抑制和脫髓鞘性腦脊髓炎(demyelinating leukoencephalitis,DL)是具有代表性的病癥。由于DL與人脫髓鞘性疾病(如多發(fā)性硬化,multiple sclerosis,MS)在神經(jīng)病理學上的相似性,使得犬瘟熱發(fā)病犬作為一類自然發(fā)生的動物模型,有助于研究與免疫介導機制相關的髓磷脂丟失的發(fā)病機制[5]。此外,犬瘟熱造成的淋巴系統(tǒng)衰竭和免疫功能的持久性損傷都與麻疹病毒(Measles virus,MV)感染十分相似,而MV是感染人類的一種與CDV密切相關的麻疹病毒屬病毒。

1 病毒結(jié)構(gòu)

CDV是有囊膜的負鏈單股RNA病毒[6],其同屬病毒還包括麻疹病毒、貂麻疹病毒、小反芻獸瘟疫病毒、牛瘟病毒、海豹瘟熱病毒[7]。CDV包含6個結(jié)構(gòu)蛋白:核衣殼蛋白(N)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)、基質(zhì)膜蛋白(M)、血凝素蛋白(H)、融合蛋白(F)。環(huán)繞病毒的脂質(zhì)外膜包括F和H兩類表面糖蛋白,它們的作用是調(diào)節(jié)病毒在宿主細胞的進出。此外,螺旋核衣殼核心包含N、P和L 3種蛋白,它引導胞內(nèi)復制并定植在被膜內(nèi)[6]。M蛋白在病毒成熟期連接表面糖蛋白和核衣殼蛋白。

2 感染宿主與分離毒株

犬瘟熱病毒傳統(tǒng)上的宿主范圍包括大部分的食肉目動物,如犬科(犬、澳洲野犬、狐),浣熊科(浣熊、蜜熊、小熊貓),鼬科(雪貂、水貂、獾),鬣狗科,小雄貓科,靈貓科和貓科。但在過去的幾十年中,這個范圍不斷的在擴大:在坦桑尼亞塞倫蓋蒂(Serengeti)國家公園(1994)和北美動物園(1991-1992)的大型貓科動物曾相繼被報道患類似犬瘟熱的疾病[7-8]。此外,亞利桑那州的環(huán)頸野豬[9](Tayassu tajacu)和日本非人靈長類動物獼猴[10]也曾有患犬瘟熱的報道。海豹除感染海豹瘟熱病毒外,也可被CDV適應感染[11]。在一些CDV暴發(fā)事件中,如貝加爾湖和里海的海豹及塞倫蓋蒂國家公園大型貓科動物的大量死亡,陸生肉食動物(犬、狼)被疑為帶毒的傳染源。

到目前為止,CDV只有一個公認的血清型。但是,一些具有不同毒力和細胞嗜性的CDV基因型已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[12]。某些毒株與腦灰白質(zhì)炎相關(如Snyder Hill-CDV株),另外一些毒株可引起DL(如R252and A75-17-CDV株)。雖然序列分析顯示分離的CDV野毒株屬于犬瘟熱毒株的若干不同簇,但總體來說具有較高的遺傳穩(wěn)定性,甚至最近暴發(fā)流行的毒株也是如此。例如,不同基因型的CDV已從日本最近暴發(fā)犬瘟熱的病犬中分離鑒定到。

3 發(fā)病機制

犬瘟熱在持續(xù)時間、嚴重程度和臨床表現(xiàn)上的主要變化已在試驗感染的犬上表現(xiàn)出來,其表現(xiàn)與動物群體自然感染此病一樣。犬瘟熱的潛伏期從1周～4周不等,這主要取決于感染的毒株、感染動物的年齡和宿主的免疫狀態(tài)。疾病的表現(xiàn)程度可能是無臨床癥狀,也可能是有50%病死率的嚴重疾病[13]。

3.1 病毒感染途徑與進程

病毒主要是通過口鼻分泌物排出,而任何排出物和分泌物均可能攜帶病毒。犬瘟熱易感犬最初是通過吸入空氣而被傳播的病毒或感染性氣溶膠微滴感染的,隨后病毒在呼吸道淋巴組織內(nèi)復制。組織巨噬細胞和位于呼吸器官上皮的單核細胞以及扁桃體細胞是病毒首先侵入并繁殖的細胞類型。在首次病毒血癥期間,病毒局限性的復制后,病原體隨著淋巴液和血液擴散至遠端的造血器官。

犬最初表現(xiàn)精神沉郁、脫水、食欲減退和體重減輕等臨床癥狀。隨后大部分器官受侵害,患病動物出現(xiàn)更顯著的臨床表現(xiàn),并有雙相熱癥狀出現(xiàn)。感染后3 d～6 d,出現(xiàn)暫時的發(fā)熱和淋巴細胞減少。與此同時,病毒血癥導致全身性的淋巴器官感染,包括脾臟、胸腺、淋巴結(jié)、骨髓、黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphatic tissues,MALT)、胃腸道黏膜固有層巨噬細胞和肝臟枯否氏細胞[14]。病毒血癥隨著游離病毒顆粒、傳染性白細胞和血小板的播散而發(fā)生。伴隨頻繁發(fā)熱,第二次病毒血癥在數(shù)天之后發(fā)生,最終導致全身各處實質(zhì)器官和組織細胞的感染。因此,在呼吸器官、消化道、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、淋巴組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)和脈管系統(tǒng)的細胞,包括角蛋白細胞、成纖維細胞、凝血細胞、不同淋巴樣細胞及支氣管上皮細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞和神經(jīng)外胚層細胞內(nèi)均可發(fā)現(xiàn)CDV[15]。

3.2 病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵染

CDV的神經(jīng)侵染性主要通過血源性途徑發(fā)生。CDV在大腦的路徑示蹤研究顯示,室管膜和室管膜下白質(zhì)的感染說明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的擴散是沿著腦脊髓流質(zhì)途徑進行。另外,試驗顯示病毒可以沿嗅神經(jīng)傳播,但是否在自然感染的犬中也出現(xiàn)類似情況還有待確認[16]。病毒抗體在5 d～6 d時首先在CNS毛細血管和小靜脈內(nèi)皮被檢測到,在第8天時出現(xiàn)在血管周圍的淋巴細胞、星形細胞軸突和外膜細胞。此外,脈絡叢上皮細胞感染CDV并釋放子代病毒進入腦脊液,隨后沿著室管膜感染和擴散到室管膜下白質(zhì)。

病毒在CNS內(nèi)傳播的詳細研究表明,腦脊髓疾病比DL出現(xiàn)早。因此,可以提出任何CDV感染都可能經(jīng)過連續(xù)的CNS傳播進入而引起腦灰質(zhì)和白質(zhì)疾病的觀點,終末點主要由病毒株決定[17]。早期感染時,小腦軟膜下的損傷和軟腦膜及下鄰的灰質(zhì)內(nèi)CDV抗原陽性細胞的存在都可以支持這個觀點。

病毒核心蛋白在細胞突的存在顯示病毒沿這種途徑擴散來逃避免疫監(jiān)視的一種可能[18]。此外,抗原的調(diào)節(jié)可能導致病毒蛋白的限制性表達和病毒的持續(xù)性感染。病毒持續(xù)感染似乎是DL慢性期免疫介導機制誘導作用的一個重要因素。在這方面的有利因素包括非細胞溶解性感染和少量脫落的子代病毒,因此限制病毒暴露給宿主免疫細胞。

3.3 臨床表現(xiàn)

本病可引起劇烈的全身性癥狀以及慢性神經(jīng)性表現(xiàn),依據(jù)卡他性炎和神經(jīng)癥狀等臨床特征,可與其他疾病進行鑒別診斷。許多罕見的特征性表現(xiàn),比如老年犬的腦炎和硬肉趾病也可作為診斷依據(jù)。在急性期,患病動物的分泌物和排泄物中均帶有病毒,并伴隨著顯著的臨床癥狀,初期表現(xiàn)為皮疹、漿液性鼻液及眼分泌物、結(jié)膜炎和食欲減退,隨后會出現(xiàn)消化道和呼吸器官癥狀,通常并發(fā)二次細菌感染和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。神經(jīng)癥狀呈現(xiàn)多樣性且呈進行性發(fā)展,包括肌陣攣、眼球震顫、共濟失調(diào)、姿勢反應缺陷和四肢麻痹或癱瘓[19]。

在某些情況下,改善的免疫應答尤其是病毒特異性中和抗體的增多可以促進動物的痊愈。雖然病毒可以從一些器官和外周血中消除,但CDV仍可持續(xù)存在于眼球血管膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴器官和足墊等組織[20]。隨后,由于病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)感染,神經(jīng)型犬瘟熱感染的犬將表現(xiàn)出明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。伴有神經(jīng)癥狀的犬大部分會死亡,康復的犬會留下終身后遺癥,比如永久性的肌陣攣。

4 病毒感染與保護性免疫

完整的體液免疫和細胞免疫是消滅犬瘟熱病毒的關鍵。曾有人通過自然感染和試驗感染的動物群體來研究犬瘟熱的體液免疫反應?？谷翢岬腎gM在感染的前2周出現(xiàn)[21]。體液免疫反應的強度與疾病的進程有關。動物缺乏有效的體液免疫反應時發(fā)病較嚴重,通常會導致死亡。當病毒特異性抗體在感染后10 d～14 d達到可檢測的滴度時,可促進病毒的消除。參照這個理論,病毒的清除率主要是依賴特異性的免疫球蛋白識別結(jié)合病毒包膜蛋白。抗病毒H蛋白的特異性抗體可以阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的繼續(xù)發(fā)展[22]。然而,抗病毒M 蛋白抗體的暫時缺乏和針對病毒包膜蛋白的補體結(jié)合反應的延遲或減少導致了持續(xù)的神經(jīng)損害。中和抗體可阻止細胞內(nèi)外病毒的擴散,但抗體暴露的延長導致了病毒表面抗原在細胞膜上的內(nèi)化作用,隨后從感染細胞膜上消失。因此,雖然病毒擴散減少,但由于抗體的量不能影響病毒抗原的表達和減弱抗原的識別,抗體介導的細胞毒性反應較弱,仍可導致病毒在體內(nèi)持續(xù)感染[23]。發(fā)病后,患病動物可獲得終生體液免疫,然而細胞免疫應答僅存在于恢復期。但是,缺乏體液免疫時,細胞免疫應答則發(fā)揮了重要作用。另外,已免疫的犬雖發(fā)病但表現(xiàn)出不依賴抗體滴度的T細胞介導的特異性免疫應答。對細胞毒性 T淋巴細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞功能研究顯示,持續(xù)抗病毒的淋巴細胞介導的細胞毒性作用決定了患病犬的臨床轉(zhuǎn)歸。因此,強有力的細胞免疫可消滅病毒,同時,淋巴細胞介導的細胞毒性作用的缺乏和延遲與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持久感染有關。

5 病理組織學變化

隨著疾病的發(fā)展,CDV可擴散到全身組織器官,并形成胞質(zhì)和核內(nèi)包涵體。病犬的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為漿液性乃至黏液膿性鼻炎、間質(zhì)性肺炎、壞死性毛細支氣管炎,常常因繼發(fā)細菌感染而并發(fā)化膿性支氣管肺炎。腸道型感染常導致卡他性腸炎并伴隨腸道淋巴結(jié)衰竭。在自然感染的犬中,后肢、腹下和耳廓內(nèi)側(cè)會發(fā)生化膿性皮炎,也稱為犬瘟熱皮疹。發(fā)病犬出現(xiàn)腳墊角質(zhì)化不全或過度,有時形成小囊泡和膿皰。硬肉趾病代表了犬瘟熱一種罕見的皮膚現(xiàn)象,是一種特征性的足墊和鼻面的角質(zhì)化過度[24]。雖然這種罕見現(xiàn)象的發(fā)病機制仍不清楚,但犬瘟熱病毒似乎可以引起角化細胞分化的紊亂,因此推測表皮感染也是病毒感染的途徑之一。在恒牙發(fā)育期間,犬瘟熱病毒也可以感染牙蕾和成釉質(zhì)細胞引起釉質(zhì)發(fā)育不全。

長骨干骺端的持久性松質(zhì)也稱為干骺端骨硬化或篩格生長緩慢,可發(fā)生在全身性感染的幼犬中。CDV的聯(lián)合損害和人類佩吉特骨病之間的相似性已經(jīng)被指出,并且被假定為一個相同病原[25],然而這些發(fā)現(xiàn)還沒能被進一步證明。

老齡犬或免疫活性較高的犬主要發(fā)生伴發(fā)腦干后段和脊髓明顯受損的白質(zhì)性腦脊髓炎。這種損傷通常與共濟失調(diào)的臨床癥狀有關。有人認為,這種損傷的特點是廣泛性的血管周圍淋巴細胞及漿細胞浸潤,局部脫髓和神經(jīng)元變性。它們比急性腦炎更廣泛和嚴重。在多數(shù)慢性病例,病損可發(fā)展成硬化性全腦炎。此腦炎以細胞浸潤和致密的星狀膠質(zhì)細胞網(wǎng)取代神經(jīng)組織為特點。與之不同,疫苗導致的犬瘟熱的典型性病變是腦干后段腦橋腹部神經(jīng)核的壞死性腦白質(zhì)炎。在星狀膠質(zhì)細胞的胞漿及胞核內(nèi)也能檢出包涵體。

DL代表了犬瘟熱大多數(shù)共有的CNS表現(xiàn)。由于犬瘟熱這種相似性表現(xiàn),可以作為一個有用的模型來研究人類脫髓鞘性疾病(包括MS)的發(fā)病機制。小腦出現(xiàn)DL損傷的幾率比腦白質(zhì)和脊髓要大[26]。病變主要出現(xiàn)在小腦腦膜內(nèi)靠近腦室的纖維束、小腦腳和視神經(jīng)束。

DL可分為急性型、亞急性非炎性型、亞急性炎性型、慢性型和硬化損傷型。急性損害包括白質(zhì)空泡化、輕度神經(jīng)角質(zhì)增生(伴隨有少量星形膠質(zhì)細胞、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞浸潤)。試驗感染犬的主要變化(如空泡化)是由于室管膜下和軟膜下白質(zhì)的內(nèi)髓鞘水腫所引起,最早可在感染24 d后觀察到。單核細胞浸潤在發(fā)病初期較罕見,并發(fā)的炎癥變化伴有遞增的血管周圍單核細胞浸潤。

6 問題與展望

犬瘟熱是犬科動物多發(fā)的高度接觸性傳染病,可發(fā)生大規(guī)模的流行。近年來犬瘟熱的宿主范圍不斷擴大,并涉及非人靈長類動物。CDV與麻疹病毒的密切關系以及骨骼損傷與人類佩吉特骨病的相似性,也引起研究者的廣泛關注。綜上所述,以下幾個方面有望成為今后相關研究的熱點:①CDV的淋巴細胞趨向性和其引起的高度免疫抑制,國內(nèi)外學者已做了大量研究,但其致病機理及免疫機制至今尚未明確,有待進一步研究;②病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)所引起的特異性損傷也是研究的熱點,迄今為止犬瘟熱引起脫髓鞘腦炎的發(fā)生機理還不清楚,有待明確;③進一步研究犬瘟熱免疫抑制、致病機理及其引起的特殊病理現(xiàn)象,對臨床上有效的預防和治療犬瘟熱有重要意義,而實驗感染CDV動物已經(jīng)成為研究麻疹病毒致免疫抑制機制研究的動物模型,同時也將為后續(xù)新型麻疹疫苗和犬瘟熱疫苗的研制奠定基礎,因此需要重視CDV動物模型的研究。

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Progress on Canine Distemper

LIU Wen1,XIA Zhi-ping2,JIN Zhao1

(1.College of Animal Science and Veterinary Medicine,J ilinUniversity,Changchun,J ilin,130062,China;2.Military Veterinary Institute,Academy of Military Medicine,Changchun,J ilin,130062,China)

Canine distemper is a highly infectious disease of dogs,caused by canine distemper virus(CDV),which is a kind of negative strand RNA with capsule,and its natural host range comprises predominantly carnivores.T he CDV can infect different kinds of cells and cause clinical courses all over the body or on the nervous systems,the virus can emerge persistent infection in central nervous system and lymphoid tissues.Immunosuppression and demyelinating leukoencephalomyelitis(DL)are typical symptoms.The deficiency of cytotoxicity mediated by lymphocyte is related to the persistent infection of virus in the central nervous system.The research on pathogenesis and pathology of the canine distemper has important significances on its immunoprophylaxis and clinical diagnosis.

Canine distemper;pathogenesis;histopathology

S852.659.5;S858.292

A

1007-5038(2010)08-0083-05

2010-03-15

劉 雯(1985-),女,山東淄博人,碩士研究生,主要從事小動物病毒性疫病及免疫病理學研究。*通訊作者