周 芊綜述，楊鎮(zhèn)洲審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。胸部腫瘤約占惡性腫瘤的35%～45%，放射治療是胸部腫瘤最主要的治療手段之一，而放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)作為胸部腫瘤放療常見的嚴(yán)重并發(fā)癥和劑量限制因素，其發(fā)生率達(dá)5%～15%，一旦發(fā)生，通常引起嚴(yán)重的臨床后果[1]。不同個體接受放射治療后放射性損傷的差別很大，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究提示，個體基因型差異和基因變異與放射性損傷相關(guān)。本文就目前有關(guān)放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)制以及DNA損傷修復(fù)基因在其中的作用進(jìn)行綜述。

1 放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制

放射性肺損傷表現(xiàn)為早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纖維化。以往認(rèn)為早期放射性肺炎的靶細(xì)胞為肺泡Ⅱ型細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，靶細(xì)胞及微血管的損傷為其發(fā)病的主要機(jī)制[2]，但伴隨分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到單一的靶細(xì)胞或靶組織受損觀點(diǎn)難以解釋放射性肺損傷過程的動態(tài)變化。目前認(rèn)為肺的輻射敏感亞單位為肺泡/毛細(xì)血管復(fù)合體，放射性肺損傷表現(xiàn)為彌漫性肺泡受損。放射誘導(dǎo)的活性氧直接作用于實(shí)質(zhì)細(xì)胞并由此改變細(xì)胞因子的微環(huán)境從而啟動一系列“分子級聯(lián)”反應(yīng);隨著活性氧自由基的增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、DNA和蛋白質(zhì)的氧化以及致炎因子的進(jìn)一步激活，最終導(dǎo)致肺纖維化[3-4]。

大量研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板源性生長因子(PDGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、表面活性物質(zhì)載體蛋白和細(xì)胞黏附素分子(ICAM-1、E-選擇蛋白)在放射性肺損傷的發(fā)生中起著重要作用[5-6]。國內(nèi)外學(xué)者對這些生物標(biāo)志物進(jìn)行了大量研究，尤其TGF-β1，目前公認(rèn)其血漿中水平可作為放射性肺損傷的預(yù)測因子。Kim等[7]測定了34例肺癌患者放療前、放療起始、放療中、放療結(jié)束時及結(jié)束后2周、4周 6個時限點(diǎn)血漿 TGF-β1水平發(fā)現(xiàn)，發(fā)生放射性肺損傷患者，在放療過程中TGF-β1降低，放療結(jié)束時開始升高，結(jié)束后 4周血漿 TGF-β1水平明顯高于未發(fā)生放射性肺損傷患者。

TGF-β分子質(zhì)量為25 k D，由兩個12.5 k D亞基通過二硫鍵連接而成，共有5種同分異構(gòu)體及5種細(xì)胞膜受體，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化。TGF-βⅠ型和Ⅱ型受體是其主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，TGF-β1與Ⅰ 、Ⅱ型受體的親和力又比 TGF-β2大10～80倍。TGF-β首先與其Ⅱ型受體結(jié)合，再與Ⅰ型受體結(jié)合，然后通過多個環(huán)節(jié)和機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度積聚和纖維化發(fā)揮生物學(xué)作用:(1)刺激ECM產(chǎn)生細(xì)胞合成大量ECM，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原和非膠原糖蛋白等;(2)通過抑制ECM降解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、纖溶酶原激活物(PA)活性，增強(qiáng)這些降解酶抑制物的活性，從而減少ECM降解;(3)促進(jìn)ECM 產(chǎn)生細(xì)胞表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)并使其活化而發(fā)生表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MFB)，后者能合成和分泌大量膠原成分;(4)增加 ECM受體如整合素的表達(dá)，從而促進(jìn)ECM與細(xì)胞間的相互作用。TGF-β還可與其他細(xì)胞因子如PDGF、IL-1等協(xié)同發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

IL-1是由單核巨噬細(xì)胞合成分泌的一種前炎癥細(xì)胞因子，有IL-1α和IL-1β2種亞型，在組織急性損傷中起重要作用。IL-1能誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、急性期蛋白和組織蛋白酶等的合成，對嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具有趨化和促進(jìn)釋放炎癥介質(zhì)作用。PDGF是由A鏈和B鏈組成的二聚體，分為 AA、AB和BB 3個亞型，通過靶細(xì)胞膜上的PDGF受體發(fā)揮作用。PDGF能刺激間葉來源的細(xì)胞分裂、生長，是纖維母細(xì)胞的有絲分裂原，并能促使纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為MFB及介導(dǎo)MFB表達(dá)αⅠ膠原基因，能使靜止期的G0細(xì)胞進(jìn)入G1及S1期。TNF為一種多功能性多肽，在炎癥和免疫過程中具有重要調(diào)節(jié)作用，有 TNF-α和 TNF-β2種亞型。TNF-α與其受體結(jié)合可刺激多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起多種轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、生長因子、受體、細(xì)胞黏附因子等炎癥及急性期蛋白表達(dá)。

2 DNA損傷修復(fù)基因

細(xì)胞受到照射后，DNA分子將產(chǎn)生多種類型的損傷，包括堿基錯配、修飾、脫嘌呤或脫嘧啶位點(diǎn)形成、DNA單鏈、雙鏈斷裂以及DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)等。由于體內(nèi)存在DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，損傷的DNA就能被體內(nèi)多種參與DNA損傷修復(fù)基因及其編碼的酶所識別并通過多條途徑進(jìn)行修復(fù)。DNA損傷修復(fù)途徑包括堿基切除修復(fù)(BER)、DNA雙鏈斷裂修復(fù)(DDSBR)、核酸切除修復(fù)(NER)和錯配修復(fù)(MM R)4類，而電離輻射導(dǎo)致的DNA損傷主要是堿基損傷和DNA鏈斷裂[8]，故涉及的DNA損傷修復(fù)途徑主要是BER和DDSBR。

2.1 BER BER途徑在短小DNA片段損傷修復(fù)中起主要作用。單功能DNA糖基酶通過水解堿基和脫氧核糖的糖苷鍵切除受損堿基，并留出一個無堿基位點(diǎn)，即無嘌呤/無嘧啶(AP)位點(diǎn)，隨后在脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶(APE1)幫助下切開DNA骨架，暴露游離的 5′-末端脫氧核糖磷酸鹽(d RP)和3′-羥基[9]。雙功能 DNA糖基酶(如 OGG1和 NEIL1)具有糖苷酶和AP裂解酶活性，能通過一個3′脫氧核糖磷酸基團(tuán)和一個5′磷酸鹽形成一個無堿基位點(diǎn)，APE1水解這個3′脫氧核糖磷酸基團(tuán)后變成3′羥基，Polβ與之結(jié)合。哺乳動物細(xì)胞中，Polβ連接已切開的DNA骨架，并且該聚合酶的脫氧核糖磷酸裂解酶結(jié)構(gòu)域能去除5′脫氧核糖磷酸，再根據(jù)Watson-Crick堿基互補(bǔ)原則填補(bǔ)無堿基位點(diǎn)，最后由 DNA連接酶Ⅲ/XRCC1復(fù)合物將其連接，整個損傷修復(fù)過程完成[10]。另外，NEIL1/2 DNA糖基酶也能激活堿基切除修復(fù)途徑，并能切除受損堿基和同時暴露3′和5′端游離的磷酸[11]。多核苷酸激酶(PNK)切除3′磷酸，DNA Polβ連接受損位點(diǎn)并通過互補(bǔ)的核苷酸填補(bǔ)缺口，XRCC1/DNA連接酶Ⅲ再連接已切除的DNA骨架。因此堿基切除修復(fù)涉及的相關(guān)基因?yàn)閔 OGG1、APE1/Ref-1及XRCC1。

2.1.1 h OGG 1基因 8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶(8-oxoguanine DNA glycosylase，OGG1)基因位于人染色體 3p26.2，由7個外顯子和6個內(nèi)含子組成，其等位基因在這個區(qū)域的缺失將導(dǎo)致產(chǎn)生腫瘤。OGG1基因啟動子TATG和終止子TGA序列分別位于第1和第7外顯子，對其啟動子序列分析發(fā)現(xiàn)存在兩個CpG島，無TATA或是CAAT盒，這個結(jié)果說明h OGG1基因是一個看家基因，能在細(xì)胞周期中持續(xù)表達(dá)。OGG1是hOGG 1基因表達(dá)產(chǎn)物，同時具有糖苷酶和AP裂解酶活性，屬于單堿基切除修復(fù)酶，最主要功能是修復(fù)DNA氧化損傷和其他修復(fù)基因共同維護(hù)DNA穩(wěn)定性。人OGG 1細(xì)胞表達(dá)OGG 1α和OGG 1β2種不同亞型，OGG1α在細(xì)胞核和線粒體中均有表達(dá)，但OGG 1β僅表達(dá)于線粒體2種亞型共享起始的316個氨基酸，不過C末端完全不同。研究發(fā)現(xiàn)，重組 OGG1β蛋白無DNA糖基酶活性。電離輻射可以通過直接電離和ROS的間接作用致傷DNA，導(dǎo)致DNA單鏈和(或)雙鏈斷裂從而引起細(xì)胞死亡。OGG 1能識別并清除由活性氧攻擊DNA氧化產(chǎn)生的8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHd G)，防止復(fù)制時G/A錯誤配對，造成子細(xì)胞由G/C到A/T的突變。若hOGG1失活或被人工敲除，使細(xì)胞修復(fù)8-OHdG能力降低或喪失，該細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的突變率將比野生型高50倍，因此，h OGG1在DNA氧化損傷修復(fù)過程中起著重要作用[12-13]。

目前多數(shù)研究表明，OGG1受2種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié):(1)INF-γ通過特異性識別一個CCAAT盒模序調(diào)節(jié)h OGG1表達(dá)[14];(2)通過真核基因表達(dá)中重要的鋅指轉(zhuǎn)錄因子Sp1調(diào)節(jié)hOGG 1表達(dá)。Youn等[15]發(fā)現(xiàn)鎘可通過抑制Sp1活性而下調(diào)人OGG 1轉(zhuǎn)錄，但 Bravard等[16]研究發(fā)現(xiàn)，鎘能可逆性抑制胞內(nèi)h OGG 1活性，而其抑制純化的h OGG1活性在加入EDTA后不能恢復(fù)。

2.1.2 APE1/Ref-1 人脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶/氧化還原 因 子(apurinic/aprimidinic endonuclease/redox factor-1，APE1/Ref-1)基因位于14號染色體q11.2～12，含4個內(nèi)含子和5個外顯子，共2.6 kb。APE1/Ref-1啟動子約300 bp，位于Cp G島區(qū)，無 TATA盒，CCAAT盒和Sp1能夠影響其基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄水平，氧化應(yīng)激后cAMP應(yīng)答元件(CRE)可上調(diào) APE1/Ref-1轉(zhuǎn)錄水平。啟動子上游含有1個A型負(fù)性鈣反應(yīng)元件(n Ca RE-A)序列和2個B型負(fù)性鈣反應(yīng)(n CaRE-B)序列，故APE1/Ref-1可通過與自身啟動子結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄，從而進(jìn)行自身調(diào)節(jié)。APE1/Ref-1蛋白含318個氨基酸，相對分子質(zhì)量為36.5 k D，其N端包含一個核定位信號區(qū)(NLS)主要通過Cys65發(fā)揮氧化還原功能，而C端在DNA無堿基位點(diǎn)發(fā)揮修復(fù)酶活性。研究發(fā)現(xiàn)，Cys65突變后APE1/Ref-1蛋白無氧化還原活性，但并不影響其修復(fù)功能，而DNA修復(fù)途徑所需的各種氨基酸突變也并不影響其氧化還原功能，因此認(rèn)為APE1/Ref-1的氧化還原和修復(fù)功能能各自獨(dú)立發(fā)揮作用[17]。APE1/Ref-1的修復(fù)功能可使氧化損傷所致的有絲分裂后期不分裂細(xì)胞存活，E3330是一種苯醌和萘醌的類似物，可選擇性抑制APE1/Ref-1氧化還原活性進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖[18]。新近體內(nèi)外研究顯示APE1/Ref-1還可作為一種核糖核酸內(nèi)切酶剪切c-myc CRD RNA中的特定序列[19]。

APE1/Ref-1蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾形式有磷酸化、氧化還原、乙酰化及蛋白水解作用等。APE1/Ref-1蛋白磷酸化位點(diǎn)分散在整個分子中，這些可能的潛在磷酸化位點(diǎn)包括酪氨酸激酶Ⅰ和Ⅱ(CKⅠ和CKⅡ)、蛋白激酶C(PKC)以及糖原合酶激酶3(GSK 3)等蛋白的共有序列。早期的在體試驗(yàn)研究證實(shí)APE1磷酸化在由烷化劑導(dǎo)致的AP-1激活中起重要作用[20]，但目前對APE1磷酸化的作用機(jī)制尚不清楚。二硫鍵還原酶硫氧還蛋白(TRX)通過其活性中心的Cys35、Cys32與APE1/Ref-1氧化還原敏感位點(diǎn)Cys65相互作用，修飾APE1/Ref-1的氧化還原。這種T RX介導(dǎo)的APE1/Ref-1氧化還原調(diào)控作用需要p53和AP21的活化。APE1/Ref-1乙酰化由 Lys6和Lys7的P300乙?；D(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)，可增強(qiáng)其對nCa RE序列的DNA結(jié)合能力，從而激活 PT H啟動子[21]。組蛋白去乙酰化酶(H DAC)Ⅰ型可與APE1/Ref-1結(jié)合，而Ⅱ型不能結(jié)合，Ⅲ型HDAC能調(diào)節(jié)APE1/Ref-1乙?；?。SIRT1為Ⅲ型HDAC，最近Yamamori等[22]發(fā)現(xiàn)SIRT 1能使APE1/Ref-1去乙?；?、促進(jìn)APE1/Ref-1與XRCC1結(jié)合、激活胞內(nèi)AP內(nèi)切酶活性，同時部分APE1/Ref-1可以介導(dǎo)SIRT1的細(xì)胞保護(hù)作用，故認(rèn)為APE1/Ref-1是SIRT 1作用的靶蛋白，并且SIRT 1在通過調(diào)節(jié)堿基切除修復(fù)途徑維持基因組完整性中起重要作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，乙酰化的APE1/Ref-1能激活磷酸肌醇的磷酸酶第10號染色體同源缺失磷酸酶張力蛋白基因(PTEN)，PTEN負(fù)性調(diào)節(jié)磷酸肌醇3-激酶/Akt信號途徑，從而影響細(xì)胞生長和生存，而這種 APE1/Ref-1依賴的 PTEN表達(dá)由 Egr-1介導(dǎo)[23]。Busso等[24]發(fā)現(xiàn)，APE1/Ref-1的泛素受體Lys殘基在N-末端附近，胞內(nèi)p53抑制劑MDM2能明顯增強(qiáng)這種泛素化作用，甚至DNA損傷試劑和MDM2/p53相互作用的抑制劑nutlin-3在 p53存在下均能增加APE1的泛素化，因此，單一的泛素化不僅是降解的必要條件，而且還能改變細(xì)胞內(nèi)APE1/Ref-1活性。

在不依賴CRM1的方式中，S-亞硝基谷胱甘肽能有效激活A(yù)PE1/Ref-1的出核轉(zhuǎn)運(yùn)，這種轉(zhuǎn)運(yùn)是由cys93和cys310的S-亞硝基化調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)運(yùn)過程具有特異性和可逆性，可被還原劑逆轉(zhuǎn)，但 H2O2不能模擬此過程，并且 p50和 HDAC2為APE1/Ref-1的出核轉(zhuǎn)運(yùn)抑制蛋白[25]。

2.1.3 XRCC1 人類X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1(X-ray repair cross complementing gene1，XRCC1)定位于人類染色體19q13.2-19q13.3，含17個外顯子共 33 kb，純化的 XRCC1蛋白由633個氨基酸殘基組成。XRCC1作為支架蛋白通過直接與聚合酶β、DNA連接酶Ⅲ和多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP ribose)polymerase，PARP]形成復(fù)合物，共同參與因電離輻射和氧化損傷引起的堿基切除修復(fù)和單鏈斷裂修復(fù)。有研究表明，XRCC1的表達(dá)依賴于 DNA-PKcs表達(dá)水平和PI3K/Akt信號肽的堿基活性狀態(tài)，并且，放射誘導(dǎo) XRCC1表達(dá)的潛能取決于其堿基表達(dá)水平。Wang等[26]發(fā)現(xiàn)JWA作為一種修復(fù)蛋白與XRCC1相互作用，通過MAPK信號途徑調(diào)節(jié)核因子E2F，進(jìn)而調(diào)節(jié)XRCC1轉(zhuǎn)錄，氧化損傷后，XRCC1能發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用將JWA轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，共同定位于病灶，并且，JWA可以保護(hù)XRCC1不受蛋白酶的降解和泛素化。在染色質(zhì)中XRCC1磷酸化和在核基質(zhì)中DNA損傷誘導(dǎo)的寡聚反應(yīng)對病灶的形成至關(guān)重要，且堿基切除修復(fù)/單鏈切除修復(fù)的反應(yīng)中心可能出現(xiàn)在核基質(zhì)中。

XRCC1是一重要的DNA損傷修復(fù)基因，在電離輻射過程中發(fā)揮重要作用，目前國內(nèi)外研究大多集中在XRCC1單核苷酸多態(tài)性與腫瘤易感性方面，而XRCC1基因多態(tài)性與電離輻射損傷關(guān)系的研究甚少，也有研究表明XRCC1的C26304T位點(diǎn)多態(tài)性與電離輻射損傷的發(fā)生有關(guān)[27]。

2.2 DNA雙鏈斷裂修復(fù)(DDSBR) 由于復(fù)制錯誤或外源性因素(如電離輻射等)導(dǎo)致DNA鏈斷裂。現(xiàn)今認(rèn)為DNA分子雙鏈斷裂的修復(fù)包括2種機(jī)制:(1)非同源性末端連接(NHEJ)，即由DNA依賴的蛋白激酶介導(dǎo)，通過DNA連接酶的直接作用將斷裂的DNA雙鏈重新連接起來。非同源性重組在染色質(zhì)易位中修復(fù)病理性的DNA雙鏈損傷，并且修復(fù)在VJ重組和CS R重組中產(chǎn)生的生理性的DNA雙鏈損傷。因此，若缺乏正常非同源重組修復(fù)途徑不僅對電離輻射敏感，還將出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷。(2)通過同源重組的機(jī)制(HR)，其是細(xì)胞修復(fù)DNA雙鏈斷裂的主要機(jī)制。同源重組可修復(fù)由于電離輻射或DNA復(fù)制過程中復(fù)制叉受損所致的DNA雙鏈斷裂，是維持基因組穩(wěn)定性及產(chǎn)生遺傳多樣性的一個重要的進(jìn)化性保守機(jī)制。

3 結(jié) 語

急性肺損傷導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡，并被纖維細(xì)胞替代，發(fā)生的機(jī)制目前尚未完全闡明。研究表明，當(dāng)損傷性因素作用于肺組織時，對肺泡上皮和肺血管造成損傷，影響肺功能，此時局部微環(huán)境釋放的一些細(xì)胞因子刺激肺組織內(nèi)的干細(xì)胞增殖、分化、再生并修復(fù)損傷細(xì)胞;損傷引起的組織細(xì)胞變化又可動員骨髓中的干細(xì)胞遷移到肺組織，進(jìn)一步促進(jìn)損傷修復(fù);同時肺組織損傷的內(nèi)環(huán)境也能夠促進(jìn)外源間充質(zhì)干細(xì)胞向損傷部位趨化，參與組織損傷修復(fù)。DNA損傷修復(fù)基因與放射性肺損傷的研究目前尚處于起步階段，相關(guān)的研究報(bào)道較少，明確上述防治肺損傷的機(jī)制，包括控制腫瘤、提高生存率以及生活質(zhì)量等，是今后需要加強(qiáng)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

[1]Arpin D，MahéMA ，Servois V ，et al.Predictive factors for acute radiation pneumonitis[J].Rev Pneumol Clin，2009，65(3):177.

[2]Abratt RP，Morgan GW.Lung toxicity follow ing chestirradiation in patients with lung cancer[J].Lung Cancer，2002，35(2):103.

[3]Ghafoori P，Marks LB，Vujaskovic Z ，et al.Radiation-induced lung injury.Assessment，management，and prevention[J].Oncology(Williston Park)，2008 ，22(1):37.

[4]Zhao W，Robbins ME.Inflammation and chronic oxidative stress in radiation-induced late normal tissue injury:therapeutic implications[J].Curr Med Chem，2009，16(2):130.

[5]Wang S，Liao Z，Wei X，etal.Analysis of clinicaland dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis(T RP)in patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC)treated with concurrent chemotherapy and th ree-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66:1399.

[6]H art JP ，Broadw ater G ，Rabbani Z ，et al.Cytokine profiling for prediction of symptomatic radiation induced lung injury[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63:1448.

[7]Kim JY，Kim YS，Kim YK，et al.The TGF-beta1 dynamics during radiation therapy and its correlation to sym ptomatic radiation pneumonitis in lung cancer patients[J].Radiat Oncol，2009 ，27(4):59.

[8]谷志遠(yuǎn)，趙亞力.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社，2004:53.

[9]Crighton D，Ryan KM.Splicing DNA-damage responses to tumour cell death[J].Biochim Biophys Acta，2004，1705(1):3.

[10]Sedletska Y，Giraud-Panis MJ，Malinge JM.Cisplatin is a DNA-damaging antitumour compound triggering multifactorialbiochemical responses in cancer cells:importance ofapoptotic pathw ays[J].Curr Med Chem Anticancer A-gents，2005，5(3):251.

[11]Dizdaroglu M.Base-excision repairof oxidative DNA damage by DNA glycosylases[J].Mutat Res，2005，591(1):45.

[12]Dantzer F，Bj?r?s M ，Luna L，et al.Comparative analysis of8-oxoG:C ，8-oxoG:A ，A:C and C:C DNA repair in extracts from wild type or 8-oxo G DNA glycosylase deficient mammalian and bacterial cells[J].DNA Repair(Amst)，2003，2(6):707.

[13]Cong WM ，Bakker A ，Sw alsky PA ，et al.Multiple genetic alterations involved in the tumorigenesis of human cholangiocarcinoma:a molecular genetic and clinicopathologicalstudy[J].J Cancer Res Clin Oncol，2001 ，127(3):187.

[14]Lee M R，Kim SH ，Cho HJ，et al.Transcription factors NF-YA regulate the induction of human OGG 1 following DNA-alkylating agent methylmethane sulfonate(MMS)treatment[J].J Biol Chem，2004，279:9857.

[15]Youn CK ，Kim SH，Lee DY，et al.Cadmium dow n-regulates human OGG1 through suppression of Sp1 activity[J].J Biol Chem ，2005，280(26):25185.

[16]Bravard A ，Vacher M ，Gouget B，et al.Redox regulation of human OGG 1 activity in response to cellular oxidative stress[J].Mol Cell Biol，2006 ，26(20):7430.

[17]Xanthoudakis S，Miao GG ，Curran T.The redox and DNA repair activities of Ref-1 are encoded by nonover-lapping domains[J].Proc Natl Acad Sci US A，1994 ，91(1):23.

[18]Nyland RL，Luo M ，Kelley M R，et al.Design and synthesis of novelquinone inhibitors targeted to the redox function of apurinic/apyrimidinic endonuclease 1/redox enhancing factor-1(Ape1/ref-1)[J].J Med Chem，2010，53(3):1200.

[19]Barnes T ，Kim WC，Mantha AK，et al.Identification of Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1(APE1)as the endoribonuclease that cleaves c-myc Mrna[J].Nucleic Acids Res，2009，37(12):3946.

[20]Hsieh MM ，Hegde V ，Kelley MR，et al.Activation of APE/Ref-1 redox activity is mediated by reactive oxygen species and PKC phosphorylation[J].Nucleic Acids Res，2001 ，29(14):3116.

[21]Bhakat KK ，Izumi T ，Yang S H ，et al.Role of acetylated human AP-endonuclease(APE1/Ref-1)in regulation of the parathyroid hormone gene[J].EMBO J，2003，22(23):6299.

[22]Yamamori T ，DeRicco J，Naqvi A，et al.SIRT1 deacetylates APE1 and regulates cellular base excision repair[J].Nucleic Acids Res，2010，38(3):832.

[23]Fantini D，Vascotto C，Deganuto M ，et al.APE1/Ref-1 regulates PTEN expression mediated by Egr-1[J].Free Radic Res，2008 ，42(1):20.

[24]Busso CS，Iwakuma T，Izumi T.Ubiquitination of mammalian AP endonuclease(APE1)regulated by the p53-MDM2 signaling pathw ay[J].Oncogene，2009，28(13):1616.

[25]Qu J，Liu GH，Huang B，etal.Nitric oxide controls nuclear export of APE1/Ref-1 through S-nitrosation of cysteines 93 and 310[J].Nucleic Acids Res，2007，35(8):2522.

[26]Wang S，Gong Z，Chen R，et al.JWA regulates XRCC1 and functions as a novel base excision repair protein in oxidative-stress-induced DNA single-strand breaks[J].Nucleic Acids Res，2009 ，37(6):1936.

[27]王良群，吳旭梅，范雪云，等.DNA修復(fù)基因 XRCC1單核苷酸多態(tài)與輻射損傷易感性相關(guān)性研究[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2007，24(1):36.