董英輝 張燕 張獻(xiàn)波 趙蔚然 金永麗 乞國艷 顧姍姍

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，而全身化療在惡性腫瘤的治療當(dāng)中占有極其重要的地位。紫杉醇作為近些年涌現(xiàn)出的新藥之一，在惡性腫瘤的臨床治療中發(fā)揮了重要作用。它對(duì)肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤都有著較高的療效，對(duì)其他腫瘤的作用也在不斷地開發(fā)中，因此由其組成的方案在臨床上廣為應(yīng)用。但是作為細(xì)胞毒藥物，紫杉醇具有骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)不僅限制了其大劑量應(yīng)用和方案如期進(jìn)行，同時(shí)也大大降低了癌癥患者的生活質(zhì)量。因此如何在原有基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，最大限度地提高有效率、降低不良反應(yīng)是臨床醫(yī)師面臨的問題?；谝陨显颍凑諘r(shí)辰藥理學(xué)原理，我們聯(lián)合設(shè)計(jì)和開展了以下研究，以尋找紫杉醇的最佳用藥時(shí)辰，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2004年1月至2009年7月于我院腫瘤科就診的非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌和食管癌患者179例;年齡在18歲以上經(jīng)病理證實(shí)為惡性疾病;有B超、CT、MRI記錄的可觀察病灶或可評(píng)價(jià)指標(biāo);卡氏生活質(zhì)量評(píng)分(karnofsky performance scale，KPS)≥60;血液學(xué)常規(guī)檢查正常;無肝腎功能損害;入組前1個(gè)月內(nèi)未行化療;排除妊娠和哺乳期女性;排出嚴(yán)重過敏史者。入選患者179例中，男114例，女65例;年齡29～63歲，平均年齡55.1歲;其中非小細(xì)胞肺癌73例，乳腺癌41例，卵巢癌16例，食管癌26例，頭頸部癌23例，將全部患者隨機(jī)分為 A組(0∶00～4∶00)31例，B組(4∶00～8∶00)27 例，C 組(8∶00 ～12∶00)29 例，D 組(12∶00 ～16∶00)30例，E 組(16∶00 ～20∶00)28例，F(xiàn) 組(20∶00 ～24∶00)33例。

1.2 治療方法 紫杉醇150 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液稀釋濃度至0.3～1.2 mg/ml，分別于第1天6組規(guī)定時(shí)限內(nèi)靜脈滴注3 h預(yù)處理:所有患者在紫杉醇應(yīng)用前6、12 h口服地塞米松20 mg;用藥前30～60 min靜脈注射西咪替丁300 mg，僅給予胃復(fù)安20 mg紫杉醇輸入前30 min肌內(nèi)注射預(yù)防胃腸道反應(yīng)，一旦發(fā)生較嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)可給予安定、恩丹西酮等常規(guī)處理;順鉑均采用75 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液500 ml，均于次日 15∶30 ～16∶30 1 h 內(nèi)輸入;預(yù)處理:所有患者在順鉑應(yīng)用前均充分水化，保證24 h尿量2 000 ml～3 000 ml，順鉑應(yīng)用前常規(guī)應(yīng)用恩丹西酮預(yù)防處理。所有患者化療結(jié)束后48 h開始連續(xù)應(yīng)用集落刺激因子75μg皮下注射，連用5 d。每3周重復(fù)1次為1周期，2周期為1個(gè)療程，2療程后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察方法

1.3.1 有效率:按WHO 1981年的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。分為完全緩解(complete respondence，CR):可見病灶完全消失并至少維持4周以上;部分緩解(partial respondence，PR):腫瘤病灶體積縮小≥50%以上;好轉(zhuǎn)(microrespondence，MR):腫瘤病灶體積縮小≥25%，但＜50%，無新病灶出現(xiàn);病變進(jìn)展(progressive disease，PD):腫瘤體積增大≥25%，或有新的病灶出現(xiàn)。治療前1周行CT、MIR和B超檢查記錄可觀察病灶，并進(jìn)行睡眠、覺醒以及膳食時(shí)間的同步化培訓(xùn)和監(jiān)測以減輕上述因素的干擾?；熀?個(gè)月再次行以上檢查以評(píng)價(jià)療效。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng):化療開始后每天觀察記錄胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、低血壓和心率不齊、肝功能減退以及過敏反應(yīng)情況，每日測血常規(guī)，觀察和記錄WBC的變化，嚴(yán)重者視情況每日測2～3次。均按WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。一旦出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)常規(guī)給予一般處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6組療效比較 除B組有1例因嚴(yán)重過敏反應(yīng)，而退出外，其余178例均完成治療參與療效評(píng)價(jià)。見表1。

表1 6組療效比較 例(%)

2.2 不良反應(yīng) 見表2。

3 討論

時(shí)辰化療是近些年來從歐洲國家興起并迅速在臨床應(yīng)用的一種新的化療方法，其原理是將“生物鐘”的概念引入腫瘤治療領(lǐng)域。其內(nèi)在的調(diào)控中樞位于下丘腦基底部的視交叉上核(SCN)，它通過神經(jīng)介質(zhì)和激素使人體內(nèi)在的多種生理活動(dòng)都隨24 h明暗交替呈現(xiàn)規(guī)律性變化［1］。腫瘤細(xì)胞的生長同樣表現(xiàn)出明顯的節(jié)律性變化，有研究表明，腫瘤細(xì)胞的節(jié)律性與人體正常細(xì)胞之間存在8～12 h時(shí)差，這就為化療藥物既能打擊腫瘤細(xì)胞又能避開對(duì)正常組織的殺傷創(chuàng)造了時(shí)間［2］。Blank等［3］在長期研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的體溫、血流動(dòng)力學(xué)等基本參數(shù)具有明顯的時(shí)間節(jié)律性。根據(jù)正常細(xì)胞的日內(nèi)節(jié)律、癌細(xì)胞的日內(nèi)節(jié)律、正常細(xì)胞的日內(nèi)節(jié)律特點(diǎn)選擇應(yīng)用抗癌藥的時(shí)間可減輕毒性。報(bào)道認(rèn)為時(shí)辰化療毒副作用可能僅是傳統(tǒng)用藥毒性的 1/10 ～1/2，而抗腫瘤作用卻可提高 2 倍［4，5］。

表2 6組不良反應(yīng)發(fā)生率和恢復(fù)時(shí)間比較

目前研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對(duì)大約30余種抗癌藥物的耐受性或療效隨晝夜節(jié)律的改變而不同，其波動(dòng)范圍可達(dá)50%以上，因此，根據(jù)人體的生物節(jié)律用藥具有明顯的科學(xué)性［6］。目前已經(jīng)確定了這30多種細(xì)胞毒藥物的最佳給藥時(shí)間［3］，在本次研究中，順鉑的時(shí)辰應(yīng)用是參照研究結(jié)果而確定［5］。在國際多中心研究中，共有包括消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌在內(nèi)的超過2 000例患者接受了不同方案的時(shí)辰化療，與對(duì)照組比較，時(shí)辰組患者耐受性更好、療效更高，生活質(zhì)量的改善尤為明顯［3－6］。

紫杉醇是近些年出現(xiàn)的新的抑制微管解聚的抗癌藥物，其對(duì)乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌都有較高的單藥有效率，目前已成為以上常見惡性腫瘤的一線治療用藥。雖然當(dāng)前已確定了順鉑、氟尿嘧啶等多種藥物的最佳用藥時(shí)辰，但對(duì)于在化療中占有重要地位的紫杉醇的時(shí)辰用藥卻至今未見臨床研究結(jié)果報(bào)道。僅有少量關(guān)于紫杉醇半合成藥物多西紫杉醇動(dòng)物水平的時(shí)辰用藥研究。Granda等［7］通過對(duì)小鼠乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，無論泰素帝使用的劑量如何，最大療效和耐受劑量均出現(xiàn)在小鼠休息期，而最大毒性則出現(xiàn)在活動(dòng)期，休息期的腫瘤完全緩解率為81%，根據(jù)人類晝夜節(jié)律與小鼠相反的現(xiàn)象，從而推測對(duì)癌癥患者泰素帝的最佳應(yīng)用時(shí)間應(yīng)該在午夜休息期間。因此我們?cè)O(shè)計(jì)了這一臨床研究課題，按照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果劃分為6個(gè)時(shí)間段，通過對(duì)比有效率和不良反應(yīng)情況以確定紫杉醇的最佳用藥時(shí)辰。

觀察結(jié)果顯示，B組、C組、D組、F組，4組有效率分別為59.3%、55.2%、56.7%、57.6%，這四個(gè)時(shí)間段用藥療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，而A組近期有效率83.9%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于其他幾組(P＜0.05);其中有效率最低為E組32.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但分析可能與樣本量較小有關(guān)。但這一結(jié)果至少初步說明紫杉醇的最佳用藥時(shí)限為人的休息期。分析其原因首先與腫瘤組織血供的時(shí)辰變化相關(guān)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)實(shí)體瘤血管密度較低，限制了抗腫瘤藥物的分布，極大地減弱了抗腫瘤物作用效果，尤其常用的2種化療藥物——有絲分裂抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，這兩類藥物與蛋白質(zhì)和(或)DNA的結(jié)合緊密，從血進(jìn)入實(shí)體瘤的速度較慢，紫杉醇就是有絲分裂抑制劑的代表藥物。既往研究還發(fā)現(xiàn):實(shí)體瘤的血供在晚間顯著增多，休息期的血供是其活動(dòng)期的3倍，提示單位時(shí)間內(nèi)藥物到達(dá)瘤體內(nèi)的濃度也具有晝夜節(jié)律變化［8］。此外，作為細(xì)胞周期特異性藥物，紫杉醇主要作用于細(xì)胞分裂的G2晚期和M期，因此推測其療效也與夜間腫瘤細(xì)胞周期分布有關(guān)，這還需進(jìn)一步的研究來進(jìn)一步證實(shí)。其次，研究發(fā)現(xiàn)正常組織的細(xì)胞周期同樣具有明顯的晝夜節(jié)律。如人骨髓細(xì)胞、腸、皮膚和口腔黏膜細(xì)胞的DNA合成以 8∶00～20∶00為最大，0∶00～4∶00為最小;處于DNA合成階段的細(xì)胞往往對(duì)抗代謝藥物和嵌入劑的敏感性增加［9，10］。顯然，當(dāng)在具有最大的耐受性時(shí)足量給藥，通常可以獲得最大的抗瘤效果。我們觀察到不僅A組(0∶00～4∶00)的不良反應(yīng)顯著低于其他幾組，更為重要的是其不良反應(yīng)的恢復(fù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于其他幾個(gè)組，這對(duì)于臨床治療來說具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。這不但使增加用藥劑量，進(jìn)一步提高有效率成為可能，更大大提高了患者的生活質(zhì)量，也使密集型化療地實(shí)施提供了機(jī)會(huì)。

總之，綜合有效率和不良反應(yīng)情況來看，可以認(rèn)為0∶00～4∶00的時(shí)間段是紫杉醇的最佳用藥期為臨床應(yīng)用提供參考。當(dāng)然，這還需要更大樣本的臨床隨機(jī)研究來進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)果，以及更深入的基礎(chǔ)研究探究其機(jī)制以提供理論支持。

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