孔凡棟，王慧云，王洪恩，全先高，張 波，王 軍

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272100）

微乳液是兩種互不相溶的液體在表面活性劑分子界面膜的作用下生成的熱力學(xué)穩(wěn)定的、各相同性的、透明的分散體系。通常由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水相組成。按照其結(jié)構(gòu)分為水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和雙連續(xù)型。微乳液用作藥物載體主要有以下優(yōu)點(diǎn)：制備方法簡(jiǎn)單，各組分按適當(dāng)比例混合，可自發(fā)形成穩(wěn)定的微乳液體系，無需外加能量和特殊設(shè)備。微乳液中的液滴分散均勻，通常為10～100nm，有利于藥物在體內(nèi)的吸收?？商岣吣承╇y溶性藥物或大分子藥物的溶解度和生物利用率[1-4]。

碳氟表面活性劑具有許多優(yōu)良的特性，如高表面活性、高熱穩(wěn)定性、高化學(xué)穩(wěn)定性以及碳氟鏈既憎水又憎油的性能。它是各類表面活性劑中表面活性較高的一種，在用量很少時(shí)就可使溶劑的表面張力降低到很低的數(shù)值。同時(shí)，它在各種酸堿環(huán)境中都能保持很高的表面活性[5，6]。近幾年來，對(duì)于氟碳表面活性劑的開發(fā)和應(yīng)用日益成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。但是，把碳氟表面活性劑的微乳液體系應(yīng)用于藥物載體的研究至今還很少有文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本課題組考察了碳氟表面活性劑與碳?xì)浔砻婊钚詣?fù)配體系構(gòu)成的微乳液的相行為以及對(duì)脂溶性藥物的增溶作用，以期為微乳液藥物制劑提供參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

DDS-11A型數(shù)字電導(dǎo)儀（上海理達(dá)儀器長(zhǎng)）；CW380型激光散射粒徑測(cè)試儀（NICOMP，USA）；85-2型恒溫磁力攪拌器（上海司樂儀器有限公司）；JA2003N精密電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

非離子氟表面活性劑FN6810（99%，石家莊海森化工有限公司）；油酸鈉（A.R.上海申宇醫(yī)藥化工有限公司）；正丁醇（A.R.天津市廣成化學(xué)試劑有限公司）；亞油酸乙酯（上海申宇醫(yī)藥化工有限公司）；注射用水（山東魯抗制藥廠）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

（1）三元相圖的繪制 在具塞的平底玻璃試管中，按比例加入表面活性劑（FN6810和油酸鈉）和助表面活性劑（正丁醇），將其與水按不同質(zhì)量比配成一定濃度水溶液，在25℃恒溫下磁力攪拌使其混合均勻。由滴定管向表面活性劑水溶液內(nèi)滴入油相（亞油酸乙酯）。每滴入一定體積油相后，攪拌約5 min后靜置，用目視法觀察體系的狀態(tài)。記錄臨界加入量，以表面活性劑和助表面活性劑為一個(gè)頂點(diǎn)，油相和水相各為一個(gè)頂點(diǎn)繪制擬三元相圖。

（2）電導(dǎo)率的測(cè)定 選擇優(yōu)化后可形成較大微乳區(qū)的處方，按其所需質(zhì)量比例把表面活性劑、助表面活性劑和油相加入到試樣管中，25℃恒溫下磁力攪拌使其混合均勻，然后滴加水并測(cè)定電導(dǎo)率。作出電導(dǎo)率對(duì)水含量曲線，由曲線確定微乳液的類型。

（3）粒徑的測(cè)定 采用激光光散射法測(cè)定微乳液粒徑的大小及分布，用以判斷所形成的微乳液的質(zhì)量。測(cè)試溫度25℃，測(cè)試角度為90°。

（4）藥物增溶作用實(shí)驗(yàn) 選擇具有較大微乳區(qū)的處方配成微乳液體系，將模型藥物（奧美沙坦）增溶其中，考察藥物增溶量及體系穩(wěn)定性。

2 結(jié)果與討論

2.1 擬三元相圖的繪制

2.1.1 表面活性劑的配比對(duì)微乳區(qū)的影響 在微乳區(qū)最大原則下，以丁醇為助表面活性劑，保持Km=1∶1，改變FN6810與油酸鈉的質(zhì)量比，研究微乳區(qū)域的變化，應(yīng)用最大增溶量法，繪制擬三元相圖，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見如圖1。

由圖1可知，在S1∶S2=1∶20時(shí)，體系對(duì)油相的增溶能力明顯大于S1∶S2=1∶10和1∶30的體系，所形成的微乳區(qū)較寬。這可能是由于碳氟表面活性劑含量少時(shí)，界面張力還未達(dá)到較低的水平，不利于微乳形成。當(dāng)碳氟表面活性劑含量為1∶20時(shí)，可形成最佳的界面層，體系的乳化能力最強(qiáng)。當(dāng)碳氟表面活性劑含量再進(jìn)一步增大時(shí)，由于其分子的剛性結(jié)構(gòu)導(dǎo)致界面流動(dòng)性變差，也不利于微乳的形成。

圖1 表面活性劑的配比對(duì)O/W型微乳區(qū)的影響（S1∶S2=1∶10，S1∶S2=1∶20，S1∶S2=1∶30）Fig.1 Effect of ratio of surfactant to O/W micro emulsion zone

2.1.2 Km值對(duì)微乳區(qū)的影響

Km值為表面活性劑與助表面活性劑劑的質(zhì)量比。實(shí)驗(yàn)中以亞油酸乙酯為油相，保持FN6810與油酸鈉的質(zhì)量比為1∶20，改變復(fù)配表面活性劑的總質(zhì)量與丁醇的質(zhì)量比，用上述同樣的方法繪制擬三元相圖，見圖2。

圖2 Km 值對(duì)微乳區(qū)的影響（Km=3∶1；2∶1；1∶1）Fig.2 Effect of Km value to O/W micro emulsion zone

由圖2可見，隨著Km值的增大微乳區(qū)也變大。當(dāng)Km=1∶1時(shí)，所形成的微乳區(qū)幾乎達(dá)到最大值。當(dāng)Km值再繼續(xù)增大時(shí)，雖然也能夠形成微乳，但是微乳液的粘度變大，已不利于藥劑的制備。因此，選擇Km=1∶1為最佳配比。此時(shí)，表面活性劑與助表面活性劑能協(xié)同形成微乳，界面張力較小，膠束內(nèi)存在較大的增溶空間，載油量變大。

2.2 電導(dǎo)率的測(cè)定

以亞油酸乙酯為油相，F(xiàn)N6810與油酸鈉的質(zhì)量比為1∶20，丁醇為助表面活性劑。保持以上各組分的質(zhì)量不變，改變水的含量，測(cè)定體系的電導(dǎo)率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖3。

圖3 碳氟與碳?xì)浔砻婊钚詣┪⑷橐后w系的電導(dǎo)率Fig.3 Conductivity of fluorocarbon and hydrocarbon surfactant microemulsion system

由圖3可知，碳氟與碳?xì)浔砻婊钚詣?fù)配體系的電導(dǎo)率隨水含量的增加呈現(xiàn)出不同階段的變化。開始階段（約15%以前），電導(dǎo)率很小并且變化不大。這是由于水溶液以液珠的形式分散于油相中，沒有有效的導(dǎo)電通道，電導(dǎo)率較低，此時(shí)為W/O型。隨后電導(dǎo)率迅速上升，至大約65%時(shí)電導(dǎo)率達(dá)到最大值。這一階段，由于水相中的微粒的吸引作用在油相中形成了導(dǎo)電通道，電導(dǎo)率上升較快，體系進(jìn)入雙連續(xù)區(qū)。再繼續(xù)增加水含量，電導(dǎo)率又開始逐漸下降。這時(shí)的導(dǎo)電介質(zhì)為連續(xù)的水相，水的增加起到稀釋作用，體系處于O/W型。依據(jù)每個(gè)分界點(diǎn)就可確定微乳液的類型，再根據(jù)藥物的溶解性便可選擇合適的微乳液藥物載體。

2.3 對(duì)藥物的增溶能力考察

以脂溶性的奧美沙坦酯為模型藥物，考察了該藥在上述優(yōu)化處方的微乳液中的溶解度，同時(shí)與其它溶劑中的溶解度進(jìn)行對(duì)照，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 奧美沙坦在不同溶劑中的溶解度Tab.1 The solubility of olmesartan in different solutions

由表1可知，奧美沙坦酯在不同體系中的溶解度存在顯著差異。奧美沙坦酯難溶于水易溶于亞油酸乙酯。在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液中溶解度僅為0.022 mg·mL-1，在O/W型微乳液中溶解度約為0.38 mg·mL-1，是在磷酸鹽緩沖溶液中溶解度的17倍，說明該微乳體系對(duì)奧美沙坦酯具有較好的增溶能力。微乳對(duì)藥物的增溶是內(nèi)核的油相和表面活性劑的烴鏈兩部分的共同作用，在應(yīng)用微乳作為給藥系統(tǒng)時(shí)，不僅要考慮微乳中分散相的比例，還應(yīng)考慮藥物在分散相中的溶解能力，最終選擇適當(dāng)?shù)乃庉d體系。

2.4 微乳液粒徑的測(cè)定

按照上述優(yōu)化處方，分別配制空白微乳液和載藥微乳液，采用激光光散射法測(cè)定平均粒徑以及它們放置2周后粒徑的變化。測(cè)定中載藥微乳液經(jīng)過0.45μm微孔濾膜過濾，以除去未完全溶解的藥物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 微乳液的粒徑變化比較Tab.2 Comparison of grain variety of microemulsion

由表2可見，載藥微乳液比空白微乳液的粒徑稍有增加，但增加幅度不大。放置2周后，空白微乳及載藥微乳粒徑都略有增加，但增加幅度也不大，說明二者穩(wěn)定性均較高。載藥微乳較空白微乳的粒徑增加的幅度稍大，但其平均粒徑仍小于紅血球的粒徑，有利于在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和代謝。

3 結(jié)論

（1）碳氟和碳?xì)浔砻婊钚詣┛尚纬捎行У奈⑷橐簭?fù)配體系，兩者的質(zhì)量比為1∶20，Km=1∶1時(shí)具有較大的微乳區(qū)面積，對(duì)油或藥物的增溶量較大。

（2）電導(dǎo)率實(shí)驗(yàn)表明，隨著水含量的增加，可形成W/O型、雙連續(xù)型或O/W型微乳液，由此可根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的微乳液載體。

（3）奧美沙坦等脂溶性藥物在該微乳液中具有良好的增溶作用，并且載藥后粒徑變化小，長(zhǎng)時(shí)間放置穩(wěn)定，有望在藥物制劑中取得應(yīng)用。

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