喬 培 陳 嵐 李廣田 可 嘉 陸 璐

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093）

1 引言

微細(xì)顆粒，特別是納米級(jí)粒子的制備，在當(dāng)前的高新技術(shù)中已成為一個(gè)熱門領(lǐng)域。由于微細(xì)顆粒特殊的物理化學(xué)性能，在微電子學(xué)、表面科學(xué)、材料科學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域越來(lái)越受到重視[1,2]。

傳統(tǒng)制備微粒的方法如：噴霧干燥、超細(xì)研磨等方法所制備的顆粒的粒徑大小、均勻程度、流動(dòng)性等方面均難以達(dá)到許多產(chǎn)業(yè)技術(shù)所要求的標(biāo)準(zhǔn)[3]。因此，尋求制備結(jié)晶純度高、粒度均勻、流動(dòng)性好的微細(xì)顆粒的方法成了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[1-4]。

超臨界流體(Supercritical Fluid，SCF)技術(shù)是一種新型的微細(xì)顆粒的制備方法，近年來(lái)在化工、材料和制藥等許多領(lǐng)域的研究迅速展開，引起了許多研究者的重視[16,21]。本文主要對(duì)超臨界流體技術(shù)制備微粒的重要方法及其各自的裝置特點(diǎn)進(jìn)行了介紹，并對(duì)超臨界流體技術(shù)發(fā)展中存在的問(wèn)題和應(yīng)用前景進(jìn)行了分析和展望。

2 超臨界流體的特性

SCF指處于臨界溫度（TC）和臨界壓力（PC）以上狀態(tài)的流體。處于超臨界區(qū)的流體與常溫常壓流體相比，具有很顯著的特點(diǎn)：從臨界點(diǎn)起始，氣—液界面消失，體系性質(zhì)均一。密度和液體相近，黏度與氣體接近，擴(kuò)散系數(shù)比液體大，有著優(yōu)越的傳遞特性[2]。

在超臨界情況下，降低壓力可以導(dǎo)致溶液過(guò)飽和，固體溶質(zhì)沉淀析出。此過(guò)程在準(zhǔn)均勻介質(zhì)中進(jìn)行，能夠較好的控制沉析過(guò)程，是一種很有前途的新技術(shù)[4]。常用的SCF有CO2、戊烷、乙醇、水等。其中超臨界CO2因其臨界溫度(31.1℃)和臨界壓力(7.38 MPa)相對(duì)較低，且具無(wú)毒、安全、環(huán)保、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)而應(yīng)用最廣。

3 超臨界流體制備微細(xì)顆粒的方法

根據(jù)SCF在微細(xì)顆粒制備過(guò)程中所起的作用，一般將SCF制備顆粒的方法分為：作為溶劑的超臨界流體快速膨脹法(Rapid Expansion of Supercritical Solution, RESS)；作為抗溶劑的超臨界流體抗溶劑法（Supercritical Anti-Solvent, SAS）；作為溶質(zhì)的氣體飽和溶液沉析法 (Precipitation from Gas Saturated Solution，PGSS)等。

3.1 RESS法

RESS法由Krukonis在1984年首次提出，并且成功運(yùn)用了此方法處理難以粉碎的固體顆粒[5]。RESS法因其流程簡(jiǎn)單、無(wú)溶劑殘留、產(chǎn)生的顆粒粒徑小且分布均勻、微粒成分不易被破壞等優(yōu)點(diǎn)而受到普遍重視，并顯示出了其巨大的應(yīng)用前景。

3.1.1 RESS法原理及特點(diǎn)

溶質(zhì)在SCF中具有一定的溶解度是RESS過(guò)程得以進(jìn)行的必要條件。首先將溶質(zhì)溶解在SCF中，然后使超臨界溶液在非常短的時(shí)間內(nèi)（10-8～10-5s）通過(guò)一個(gè)細(xì)微的噴嘴進(jìn)行減壓膨脹。膨脹過(guò)程中因壓力、溫度的突然變化使溶質(zhì)的過(guò)飽和度驟然升高，析出大量微核，并在極短的時(shí)間內(nèi)快速生長(zhǎng)，形成粒度均勻的微米或納米級(jí)顆粒[4]。

傳統(tǒng)制粒過(guò)程中，溶液的過(guò)飽和是通過(guò)降溫過(guò)程實(shí)現(xiàn)，釋放熱量時(shí)則會(huì)在溶液中形成溫度梯度，造成不同程度的過(guò)飽和，所析出的顆粒尺寸分布較廣[3]。而RESS工藝的顯著特點(diǎn)就是快速的機(jī)械擾動(dòng)和快速降壓所產(chǎn)生的極高的過(guò)飽和度。前者使成核介質(zhì)均一化，從而形成很窄的粒徑分布；后者則使所得的粒徑變小而形成微細(xì)顆粒，從而獲得粒徑均勻的超細(xì)微粒[6]。

3.1.2 RESS過(guò)程裝置

RESS法的過(guò)程裝置可分為三部分：使溶劑達(dá)到超臨界狀態(tài)的溶劑輸送部分、溶解固體溶質(zhì)形成超臨界溶液的萃取部分和快速膨脹形成微粒的制粒部分。其基本裝置如圖1所示。鋼瓶中的CO2經(jīng)過(guò)制冷器和預(yù)熱器加熱到所需溫度，然后由高壓泵打入高壓恒溫反應(yīng)釜中，并加壓到預(yù)定壓力后保壓。在高壓恒溫反應(yīng)釜中對(duì)已裝填好的原料進(jìn)行充分溶解。在沉積單元，含溶質(zhì)的SCF通過(guò)一個(gè)特制的噴嘴快速膨脹，壓力驟然下降，溶質(zhì)瞬間達(dá)到過(guò)飽和，形成微小的、粒度均勻的顆粒在膨脹室沉積。噴嘴須預(yù)熱至適當(dāng)溫度，以避免溶質(zhì)突然大量析出而堵塞噴嘴。

圖1 RESS過(guò)程裝置圖

噴嘴是RESS過(guò)程的特色部件，它由長(zhǎng)度短（＜5 mm）和內(nèi)徑?。? μm～100 μm）的不銹鋼毛細(xì)管制成。噴嘴決定了流體的膨脹特性，進(jìn)而最終決定產(chǎn)物的形態(tài)和質(zhì)量。Matson等將SCF在RESS過(guò)程中的膨脹過(guò)程分為三個(gè)階段：近似絕熱區(qū)的亞音速膨脹、等熵區(qū)超音速自由膨脹和射流、膨脹區(qū)內(nèi)的周圍氣體的相互作用，并研究了每個(gè)階段的物理化學(xué)和流體力學(xué)特征[4]。

3.1.3 RESS過(guò)程的影響因素

RESS過(guò)程中影響微粒粒徑和形態(tài)的因素較多。實(shí)驗(yàn)研究大多集中在工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品特性的影響，如萃取溫度和壓力、溶質(zhì)的濃度、膨脹前后的溫度、溶液噴射的距離、共溶劑的種類、噴嘴的結(jié)構(gòu)等，通過(guò)控制這些條件可制備出微米級(jí)甚至納米級(jí)顆粒[7]。

3.1.4 RESS技術(shù)的改良方法

RESS法雖然具有過(guò)程簡(jiǎn)易、產(chǎn)物有機(jī)溶劑殘留量低等優(yōu)點(diǎn)，但由于CO2沒(méi)有偶極矩，內(nèi)聚能密度低，除氟代聚合物、聚硅氧烷及低分子量的聚合物之外，大多數(shù)聚合物及極性化合物在超臨界CO2中的溶解度均很低，而RESS過(guò)程僅應(yīng)用于能溶解于SCF的材料，故限制了RESS方法的使用。近年出現(xiàn)了一些RESS法的改良方法，如超臨界流體快速膨脹-非溶劑法 (Rapid Expansion from Supercritical Solution with a Non-solvent，RESS-N)[8]；超臨界流體快速膨脹至液體溶劑法 (Rapid Expansion of a Supercritical Solution into a Liquid Solvent, RESOLV )[9]、超臨界流體快速膨脹-固態(tài)共溶劑法 (Rapid Expansion of Supercritical Solution with Solid Cosolvent, RESSSC)[10]、超臨界流體快速膨脹共沉析法 (Co-precipitation during the Rapid Expansion of Supercritical Solution, CORESS)[11]等，這些方法都針對(duì)RESS方法的局限性進(jìn)行改進(jìn)并獲得了一定的效果。

3.2 超臨界抗溶劑法（SAS）

3.2.1 SAS法制粒原理及特點(diǎn)

超臨界抗溶劑法（SAS）首先由Gallagher等在1989年提出，用于炸藥的重結(jié)晶中[12]。這種不同于RESS法的操作被稱為抗溶劑法。SAS法的提出和應(yīng)用大大拓展了RESS的研究領(lǐng)域，而且可以在較大范圍內(nèi)控制微粒的尺寸、形狀和結(jié)構(gòu)，使得超臨界流體技術(shù)呈現(xiàn)出了更大的發(fā)展和應(yīng)用前景。

SAS法是以SCF為抗溶劑，將需要制備顆粒的材料溶解在某種有機(jī)溶劑中制成溶液，將此溶液與超臨界流體相混合。超臨界流體雖然對(duì)溶液中的溶質(zhì)基本不溶，但是溶液中的溶劑卻能和此種超臨界流體互溶。當(dāng)溶液與超臨界流體互溶時(shí)，溶液會(huì)發(fā)生體積膨脹，導(dǎo)致原溶劑的溶解能力大大降低，從而使溶質(zhì)析出[4]。

SAS法最大的特點(diǎn)在于選擇適合的超臨界流體和操作條件，溶液中的溶劑會(huì)被超臨界流體完全溶解，析出的溶質(zhì)可以是無(wú)污染的干燥顆粒，此外，通過(guò)控制超臨界流體與溶液的混合速率可以控制溶質(zhì)的析出速率，從而控制析出顆粒的形狀和大小。

SAS法有多種工藝過(guò)程，如氣體抗溶劑法(Gas Anti-solvent, GAS)，氣溶膠溶劑萃取法（Aerosol Solvent Extraction System，ASES），也叫壓縮流體及溶劑沉析工藝（Precipitation with a Compressed Fluid Antisolvent，PCA），超臨界流體強(qiáng)化溶液分散法（Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids，SEDS）等。

3.2.2 SAS法相關(guān)過(guò)程及其裝置

3.2.2.1 GAS法

圖2 GAS過(guò)程裝置圖

GAS法的基本裝置如圖2所示，首先在沉淀室中放入含溶質(zhì)的溶液，再加入超臨界CO2直至達(dá)到最終壓力，為了使CO2與溶液充分混合，通常使CO2在沉淀室中保持一定的停留時(shí)間，同時(shí)使用磁力攪拌器，以加強(qiáng)CO2在有機(jī)溶劑中的溶解，使得溶劑發(fā)生膨脹，溶解能力下降，有機(jī)溶劑中原有溶質(zhì)因短時(shí)間的過(guò)飽和而形成微細(xì)顆粒。在沉淀操作的最終階段，設(shè)定壓力下，向沉淀室中繼續(xù)通入SCF帶走有機(jī)溶劑。

GAS法的特點(diǎn)是借助有機(jī)溶劑提高了溶質(zhì)的溶解度，可以解決工業(yè)生產(chǎn)中遇到的生產(chǎn)能力問(wèn)題。GAS法制粒過(guò)程操作簡(jiǎn)單，設(shè)備要求較低，但缺點(diǎn)是高壓釜中通入CO2時(shí)溶液較難達(dá)到均勻的體積膨脹，難以實(shí)現(xiàn)均一的過(guò)飽和度。另外，GAS法只能分批操作，限制了該法在工業(yè)生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用[13]。

3.2.2.2 ASES法

ASES法的基本裝置如圖3所示。ASES法是對(duì)GAS法的改進(jìn)。主要是利用特制的噴嘴在一定壓力下將含有溶質(zhì)的溶液噴射到沉淀室內(nèi)已有的超臨界CO2中，超臨界流體向溶液內(nèi)部擴(kuò)散使溶液發(fā)生膨脹，液體溶劑能量減少，引起液體混合物過(guò)飽和度的急劇上升，導(dǎo)致微粒析出。當(dāng)收集到足夠的微粒之后，首先關(guān)閉液體泵，SCF繼續(xù)通入釜中以去除粒子中的殘留溶劑[14]。

圖3 ASES過(guò)程裝置圖

與GAS法相比，利用噴嘴將溶液噴入沉淀室中是ASES法的特色，可得到更細(xì)小的微粒。要充分發(fā)揮ASES法的優(yōu)點(diǎn)，有機(jī)溶液需以較高的壓力噴入高壓釜中，使溶液得到充分霧化[15]。

3.2.2.3 SEDS法

SEDS法的基本裝置如圖4所示。SEDS法是一種特殊的ASES方法，是ASES法的改進(jìn)，將ASES法中的噴嘴改為同軸式噴嘴，此同軸噴嘴也是SEDS法不同于其他方法的最大特點(diǎn)。此噴嘴由二、三或多個(gè)不同口徑的微孔管共軸組裝在一起，在此操作過(guò)程中，將SCF與液體溶液同時(shí)由同軸噴嘴的內(nèi)、外側(cè)噴孔以一定的流速差噴入高壓沉淀室中，高速的SCF把溶液粉碎成非常細(xì)小的液滴，且在分散的同時(shí)，SCF作為抗溶劑從液滴中萃取出有機(jī)溶劑，使微粒析出。

圖4 SEDS過(guò)程裝置圖

將溶液與SCF同時(shí)引入至同軸噴嘴中，可增強(qiáng)SCF和溶液的混合度，增強(qiáng)傳質(zhì)速率，從而在高壓釜內(nèi)形成巨大的擾動(dòng)度，有利于霧化后形成細(xì)小和混合均勻的液滴，因此兩相間的傳質(zhì)速率大大提高，調(diào)節(jié)兩種液體間的相對(duì)流速可控制顆粒的大小和粒徑分布，產(chǎn)生的液滴比純液相溶液噴射得到的液滴尺寸更小[16,17]。

3.2.3 SAS法的影響因素

對(duì)SAS法的影響因素也較多，研究主要集中在操作壓力及溫度、溶質(zhì)濃度、CO2的摩爾分?jǐn)?shù)等對(duì)顆粒形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響[18]。此外，噴嘴結(jié)構(gòu)特征[19]、CO2的流率、溶液的流率、有機(jī)溶劑的選擇及操作過(guò)程的選擇（間歇式，連續(xù)式）等因素也是影響顆粒制備結(jié)果的重要參數(shù)。

3.3 氣體飽和溶液沉析法（PGSS）

3.3.1 PGSS過(guò)程原理及特點(diǎn)

PGSS法與RESS法具有相似之處，都是使超臨界溶液快速通過(guò)噴嘴，達(dá)到溶質(zhì)沉積析出的目的。而PGSS法是將超臨界CO2溶入液態(tài)溶質(zhì)中或溶質(zhì)的懸浮液，達(dá)到飽和后，這一高壓的氣液或氣液混合物經(jīng)過(guò)一個(gè)噴嘴快速膨脹降壓后，形成氣溶膠，氣溶膠中CO2和H2O經(jīng)膨脹室的高溫?fù)]發(fā)，溶質(zhì)沉析，制得微細(xì)顆粒[20]。

PGSS工藝的最大特點(diǎn)是可以應(yīng)用于能溶于水溶液的溶質(zhì)中，操作溫度較低，能降低壓縮氣體操作壓力并減少用量，同時(shí)不使用有機(jī)溶劑，具有連續(xù)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。PGSS法可用于處理高濃度溶質(zhì)的超臨界溶液，并可得到較高的產(chǎn)率，主要用于低熔點(diǎn)和耐熱微細(xì)顆粒的制備。

3.3.2 PGSS過(guò)程裝置

PGSS過(guò)程裝置如圖5所示。PGSS工藝得以實(shí)現(xiàn)的一個(gè)重要原因是壓縮氣體在熔融（混懸、溶液）狀態(tài)的物料中溶解度遠(yuǎn)高于熔融（混懸、溶液）物料在壓縮氣體中的溶解度（RESS法的原理）[21]。

圖5 PGSS過(guò)程原理圖

圖6是一個(gè)PGSS裝置的示意圖。超臨界CO2和溶液在T字型噴嘴內(nèi)混合，混合物從毛細(xì)管噴出霧化成小液滴。霧化的小液滴在膨脹室里沉析出顆粒。微粒的尺寸可以通過(guò)初始溶液的濃度與霧化有關(guān)的參數(shù)（溫度，壓力，流速，毛細(xì)管的尺寸）等來(lái)控制。

圖6 PGSS裝置示意圖

3.3.3 PGSS法的衍生技術(shù)

基于PGSS法為基礎(chǔ)，其衍生出來(lái)的方法有二氧化碳輔助霧化及泡式干燥法 (CO2-Assisted Nebulization with Bubble Drying, CAN-BD)及超臨界輔助霧化法（Supercritical Assisted Atomization，SAA）[22]，液態(tài)有機(jī)溶液降壓膨脹法 (Depressurization of an Expanded Liquid Organic Solution, DELOS)[23]等。

4 結(jié)語(yǔ)

RESS法裝置簡(jiǎn)單，在生產(chǎn)少量物質(zhì)時(shí)只使用一個(gè)噴嘴就可以實(shí)現(xiàn)。但RESS法最大的限制是SCF對(duì)大多數(shù)物質(zhì)的溶解度太小。SAS法的應(yīng)用更為廣泛，特別是生產(chǎn)質(zhì)量要求高的藥品、食品添加劑、化妝品等，通過(guò)控制操作條件來(lái)控制這些物質(zhì)的性質(zhì)和組成，但這些方法存在過(guò)程相對(duì)復(fù)雜、投資費(fèi)用大等缺點(diǎn)。PGSS法原理簡(jiǎn)單，裝置費(fèi)用低，應(yīng)用范圍較廣，但制備的粒子尺寸不可控，顆粒粒徑較大。在選擇一種方法來(lái)制造微細(xì)顆粒時(shí)，要綜合考慮各種因素，如：溶質(zhì)的溶解度、需制備得到的微粒尺寸、形狀、設(shè)備造價(jià)等，選擇合適的方法。

總的來(lái)說(shuō)，超臨界流體技術(shù)是制備微細(xì)顆粒的具有很好發(fā)展前景的一種新技術(shù)。在制備過(guò)程中顆粒的生物活性及物性損失較小，且制備出的微粒粒徑均勻，粒徑分布窄。但目前超臨界流體技術(shù)制備微細(xì)顆粒技術(shù)還處于實(shí)驗(yàn)研究階段，現(xiàn)有的研究工作主要集中在過(guò)程的影響因素及工藝的可行性，在過(guò)程放大和工業(yè)化應(yīng)用方面仍有許多基礎(chǔ)理論問(wèn)題需要解決。

近年來(lái)，對(duì)超臨界流體沉析理論尤其是其過(guò)程機(jī)理和顆粒生長(zhǎng)機(jī)理的研究也在深入開展中，但是由于該技術(shù)是一項(xiàng)多學(xué)科交叉的新技術(shù)，在產(chǎn)品的形態(tài)與性質(zhì)控制、相平衡基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、晶體成核和生長(zhǎng)模型等方面還有待進(jìn)一步研究和完善。隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展和該項(xiàng)技術(shù)理論及應(yīng)用研究的進(jìn)一步深入, 超臨界流體技術(shù)在微細(xì)顆粒制備領(lǐng)域中必將具有廣闊的應(yīng)用前景。

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