馮 慶 黃 浩

(中國醫(yī)藥集團(tuán)武漢醫(yī)藥設(shè)計(jì)院，湖北武漢 430077）

1 基本理論基礎(chǔ)

2005年版《中國藥典》制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水四類，規(guī)定飲用水按GB5749-85要求，純化水、注射用水、滅菌注射用水理化指標(biāo)按pH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)、細(xì)菌內(nèi)毒素等進(jìn)行檢測(cè)。

而USP30版美國藥典將制藥用水分為飲用水、純化水、滅菌純化水、注射用水、滅菌注射用水、抑菌劑注射用水、滅菌灌注用水、滅菌吸入用水，血液透析用水，特殊制藥用途水等。

在美國藥典中涉及的理化指標(biāo)（包括pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物、總固體物九項(xiàng)）改為控制電導(dǎo)率為1.3 uS/cm（25℃），總有機(jī)碳（TOC）不超過500微克/升兩項(xiàng)指標(biāo)。其中電導(dǎo)率指標(biāo)包含了pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳的綜合要求；TOC代替了易氧化物的檢測(cè)，有利于控制微生物指標(biāo)。

純化水和注射用水不同之處主要在于對(duì)微生物和內(nèi)毒素含量要求上（純化水：內(nèi)毒素?zé)o要求，微生物≤100 CFU/ml；注射用水：內(nèi)毒素≤0.25 EU/ ml，微生物≤10 CFU/ml）。

通常水系統(tǒng)中的微生物多為葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌，內(nèi)毒素則是由它們死亡后釋放出的，故控制水系統(tǒng)中的微生物含量水平是滿足藥典要求的主要途徑。

對(duì)于葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌，10～55℃是適宜它們生長的環(huán)境溫度，但在高于65℃情況下會(huì)抑制它們的生長繁殖,故注射用水系統(tǒng)運(yùn)行溫度通常要高于65℃。但若系統(tǒng)溫度過高，如高于85℃，會(huì)增加紅繡現(xiàn)象、氣蝕、輸送泵腔內(nèi)沸騰等風(fēng)險(xiǎn)，故GMP通常要求注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行溫度為65～85℃。

除溫度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附著在設(shè)備內(nèi)壁生長，生物膜是微生物相互粘結(jié)并附著在材料表面形成的黏性物質(zhì)。而高剪切力是分離生物膜的有效辦法，故衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的系統(tǒng)（合適的表面處理，無死角，無縫隙）再輔以能形成湍流的流體的流動(dòng)，可以有效地避免生物膜的形成。

除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不銹鋼，玻璃等），微生物更易附著在親水性非極性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制藥用水系統(tǒng)應(yīng)盡量減少墊圈、軟管等塑性材料的使用。

2 GMP法規(guī)規(guī)定

中國GMP（2009專家修訂稿）第一百零四條至第一百一十條 對(duì)制藥用水系統(tǒng)提出了具體要求，其中第一百零九條提出“純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染”，這是對(duì)純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)提出的原則性要求。

“如注射用水的可采用70℃以上保溫循環(huán)”為提出具體辦法，目的是保證該系統(tǒng)“能防止微生物的滋生和污染”。

為什么要提出注射用水必須70℃以上保溫循環(huán)，其目的就是為控制管道系統(tǒng)內(nèi)微生物的滋生停留，減少微生物膜生長的可能性等，此外，“循環(huán)”應(yīng)該以體現(xiàn)水流速狀態(tài)的參數(shù)控制，如果只講管道內(nèi)部水的流動(dòng)，尚不足以強(qiáng)調(diào)構(gòu)成控制微生物污染的必要條件，只有當(dāng)雷諾準(zhǔn)數(shù)（Re）≥10000時(shí)，才能得到穩(wěn)定的湍流；制藥工藝管道內(nèi)滿足微生物控制的流速推薦采用≥1.5 m/s，才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境條件。

制藥用水儲(chǔ)罐內(nèi)的液體流動(dòng)不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。對(duì)此，可以從如何防止微生物的滋生和污染的角度來分析，注射用水儲(chǔ)罐是否看作該系統(tǒng)“循環(huán)”的一部分，還是應(yīng)該看作“保溫”存放的環(huán)節(jié)?

根據(jù)巴氏消毒法原理，80℃的巴氏消毒可以殺滅大部分細(xì)菌和病原體，只有孢子和一些極端嗜熱菌能存活。因此，儲(chǔ)罐中注射用水的溫度采用80℃以上保溫，可以看作一個(gè)巴氏消毒的自凈系統(tǒng)，故也能防止微生物滋生。

根據(jù)歐盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保溫循環(huán)采用70℃以上，并且注射用水的存放不要超過24 h；但最近有些歐盟專家提出注射用水的保溫循環(huán)采用80℃以上。

對(duì)于原GMP“4℃以下存放”提法,應(yīng)理解為有儲(chǔ)存時(shí)間和儲(chǔ)存條件的限制，低溫環(huán)境只能延緩微生物生長繁殖速度，儲(chǔ)存時(shí)間一般不應(yīng)超過12 h，對(duì)于4～65℃之間的注射用水，儲(chǔ)存時(shí)間會(huì)更短，在注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)中，此溫區(qū)的水不宜長期存在，故不推薦注射用水采用4℃冷循環(huán)，此外在降溫?fù)Q熱器中會(huì)存在4～65℃溫區(qū)，會(huì)有微生物滋生。

由于GMP的要求是持續(xù)進(jìn)步和提高，有些GMP條款不能從字面上理解，應(yīng)從本質(zhì)上分析問題和解決問題。

3 質(zhì)量控制和設(shè)計(jì)原則

制藥用水的質(zhì)量構(gòu)成主要有：化學(xué)成分含量，主要由純化水制備階段決定；微生物含量，涵蓋從設(shè)計(jì)，運(yùn)行到監(jiān)測(cè)的整個(gè)過程。

水系統(tǒng)微生物污染的來源主要有：原料水、外源性污染、內(nèi)源性污染。制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)所涉及的主要是控制外源性污染和內(nèi)源性污染。

外源性污染主要指來自于水系統(tǒng)外部的原因?qū)ο到y(tǒng)造成的污染，例如：系統(tǒng)未與外界空氣隔絕；管道的連接泄漏；貯罐上的呼吸口未使用過濾器或呼吸過濾器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流；維護(hù)和維修后，未清理干凈的污染源。

內(nèi)源性污染是指水系統(tǒng)的各設(shè)備單元本身造成的微生物污染，例如：設(shè)備對(duì)微生物的吸附并形成生物膜，如：過濾器膜、活性炭、離子交換樹脂等；設(shè)備、管道、閥門內(nèi)表面的微生物附著。

因此，合理的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)策略涵蓋以下幾個(gè)方面：系統(tǒng)的溫度控制是否合理；變溫水點(diǎn)的設(shè)置是否最少；特殊情況下的低溫溫區(qū)是否有可靠的清洗滅菌和抑制細(xì)菌生長措施；最適宜微生物生長條件持續(xù)時(shí)間是否最小化；能否避免生物膜的形成；制藥用水是否流經(jīng)合乎衛(wèi)生要求的內(nèi)表面；流程上的凹槽、縫隙和死角是否最小化；流向設(shè)計(jì)是否合理；流程表面是否有足夠的湍流，形成可靠的高剪切力，阻礙生物膜的形成；流程的內(nèi)表面是否避免塑性材料并由安全的材料組成；水系統(tǒng)是否與外界環(huán)境進(jìn)行有效的隔離；暴露于環(huán)境中的水點(diǎn)及時(shí)間是否最少；水系統(tǒng)與外界環(huán)境及介質(zhì)的壓力設(shè)置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投資及運(yùn)行成本來實(shí)現(xiàn)一個(gè)高質(zhì)量和穩(wěn)定的制藥用水系統(tǒng)。

4 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求

制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)所涉及的主要組成部分主要有：貯罐、貯罐附件、輸送泵、換熱器、輸送循環(huán)管路、使用點(diǎn)、監(jiān)控和控制系統(tǒng)。各主要組成部分設(shè)計(jì)要求分述如下：

4.1 貯罐

制藥用水系統(tǒng)中，常溫純化水的儲(chǔ)存和熱注射用水的儲(chǔ)存具有相似的要求和微生物控制標(biāo)準(zhǔn)，貯罐設(shè)計(jì)的理念極其相似。

制藥用水貯罐容量的大?。菏紫葢?yīng)能滿足分配管路的灌注用水；再滿足各種工藝用水條件下的存水量；再保證貯罐內(nèi)水位始終不低于泵所需的吸入高度；同時(shí)也應(yīng)儲(chǔ)備足夠的水量，以保證制水設(shè)備進(jìn)行維修和在出現(xiàn)緊急情況時(shí)，仍能維持一定時(shí)間的正常生產(chǎn)(這取決于工藝生產(chǎn)及企業(yè)對(duì)停水所能接受的程度)。

對(duì)于純化水貯罐，由于通常為常溫儲(chǔ)存，根據(jù)“在有利于微生物生長的條件下，水停留的時(shí)間越短越好”的原則，應(yīng)該確定一個(gè)最小貯水量。對(duì)于注射用水貯罐，雖然始終處于熱狀態(tài)(80℃保溫儲(chǔ)存) ，但相對(duì)于管路系統(tǒng)（70℃湍流循環(huán))風(fēng)險(xiǎn)更大，也應(yīng)盡可能做到最小儲(chǔ)存水量。

為滿足停留時(shí)間的貯水量還與管路系統(tǒng)的循環(huán)流量有關(guān)，管路循環(huán)流量大，相應(yīng)停留時(shí)間就短。通常可用V = Qt 的經(jīng)驗(yàn)公式來確定貯罐容積的大小，其中Q 為連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，一天中每小時(shí)的最大平均用水量(m3/ h) ，t 為每天最大連續(xù)出水的持續(xù)時(shí)間(h)；當(dāng)收集參數(shù)有困難時(shí)，也可根據(jù)每天工藝用水量的百分?jǐn)?shù)(經(jīng)驗(yàn)值)來確定，例如對(duì)每天工藝用水量不大的場(chǎng)合，其容積可取用水量的50～100 %；對(duì)用水量較大的場(chǎng)合，則可取25～30%。

在制藥用水系統(tǒng)中廣泛采用的貯罐可分為立式貯罐與臥式貯罐兩種類型， 應(yīng)優(yōu)先選用立式貯罐：比較容易滿足輸送泵對(duì)水位的要求；罐內(nèi)水流速較快有利于阻止生物膜形成；回水噴淋效果也較好。若受條件限制必須選用臥式貯罐，則注意罐頂噴淋裝置設(shè)計(jì)及回水流量壓力控制以確保罐頂淋洗效果。

由于熱注射用水輸送泵在貯罐液位較低時(shí)極易發(fā)生氣蝕(通常吸入段液柱高差應(yīng)>1.2 m)，而注射用水貯罐高度受廠房及蒸餾水機(jī)高度限制，不可能太高，故設(shè)計(jì)貯罐時(shí)應(yīng)注意使罐內(nèi)液位在水泵運(yùn)行狀態(tài)下應(yīng)始終高于警戒線，或采用增大貯罐和輸送泵位差（在生產(chǎn)后期還可省水）。

按照貯罐能否進(jìn)行在線滅菌來分，又可將貯罐分為受壓貯罐（壓力容器）和常壓貯罐（非壓力容器）。當(dāng)制藥用水系統(tǒng)擬采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌作在線滅菌時(shí)，必須使用耐壓的貯罐，在此情況下，貯罐應(yīng)安裝安全閥。

工藝用水系統(tǒng)中采用多個(gè)貯罐并聯(lián)以獲得所需的貯水容量情況下，貯罐與貯罐之間連接管道必須進(jìn)行精心設(shè)計(jì)，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現(xiàn)的死水管或盲管。應(yīng)特別注意采取預(yù)防措施，確保有足夠的水流流過所有的供水點(diǎn)和回水管道，對(duì)注射用水還應(yīng)滿足>80℃儲(chǔ)存要求。進(jìn)貯罐的分配管路應(yīng)能單獨(dú)排水及滅菌。

制藥用水貯罐采用316L不銹鋼材料制造， 貯罐的內(nèi)部表面應(yīng)使用機(jī)械拋光或機(jī)械拋光加電拋光，使貯罐的內(nèi)表面光潔度達(dá)到Ra=0.6 μm(25 Ra)的標(biāo)準(zhǔn)，罐體外部的表面也應(yīng)拋光處理。

為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能，充氮量可自動(dòng)調(diào)節(jié)，氮?dú)獠粩喑淙耄官A罐內(nèi)部始終略為保持正壓。當(dāng)用水量大時(shí)，充氮量加大；用水量小時(shí)，充氮減少。

注射用水貯罐若為>80℃熱儲(chǔ)存方式，則罐體可設(shè)置礦棉抽真空保溫方式，保溫層的外殼為304不銹鋼保護(hù)層。純化水貯罐若采用巴氏消毒方式，也應(yīng)設(shè)置保溫層。

4.2 貯罐附件

常見的工藝用水貯罐附件有人孔， 呼吸過濾器，噴淋球，安全閥，溫度傳感器接頭，高低液位傳感器接頭，壓力傳感器接頭，進(jìn)水管，進(jìn)氣管等，罐頂件安裝時(shí)接頭應(yīng)盡可能短，靠近清洗球，并減少盲區(qū)，使內(nèi)表面易于被充分淋洗， 減少死角。

貯罐進(jìn)水管的管徑按照制水系統(tǒng)供水的最大流量計(jì)算。在純化水或注射用水入貯罐的進(jìn)水管道上應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)拈y門，以便必要時(shí)隔離進(jìn)水管路，并設(shè)置放盡閥。進(jìn)水管部分應(yīng)當(dāng)作為蒸餾水機(jī)的附件，納入蒸餾水機(jī)的管理程序，不合格注射用水排放與滅菌程序等與蒸餾水機(jī)一起考慮（進(jìn)水管也可根據(jù)需要從罐底管路進(jìn)）。

出水管的安裝應(yīng)當(dāng)考慮到必要時(shí)將貯罐內(nèi)的水全部排空的要求，因此，設(shè)置在貯罐的底部。罐底出水管的管徑按照輸送泵進(jìn)水要求計(jì)算， 出水管路少設(shè)彎頭， 減少泵吸入管路損失，罐底出水口上可加設(shè)錐形檔板以擴(kuò)大采水面，防止渦流。

制藥用水貯罐目前玻璃管水位計(jì)由于存在污染不能使用，另一類為電信號(hào)水位控制裝置，純化水罐可用液位開關(guān)、電容式液位計(jì)、隔膜壓力式、稱重式、雷達(dá)液位計(jì)等， 注射用水罐多采用隔膜壓力式、稱重式等， 傳感器的選型應(yīng)考慮是否符合衛(wèi)生要求和對(duì)貯罐內(nèi)極端溫度壓力的耐受情況。為確保系統(tǒng)安全運(yùn)行， 罐內(nèi)還可加設(shè)高低液位報(bào)警開關(guān)或與輸送泵聯(lián)鎖的流量開關(guān)。

制藥用水分配過程中，為避免因貯罐內(nèi)部水位變化而造成的水體污染。在貯罐的頂部需安裝孔徑為0.22μm的除菌級(jí)疏水性過濾器(PTFE或PVDF)。筒體為316L不銹鋼，內(nèi)壁拋光精度為0.63μm，具有衛(wèi)生級(jí)接口；呼吸過濾器呼氣通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時(shí)的最大氣流速度(無正壓保護(hù)系統(tǒng)時(shí))；對(duì)臭氧滅菌系統(tǒng)要抗臭氧，對(duì)純蒸汽滅菌系統(tǒng)要耐高溫；注射用水貯罐為了避免呼吸過濾器的疏水性濾膜被二次蒸汽凝結(jié)水堵塞，及貯罐頂部通氣區(qū)域存在低溫點(diǎn)而造成水系統(tǒng)污染，應(yīng)選用帶電加熱或蒸汽加熱的呼吸過濾器；貯罐的氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)注入時(shí)也應(yīng)有升溫措施。呼吸過濾器需定期拆卸、清洗、滅菌、烘干， 進(jìn)行完整性測(cè)試，再裝于罐上進(jìn)行SIP，故過濾器的出氣口應(yīng)裝有切斷閥，便于SIP； 呼吸過濾器安裝的位置應(yīng)考慮可以方便的拆換，故注射用水貯罐應(yīng)設(shè)置人員登高設(shè)施。

特殊要求的制藥用水系統(tǒng)應(yīng)在貯罐上接入保護(hù)氣體，保護(hù)氣體作用：能維持制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)正壓， 防止外部回流污染，另外滿足某些特殊工藝用水要求，如：低含氧量， 低二氧化碳溶解量等。通常使用受壓氣體(無油壓縮空氣或氮?dú)?用來保持正壓。使用無油壓縮空氣的好處：①低安裝成本；②低操作成本；③無窒息危險(xiǎn)；④改善氧化層。使用氮?dú)獾暮锰帲孩賹?duì)抗氧性產(chǎn)品有好處；②抑制了好氧性細(xì)菌的滋生；③有效控制了電導(dǎo)率和pH(無CO2溶解產(chǎn)生碳酸根)。

貯罐頂部需設(shè)置噴淋裝置，噴淋裝置的選型及安裝位置的確定與罐頂設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合考慮， 以確保貯罐頂部及罐頂件所有的內(nèi)表面隨時(shí)處于濕潤更新狀態(tài)，并維持罐體內(nèi)的溫度>80℃，用以控制水系統(tǒng)中的微生物。回水的壓力與流量應(yīng)確保噴淋裝置能有效的工作：靜止噴淋裝置工作壓力通常為0.1～0.3 MPa，回水流速>1.5 m/s；旋轉(zhuǎn)噴射裝置的正常操作壓力約0.3～1.3 MPa，清洗流量要求更小，也有通過外置電氣或空氣驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)形式。通?？紤]經(jīng)濟(jì)因素，制藥用水貯罐采用上半球開孔的固定噴淋球，以在回水較小流量壓力情況下，確保對(duì)罐頂?shù)某浞至芟?，管壁則通過流體的重力自流淋洗，但此流量應(yīng)符合相關(guān)規(guī)范（如：ASME-BPE2005）要求；噴淋裝置需定期拆下檢查，故噴淋裝置的設(shè)計(jì)要考慮易于拆裝；噴淋裝置與管道的連接方式有螺紋、快開夾頭、銷釘?shù)龋扑]的連接方式是后兩種。

4.3 輸送泵

制藥用水輸送泵為316L不銹鋼制造(浸水部分)，電拋光并鈍化處理。Ra=0.8 μm 通常已可滿足便于清潔的要求；就衛(wèi)生和清潔而言，泵應(yīng)該設(shè)計(jì)成易拆卸的結(jié)構(gòu)形式，采用易清潔的開式葉輪；泵及進(jìn)出水管具有衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)， 能CIP及SIP，并能耐受較高的工作壓力(～10 bar)；能在含蒸汽的湍流熱水下穩(wěn)定的工作（WFI）；泵的著最大流量能滿足高峰用水量加回水流量要求；宜采用變頻泵，通過改變泵的轉(zhuǎn)速，使回水流速恒定在>1.5 m/s；泵的出水口采用45°角，使泵內(nèi)結(jié)構(gòu)上部空間無容積式氣隙，減少氣蝕發(fā)生；由于是熱狀態(tài)下的注射用水輸送，故應(yīng)充分重視泵的性能曲線和吸水壓頭關(guān)系，避免產(chǎn)生汽蝕，影響泵的正常運(yùn)轉(zhuǎn)；注射用水輸送泵的密封宜采用加注射用水潤滑沖洗的雙端面密封方式，純化水輸送泵的密封采用加純化水潤滑沖洗的雙端面密封方式，硬質(zhì)碳化硅單機(jī)械密封用于純化水輸送泵也能接受；在泵體的底部應(yīng)裝有將泵殼的余水排盡的排水閥；不能采用備用泵設(shè)計(jì)，避免死水段帶來的生物污染；注意可供選擇的單級(jí)單吸離心泵最大流量范圍<125 m3，揚(yáng)程范圍<4 bar，考慮到回水噴淋需約1.5 bar工作壓力（依噴淋球參數(shù)不同），每個(gè)供水循環(huán)管道阻力損失應(yīng)有所控制，避免回水壓力過低。

4.4 換熱器

考慮到安全性及衛(wèi)生級(jí)結(jié)構(gòu)，用于制藥用水系統(tǒng)的換熱器結(jié)構(gòu)型式有：雙管端板管殼式換熱器(U型或直通)，雙壁板板式換熱器（選型時(shí)注意是否有低速區(qū)或無流速區(qū)，選擇湍流充分的），衛(wèi)生級(jí)套管式換熱器，及貯水罐帶夾套等。

換熱器的換熱面積可根據(jù)極端熱量需求，即按最大泵流量從65℃升至85℃所需熱量來計(jì)算。雙管端板式管殼式換熱器與雙壁板式換熱器都具有相類似的設(shè)計(jì)原理，均以雙層換熱板代替單層換熱板，當(dāng)雙板之間穿孔，出現(xiàn)介質(zhì)泄漏時(shí)，介質(zhì)只能泄漏到板與板之間，再從板與板之間流到外面，可確保冷熱介質(zhì)無法混淆。若為其它類型的換熱器，則應(yīng)安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測(cè)壓差，保證潔凈流這一側(cè)總是正壓，避免管壁滲漏污染。

換熱器的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮易清潔性(CIP)和排盡性，內(nèi)表面達(dá)到Ra =1.0 μm的標(biāo)準(zhǔn)；換熱器接口為衛(wèi)生型接頭；管殼式換熱器的設(shè)計(jì)應(yīng)注意根據(jù)所需的換熱面積與循環(huán)干管的管徑選擇換熱列管的根數(shù)與長度，注意的是：管程的單程截面積不要超過循環(huán)干管的截面積， 使管程內(nèi)的流體流速不低于循環(huán)干管，同時(shí)為了確保充分湍流，即Re > 10000， 須仔細(xì)設(shè)計(jì)列管管徑及流速等參數(shù)，列管過長時(shí)應(yīng)加裝膨脹節(jié)，或可設(shè)計(jì)為“U”型換熱器。此外，由于管殼式換熱器的入口段由于存在一個(gè)流體分配的放大區(qū)域，應(yīng)通過優(yōu)化入口部分設(shè)計(jì)造成充分湍流，避免生物膜的形成。

某些熱交換器用于冷卻使用點(diǎn)的水溫，但不用冷注射用水時(shí)，大部分冷卻水沒有經(jīng)過熱交換器循環(huán)，在冷卻水排水后，不使用熱交換器時(shí)，會(huì)在管路中形成氣孔（在冷卻水一側(cè)）。FDA已經(jīng)斷定：管路中殘留的少量水分與空氣結(jié)合之后，會(huì)使冷卻水一端的不銹鋼管銹蝕。因此，建議熱交換器不工作時(shí)，冷卻水不得排出。設(shè)計(jì)帶夾套注射用水貯罐形式時(shí)，注意由于要保證進(jìn)罐水溫>80℃，加上預(yù)留的管路熱量損失，系統(tǒng)運(yùn)行溫度會(huì)在85℃以上，系統(tǒng)運(yùn)行溫度會(huì)高于帶管路升溫?fù)Q熱器系統(tǒng)。

4.5 輸送循環(huán)管路

制藥行業(yè)的國際管道工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有：DIN11850，JIS-G3447(IDF)，JIS-G3459SCH10S，SMS3008，BS-OD TUBING/BS4825/PART1，ASME BPE2005，ISO2037等，國內(nèi)制藥行業(yè)常選用的是ISO2037標(biāo)準(zhǔn)，管道閥門選用時(shí)應(yīng)采用同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，以避免焊接困難。管道的連接盡量采用自動(dòng)軌道焊接方式，少用接頭。管道閥門安裝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮可排盡性及坡度。制藥用水系統(tǒng)管道的排水坡度一般取1%。ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求較短管坡度為>2%，較長管道坡度為1%～0.5%。水平管路上的隔膜閥必須旋轉(zhuǎn)一定角度安裝才能保證沒有積液；配管系統(tǒng)中如有積水，還必須設(shè)置積水排泄點(diǎn)和閥門。但應(yīng)注意，排水點(diǎn)數(shù)量必須盡量少，減少倒灌風(fēng)險(xiǎn)。

管路常出現(xiàn)的問題是“死角”。死角的定義是：從使用的管道軸線量起，未使用部分的長度與使用管道直徑的比值。由于死角可能形成生物膜，應(yīng)盡量減少，或采取特殊的消毒手段。通常衛(wèi)生級(jí)管道系統(tǒng)遵循6D原則（《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》(GB50457-2008)），ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)則為2D原則。但是如果沒有專用組件很多支管尺寸很難達(dá)到“2D”原則，而且閥門的組裝會(huì)花去很多時(shí)間，減小了靈活性，如果可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，任何死角都是不允許的，如果不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，稍長也是可以的。零死角閥門也是一個(gè)解決方案。對(duì)于注射用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)，應(yīng)盡量用一切手段去消除死角。管路系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，注意流體流動(dòng)的最佳流向，使死角處于流動(dòng)方向上，減少“氣袋”及“水坑”。見圖1：

圖1 管路設(shè)計(jì)中常見的死角示意圖

夾層中的制藥用水管路應(yīng)優(yōu)先于其他管路設(shè)計(jì)。管路中的異徑管應(yīng)采用偏心異徑管，焊接時(shí)應(yīng)管底平齊，保證停車放盡時(shí)管內(nèi)不積水。管路中使用的軟管必須衛(wèi)生聯(lián)接，設(shè)計(jì)安裝時(shí)注意長度和坡度，不允許有積液，使用后可在線消毒（SIP）。閥門優(yōu)先選用隔膜閥，T型閥（零死角閥）等，膜片優(yōu)先采用Viton（氟橡膠），PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM （三元乙丙橡膠）也可以滿足，但比較容易泄漏。由于不銹鋼隔膜閥的閥體幾乎終身不需要維修，因此采用焊接方式連接閥門最為理想。當(dāng)管路流速確定后，循環(huán)管路的管徑就與管路流量有關(guān)，而管路流量則與工藝用水量和回水流量有關(guān)。工藝管路流量的設(shè)計(jì)秒流量為Q = CQmax+Q回，其中Qmax為所有用水點(diǎn)的最大出水量(m3/ h)，C為同時(shí)使用系數(shù)，根據(jù)工藝特點(diǎn)予以決定?；厮髁縌回的加入可使管路內(nèi)的注射用水在各種使用條件下都處于湍流狀態(tài)，同時(shí)又不致由于流速的過分增加造成能耗的增加。一般，回水流量不要小于工藝最大用水量。即當(dāng)管徑一定時(shí)，管內(nèi)流速在極端條件下相差1～2倍，即控制在1.5～4 m/s，可通過變頻泵與裝于回水管路上的流量計(jì)來控制回水流速，以節(jié)能。使用點(diǎn)供水壓力可通過設(shè)置在回水管路上的壓力控制閥門來解決。

圖2 ISPE列舉的8種制藥用水分配方式

制藥用水系統(tǒng)根據(jù)使用溫度的不同分為三個(gè)不同溫度形式：熱水系統(tǒng)，常溫水系統(tǒng)，冷水系統(tǒng)。ISPE（ISPE BASELINE GUIDES-VOLUME 4）列舉了8種常用的制藥用水分配形式，見圖2。具體選擇什么樣的設(shè)計(jì)要基于費(fèi)用及污染風(fēng)險(xiǎn)的考慮，要利用設(shè)計(jì)在合理的成本下最大限度降低污染風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)水質(zhì)須維持在更高水平時(shí)才增加更昂貴的投資。

4.6 使用點(diǎn)

（1）熱注射用水使用點(diǎn)的連接并不復(fù)雜，目的就是為了保證從出口閥門到用戶間的管路盡可能短，減少死管段（<6D）。

（2）對(duì)于洗瓶機(jī)之類的需水對(duì)象的連接研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)長管路很難被替代，當(dāng)洗瓶機(jī)停止工作時(shí)，會(huì)有一段積水，處理的辦法是：洗瓶機(jī)再次啟動(dòng)時(shí)，留出一段沖洗時(shí)間，放盡積水后，洗瓶動(dòng)作再進(jìn)入正常狀態(tài)。

（3）使用點(diǎn)禁止加過濾器，這將使系統(tǒng)受微生物污染的程度變得模糊不清。除了該過濾器架構(gòu)為微生物污染創(chuàng)造了良好環(huán)境外，一個(gè)典型問題是水的沖擊會(huì)造成過濾器濾膜象氣球一樣鼓起。當(dāng)過濾器的下游閥門關(guān)得太快時(shí)，水壓會(huì)反沖，從而引起濾膜被鼓起，在高回壓的沖擊下，管道會(huì)發(fā)生顫動(dòng)，與此同時(shí)，濾膜表面上游污染物則無法通過過濾器。雖然認(rèn)識(shí)到對(duì)某些系統(tǒng)而言，細(xì)菌內(nèi)毒素是最重要的問題，設(shè)置過濾器將降低微生物污染程度，但對(duì)減少細(xì)菌內(nèi)毒素污染卻無必要。水系統(tǒng)中若使用過濾器，必需有明確的目的，即該過濾器是用于除微粒還是除菌，并且應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)驗(yàn)證中得到的數(shù)據(jù)在SOP中明確規(guī)定濾膜更換的頻率。

（4）水系統(tǒng)出現(xiàn)的另一個(gè)典型問題是水系統(tǒng)運(yùn)行操作規(guī)程中缺乏防止管道放空后殘留在管道中的非無菌空氣污染系統(tǒng)的問題。解決的方法是采用雙閥設(shè)計(jì)，制定相關(guān)的操作規(guī)程，規(guī)定使用前先開第二級(jí)閥門再開第一級(jí)閥門以沖洗管道。

（5）排放點(diǎn)必需和地漏等保持空氣阻斷。即不能和下水管道直接相連。

（6）從循環(huán)管路內(nèi)流出的注射用水，還應(yīng)防止倒流。

（7）用水點(diǎn)閥門與使用工序或設(shè)備之間應(yīng)直連，應(yīng)就近連接至設(shè)備，否則使用點(diǎn)閥門后的配管會(huì)成袋型，因而需再增設(shè)排水閥，例如：當(dāng)洗瓶機(jī)設(shè)備布置在洗瓶間中央，循環(huán)干管為布置美觀而靠墻敷設(shè)時(shí)就會(huì)產(chǎn)生上述現(xiàn)象。

（8）為確保注射用水系統(tǒng)的獨(dú)立性，不同水質(zhì)的管路間應(yīng)無交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

（9）ASME BPE(2005)對(duì)制藥用水使用點(diǎn)的要求可見圖3。ISPE也列舉了部分注射用水點(diǎn)的做法見圖4。

（10）對(duì)于常溫及冷注射用水，本文總結(jié)國外做法優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況和GMP要求，提出如下解決方案(見圖5)，使用時(shí)分兩個(gè)工況：

1）使用點(diǎn)不使用低溫注射用水時(shí)，關(guān)閉循環(huán)干管上的切斷閥，全部使用點(diǎn)管路進(jìn)入熱循環(huán)，有利于系統(tǒng)自消毒及節(jié)約冷凍水；

2）使用點(diǎn)使用低溫注射用水時(shí)，打開循環(huán)干管上的切斷閥，關(guān)閉循環(huán)干管上切斷閥右下的切斷閥，打開冷凍水和支管排水閥，排去不合格溫度注射用水，待支管注射水溫度達(dá)到要求后，關(guān)閉支管排水閥，打開使用點(diǎn)閥門用水；用水結(jié)束后，先關(guān)閉使用點(diǎn)閥門和換熱器冷凍水閥門，打開支管排水閥，待水溫回升至>70℃時(shí)，關(guān)閉支管排水閥和循環(huán)干管切斷閥，打開它們之間的閥門，支路重新進(jìn)入熱循環(huán)。

本做法的優(yōu)點(diǎn)：①符合GMP關(guān)于循環(huán)管路中水溫的控制要求（>70℃），不合格的水予以排放，不進(jìn)入主循環(huán)。②消毒可與主循環(huán)管路一起進(jìn)行，簡化了使用點(diǎn)的操作及配管。③使用點(diǎn)支管及循環(huán)管路的流速得到了良好控制。④可手工或自動(dòng)操作，節(jié)約投資費(fèi)用。

（11）此外，對(duì)于要求水量較少的單個(gè)低溫用水點(diǎn)，還有一些簡化的方法，如：Alfa Laval的Pharma－X降溫使用點(diǎn)換熱器等。

4.7 監(jiān)控和控制系統(tǒng)

在制藥用水系統(tǒng)的儲(chǔ)存及分配中，下述參數(shù)應(yīng)得到有效的監(jiān)控：貯罐的水位；貯罐的壓力（氮封、蒸汽或過熱水滅菌時(shí)）、溫度(WFI)；輸送泵供水的溫度(WFI)；輸送泵供水的壓力；回水升溫?fù)Q熱器產(chǎn)品進(jìn)口溫度；回水升溫?fù)Q熱器產(chǎn)品出口溫度；回水的流量（泵變頻維持流量穩(wěn)定）和壓力；純蒸汽滅菌時(shí)系統(tǒng)的壓力；在線的電導(dǎo)率檢測(cè)儀（必需）；在線的TOC檢測(cè)儀。

取樣口位置設(shè)置如下：蒸餾水機(jī)出水口取樣或純化水機(jī)出口取樣；貯罐的取樣；所有使用點(diǎn)閥門（含封閉管使用點(diǎn)）；泵出口；換熱器出水口；回水管；UV燈出口。

為了保證取樣不受污染，取樣管道與閥門要考慮以下問題：取樣點(diǎn)方便衛(wèi)生；不要在直接排放口取樣；不宜放在離樓面小于0.6 m或高于1.6 m。

FDA規(guī)定注射用水取樣量不得少于100 ml，以100～300 ml為宜，取樣點(diǎn)必須真實(shí)反映最終使用點(diǎn)所得到的水質(zhì)，因此，取樣點(diǎn)必須盡可能的靠近最終使用點(diǎn)。取樣應(yīng)在系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)進(jìn)行，且不能影響系統(tǒng)正常運(yùn)行。

圖3 ASME BPE （2005）對(duì)制藥用水點(diǎn)的要求

圖4 ISPE列舉的用水點(diǎn)設(shè)計(jì)方式

圖5 本文建議的低溫用水點(diǎn)設(shè)計(jì)方式

5 制藥用水系統(tǒng)的消毒、滅菌

5.1 純蒸汽滅菌

制藥用水系統(tǒng)應(yīng)首選純蒸汽滅菌，這種方法消毒效果最可靠，但管道系統(tǒng)及貯罐需耐壓。

（1）制藥用水管道進(jìn)行純蒸汽滅菌時(shí)，純蒸汽壓力為0.2 MPa；純蒸汽剛開始以流通蒸汽形式從罐底閥后進(jìn)入系統(tǒng)（回水管路上裝有恒壓閥時(shí)），置換出管路系統(tǒng)中的空氣（由呼吸過濾器排出），一段時(shí)間后開啟罐底閥，置換出罐內(nèi)空氣，再關(guān)閉呼吸過濾器，密閉系統(tǒng)內(nèi)壓力及溫度均開始上升，通過人工在各使用點(diǎn)及最低點(diǎn)微啟閥門排凝結(jié)水。

（2）當(dāng)管道內(nèi)溫度升至121℃時(shí)開始計(jì)時(shí)，滅菌35 min。滅菌指示帶應(yīng)變色，否則須重新滅菌。

（3）滅菌后若水系統(tǒng)不立即使用，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)充氮或充壓縮空氣保護(hù)，避免冷凝形成真空可能帶來污染。

（4）貯罐等容器設(shè)備，在純蒸汽滅菌前應(yīng)進(jìn)行清洗，滅菌后若過夜后使用，在使用前應(yīng)用注射用水再次淋洗。

（5）對(duì)于裝在注射用水系統(tǒng)用于自動(dòng)排凝結(jié)水的疏水器要求為：熱動(dòng)力型帶溫度檢測(cè)，316或316L不銹鋼制造，具有衛(wèi)生接口和自排功能。

（6）用于純蒸汽消毒的管路貯罐應(yīng)有良好的保溫設(shè)施，避免死角和積水。通常WFI系統(tǒng)除閥門外全程保溫，PW系統(tǒng)（熱力滅菌方式）除凈化區(qū)內(nèi)管路外全程保溫。潔凈區(qū)內(nèi)管道保溫層外殼應(yīng)有304保護(hù)外殼。

5.2 巴式消毒滅菌

巴式消毒主要用于純化水管路系統(tǒng)，在循環(huán)回路上安裝換熱器或貯罐帶夾套，將純化水加熱到80℃以上（以最難溫升處達(dá)到80℃開始計(jì)時(shí)），維持1 h，即可達(dá)到預(yù)定要求，關(guān)鍵在于管路要有加溫保溫裝置(加熱量>散熱量)，保證滅菌溫度和時(shí)間。輸送泵、傳感器等也應(yīng)耐受80℃以上熱水。

5.3 過熱水滅菌

過熱水滅菌過程與巴式消毒滅菌類似，區(qū)別在于加熱開始前，系統(tǒng)內(nèi)用過濾的氮?dú)饣驂嚎s空氣充壓至約0.25 MPa，然后將系統(tǒng)水溫加熱到125℃，持續(xù)一段時(shí)間，然后冷卻排放，系統(tǒng)用過濾的氮?dú)饣驂嚎s空氣充壓保護(hù)。

5.4 臭氧消毒滅菌

臭氧消毒分兩種；一是對(duì)水的消毒，當(dāng)其濃度達(dá)0.3 mg/L時(shí)，只要0.5～1 min即達(dá)到致死細(xì)菌效果。二是對(duì)空管路消毒，原理雷同空氣凈化原理。

使用臭氧水消毒并在用水前開啟紫外燈減少臭氧殘留，是制藥用水系統(tǒng)、尤其是純化水系統(tǒng)消毒的常用方法之一。

產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通過放電法制得。另一個(gè)生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由氧變成臭氧。

使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點(diǎn)是：沒有離子污染；待消毒處理的水是用來產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒有來自系統(tǒng)外部的其他污染；臭氧在處理過程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進(jìn)行臭氧處理。若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。經(jīng)臭氧消毒處理過的水在投入藥品生產(chǎn)前，應(yīng)當(dāng)將水中殘存（過剩）的臭氧去除掉，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。臭氧的殘留量一般應(yīng)控制在低于0.0005-0.5 mg/L的水平。在制藥工藝應(yīng)用最廣的方法是以催化分解為基礎(chǔ)的紫外線法。具體做法是在管道系統(tǒng)中的第一個(gè)用水點(diǎn)前安裝一個(gè)紫外殺菌器，當(dāng)開始用水或生產(chǎn)前，先打開紫外燈即可。

5.5 紫外線消毒

紫外線有一定的殺菌能力，通常安裝在純化水系統(tǒng)中用于控制微生物的滋生，延長運(yùn)行周期，另在臭氧滅菌系統(tǒng)中可用于殘余臭氧的分解。

6 糾偏

歐美藥典均設(shè)立了注射用水(包括純化水)的警戒水平和糾偏限度的監(jiān)控措施，其目的是建立各種規(guī)程，以便監(jiān)控結(jié)果顯示某種超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可實(shí)施這些規(guī)程，從而確保制水系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行，生產(chǎn)出合格的水，它可被理解為制藥用水系統(tǒng)的“運(yùn)行控制標(biāo)準(zhǔn)”，體現(xiàn)了動(dòng)態(tài)管理的基本思想。所謂警戒水平是指微生物某一污染水平，表明系統(tǒng)有偏離正常運(yùn)行條件的趨勢(shì)，警戒水平的含意是報(bào)警和提醒注意，通常屬企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尚不需采取糾正措施；而糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結(jié)果超過此限度時(shí)，表明系統(tǒng)已偏離了正常的運(yùn)行條件，需立即采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)指出，警戒水平和糾偏限度一般應(yīng)根據(jù)所積累的足夠多的數(shù)據(jù)，從對(duì)技術(shù)和產(chǎn)品的綜合考慮，建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)。因此，超出警戒水平和糾偏限度并不意味著整個(gè)工藝過程已危及產(chǎn)品質(zhì)量，因?yàn)樗呀?jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因素，但這也并不是說水監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)超標(biāo)不影響產(chǎn)品出廠，因此可以放任注射用水系統(tǒng)在超過糾偏限度條件下運(yùn)行，那不僅違背了設(shè)定限度的初衷，而且也從根本上違背了GMP的準(zhǔn)則。因此，一旦發(fā)現(xiàn)監(jiān)控狀況出現(xiàn)偏差，即應(yīng)調(diào)查原因，采取有效措施，使系統(tǒng)始終處于適當(dāng)?shù)氖芸貭顟B(tài)，生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的制藥用水。一般認(rèn)為合適的糾偏限度為：純化水為100CFU/ ml ，注射用水10CFU/100ml (USP24)，其中CFU 為菌落數(shù)。

另外常規(guī)定連續(xù)三次超過警戒限度視為超過一次糾偏限度。

制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，生產(chǎn)，法規(guī)要求三者之間的關(guān)系可見圖6：

由此可見，優(yōu)良的設(shè)計(jì)會(huì)給生產(chǎn)、運(yùn)行、維護(hù)、驗(yàn)證帶來極大的便利，反之，則造成質(zhì)量事故和極大的浪費(fèi)。

圖6 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、法規(guī)要求之間的關(guān)系示意圖

[1] 錢應(yīng)璞. 制藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)與實(shí)踐[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范專家修訂稿》，2009.

[3] American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE Bioprocessing Equipment. 2005.

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