李江波，呼和 朝魯，鄭凱駿，李迎霄，厚地 香，寺師 睦美，網(wǎng)谷 東方，

鮫島 真理恵，迫口 武夫，中山 尚子，蔡明倫，牛飼 美晴，淺川 明弘，乾 明夫

(日本鹿児島大學(xué)醫(yī)歯學(xué)総合研究科心身內(nèi)科學(xué)，日本鹿児島 890-8520)

近年來(lái)研究表明，肥胖是代謝綜合征、糖尿病、高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。肥胖常伴隨炎癥性免疫蛋白因子的增加以及具有抗感染、改善胰島素抵抗作用的脂聯(lián)素（adiponectin）降低，導(dǎo)致胰島素抵抗和肥胖脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞與脂肪組織相互作用，導(dǎo)致脂肪功能障礙。代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥機(jī)制密切相關(guān)[1-2]。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)或許使許多過(guò)去原因不明的血管性、代謝性、免疫性疾病可以重新從肥胖脂肪的慢性炎癥這個(gè)角度出發(fā)，重新認(rèn)識(shí)和研究，可能發(fā)現(xiàn)新的機(jī)制和治療方法。實(shí)際上，已有報(bào)道用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）抗體和兔抗人細(xì)胞間黏附分子-2（rabbit antihuman intercellular adhesion molecule，ICAM-2）抗體可以抑制脂肪組織炎癥，改善全身代謝情況[2-4]及抗感染。本文對(duì)近年來(lái)肥胖、代謝綜合征、脂肪肝和動(dòng)脈硬化性疾病的共同病理基礎(chǔ)——慢性炎癥的研究新進(jìn)展作一綜述。

1 肥胖及代謝疾病脂肪組織的慢性炎癥機(jī)制

由于經(jīng)常攝入高脂肪、高熱量食物，過(guò)多的脂肪酸及葡萄糖流入脂肪細(xì)胞及肥胖脂肪血流不暢等原因誘導(dǎo)了氧化應(yīng)激和小胞體應(yīng)激反應(yīng)的刺激，結(jié)果使脂肪細(xì)胞內(nèi)激活了氨基末端激酶（c-Jun NH2terminal kinase，JNK）和復(fù)合體磷酸化（I-κβ kinase，IKKβ）通路，這是兩條炎癥通路，從肥胖脂肪組織細(xì)胞中分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（macrophage inflammatory protein1 alpha，MIP-1α）、促黑激素釋放抑制因子（melanocyte stimulating hormone inhibiting factor，MIF）。 血中單核細(xì)胞向脂肪組織誘導(dǎo)，分化為成熟的巨噬細(xì)胞。脂肪組織被激活的巨噬細(xì)胞進(jìn)一步釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin 1，IL-1）和白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）等炎癥性免疫蛋白因子和MCP-1等炎癥蛋白，促進(jìn)單核細(xì)胞和炎癥細(xì)胞向脂肪組織浸潤(rùn)，即肥胖的脂肪組織炎癥可以理解為脂肪組織過(guò)度蓄積能量物質(zhì)所誘導(dǎo)的炎癥過(guò)程[5-6]。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在已能在活體動(dòng)物體內(nèi)觀察脂肪發(fā)生炎癥的過(guò)程。在肥胖的進(jìn)展中，脂肪組織中發(fā)現(xiàn)有多數(shù)小型脂肪細(xì)胞，其周圍有凝集素（lectin）陽(yáng)性的小細(xì)胞存在，這些小的脂肪細(xì)胞群是正在分化成長(zhǎng)中的細(xì)胞，它的所在是脂肪新生的場(chǎng)所，被稱為脂肪的血管新生細(xì)胞群（adipo-/angiogenic cell clusters），周圍有血管。它們用抗VEGF抗體抑制新生血管，結(jié)果血管及小脂肪細(xì)胞均消失，證明脂肪新生離不開(kāi)血管的新生，脂肪血管生成細(xì)胞群可能是肥胖脂肪組織新生小脂肪細(xì)胞的共同機(jī)制[7]。同時(shí)還可以觀察到另一類與脂肪的血管新生細(xì)胞群完全不同類型的巨噬細(xì)胞群，這些細(xì)胞凝集素反應(yīng)陰性，與血管無(wú)關(guān)，它們呈王冠形聚集在脂肪細(xì)胞的周圍[8]，吞噬死亡的脂肪細(xì)胞，隨著肥胖的進(jìn)展，脂肪組織間質(zhì)的巨噬細(xì)胞數(shù)不斷增加。db/db小鼠脂肪組織細(xì)胞增大時(shí)，脂肪的血管新生細(xì)胞團(tuán)以及脂肪細(xì)胞數(shù)增加，以后脂肪的血管生成細(xì)胞團(tuán)的數(shù)量減少。脂肪細(xì)胞直徑增大，使脂肪體積增大。巨噬細(xì)胞不僅處理死亡的脂肪細(xì)胞，還通過(guò)釋放TNF-α等炎癥性免疫蛋白因子使脂肪細(xì)胞功能發(fā)生障礙，TNF-α刺激脂肪細(xì)胞分解，從脂肪細(xì)胞釋放出來(lái)的游離脂肪酸可以活化巨噬細(xì)胞，脂肪細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用引起炎癥[1,9]。在肥胖脂肪炎癥過(guò)程中，脂肪細(xì)胞的增生和肥大、巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞與脂肪組織的相互作用是重要環(huán)節(jié)，而炎癥性免疫蛋白因子是重要媒介。

非肥胖的脂肪組織的巨噬細(xì)胞多為具有抗感染性的M2型，通過(guò)產(chǎn)生精氨酸酶抑制炎癥生成[10]。M2型巨噬細(xì)胞的功能與具有脂肪細(xì)胞分解和蓄積調(diào)節(jié)功能的過(guò)氧化酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）密切相關(guān)，PPARγ可能起到維持M2型巨噬細(xì)胞的極性和胰島素敏感性的作用，PPARγ缺損的小鼠，給予高脂肪飲食更容易肥胖，導(dǎo)致脂聯(lián)素降低而胰島素抵抗性增高[11]，導(dǎo)致全身炎癥的易感狀態(tài)。用n-3多價(jià)不飽和脂肪酸（n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3PUFAs）的二十碳五烯酸（EPA）可以改善脂肪組織分泌調(diào)節(jié)功能障礙[12]。肥胖時(shí)脂肪組織抗感染性M2型巨噬細(xì)胞減少，而炎癥性M1型巨噬細(xì)胞及炎癥性免疫蛋白因子增多，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[10]。

肝臟、骨骼肌、脂肪組織都是胰島素感受器官，擔(dān)當(dāng)糖和脂肪代謝的重要功能，同時(shí)還是免疫器官，處理各種抗原和淋巴細(xì)胞。高脂肪飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的肝臟IKKβ和核因子-κB（NF-κB）活性上升，IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥性免疫蛋白因子表達(dá)增加[13]，而IKKβ缺損的小鼠胰島素抵抗也被抑制，炎癥性免疫蛋白因子 IL-1α、IL-1、IL-6 減少[14]。肥胖致肝臟病態(tài)是由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩導(dǎo)致肝細(xì)胞中性脂肪蓄積，脂肪組織的肥大激活了肝臟炎癥性通路，同時(shí)誘導(dǎo)了胰島素抵抗，導(dǎo)致肝臟炎癥和脂肪肝。

2 肥胖脂肪炎癥與胰島素抵抗

胰島素抵抗是糖尿病的重要病理機(jī)制。由于過(guò)剩的葡萄糖和脂肪酸流入脂肪和肝細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和小胞體應(yīng)激增大，激活炎癥性信號(hào)的兩條重要通路（IKKβ和JNK通路）[15-16]，使炎癥性免疫蛋白因子TNF-α、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1增加，一方面，TNF-α直接抑制胰島素信號(hào)；另一方面，TNF-α通過(guò)TNF受體，游離脂肪酸通過(guò)TLR（toll-like receptor，TLR）受體激活炎癥通路，導(dǎo)致炎癥和胰島素抵抗[6,17-19]。TNF-α促進(jìn)中性脂肪分解，是引起高游離酸血癥、胰島素抵抗和脂肪肝脂質(zhì)異常的重要原因，阻斷小鼠的TNF-α信號(hào)則可以改善胰島素抵抗[3-4]。MCP-1增高的小鼠，脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和胰島素抵抗增高[5-6]，而MCP-1和其主要受體CCR2缺損的小鼠，即使喂高脂肪飲食，其脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)也被抑制，同時(shí)胰島素感受性和脂肪肝也得到改善，使用CCR2拮抗劑也可改善高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠的胰島素抵抗[20]。

3 炎癥與動(dòng)脈硬化

近年來(lái)病理組織學(xué)及分子細(xì)胞生物學(xué)研究證明，氧化應(yīng)激、氧化的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等是動(dòng)脈硬化進(jìn)展的重要因素[21-22]。動(dòng)脈硬化與氧化LDL以及氧化應(yīng)激、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）的炎癥反應(yīng)相關(guān)。氧化LDL不僅參與膽固醇在血管壁的沉積，還誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，炎癥又進(jìn)一步誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)。CRP可誘導(dǎo)炎癥蛋白和黏著分子的表達(dá)、誘導(dǎo)氧化LDL 受體（lectin-like oxidized LDL receptor 1）的表達(dá)、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈硬化[23-25]，而具有抗感染作用的司他?。⊿tatin）能降低CRP、脂質(zhì)及心肌梗死發(fā)病率[26-28]。最近有報(bào)道用新開(kāi)發(fā)的3.0 Tesla MRI與magnetic nanoparticle技術(shù)合用檢查和評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化病變的巨噬細(xì)胞的活性，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，加重動(dòng)脈硬化[29]。

氧化LDL和炎癥反應(yīng)主要在血管壁上發(fā)生，其血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管細(xì)胞黏附因子（VCAM-1）、MCP-1過(guò)度表達(dá)，誘導(dǎo)血液中單核細(xì)胞向血管壁浸潤(rùn)，在動(dòng)脈壁內(nèi)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步在氧化和炎癥性免疫蛋白因子影響下促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖[7,30]。動(dòng)脈硬化病灶內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)部位的血管新生因子（VEGF-A）與淋巴新生因子（VEGF-C）表達(dá)增加[31-32]，其血管新生和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與動(dòng)脈硬化呈正相關(guān)[33]。

動(dòng)脈硬化的成因相當(dāng)復(fù)雜，但近年來(lái)許多研究幾乎都傾向于炎癥性改變是動(dòng)脈硬化性疾病血管改變的特征之一，基于這種新的認(rèn)識(shí)，也許可以期待今后開(kāi)發(fā)出更多治療威脅人類健康的心腦血管疾病等疑難病癥的新藥物和新療法。

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