車 斌，胡荔紅（福建省皮膚病性病防治院，福州市 350009）

近年來藥品不良反應(yīng)事件（ADE）頻繁的發(fā)生，值得我們深思，究其原因，大多與藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量管理有關(guān)。國際上給ADE的定義是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系，其包含有藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量問題以及臨床使用的安全問題，同時其也不等同于藥品的不良反應(yīng)（ADR）?！夺t(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）的實(shí)施始于2001年3月，它是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于制劑配制的全過程[1]。我院于2001年12月取得了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》，逐步建立了醫(yī)院制劑的管理體系。本文擬就幾起ADE的典型案例產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析，希望能對醫(yī)療機(jī)構(gòu)在GPP的實(shí)行方面起到一定的警示作用。

1 “亮菌甲素事件”與物料的管理

1.1 事件回放

2006年5月發(fā)生的“亮菌甲素事件”系齊齊哈爾第二制藥有限公司在原料采購中，不法分子用工業(yè)用原料二甘醇代替藥用輔料丙二醇，用于亮菌甲素注射液的生產(chǎn)所致。該事件導(dǎo)致多名患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭，造成9人死亡。

1.2 物料的管理

物料是指制劑生產(chǎn)中的原料、輔料以及包裝材料等。要生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，首先要把好原輔料的質(zhì)量關(guān)。GPP規(guī)定，用于制劑生產(chǎn)的原輔料應(yīng)符合2005年版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)的要求。對原輔料的采購，我院也明確規(guī)定了應(yīng)從合法的醫(yī)藥公司進(jìn)貨，具體索證包括一證一照、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）證書、藥品質(zhì)量保證協(xié)議書、銷售人員的企業(yè)法人委托授權(quán)書以及個人的身份證復(fù)印件等資料，所有證件都要求加蓋經(jīng)營企業(yè)紅章以示負(fù)責(zé)；對原輔料的驗(yàn)收，要求核對產(chǎn)品合格證、廠檢報告、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)廠家、批號及有效期等相關(guān)內(nèi)容，并填寫原輔料的申驗(yàn)單，由藥檢室對原輔料的外觀及性狀進(jìn)行檢定，不符合要求的原輔料應(yīng)作退庫處理。

1.3 體會

近年來，國內(nèi)、外發(fā)生的多起因藥用輔料使用不當(dāng)引起的藥害事件，同時也暴露出藥用輔料供應(yīng)鏈監(jiān)管體系不完善的弊端。藥用輔料的供應(yīng)鏈涉及到輔料的生產(chǎn)、流通和使用等環(huán)節(jié)，建議應(yīng)建立藥用輔料的可逐級追溯性體系，即處于供應(yīng)鏈上每一個環(huán)節(jié)如企業(yè)的生產(chǎn)方、供應(yīng)方和用戶方等，都能追溯藥用輔料的來源以及最終的流向。目前，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原輔料在市場上存在著供應(yīng)不足或標(biāo)準(zhǔn)不一致的現(xiàn)象，尤其是外用藥的原輔料，如乳化劑、對苯二酚、羊毛脂等購買困難，生產(chǎn)乳膏用的單甘脂只有食用標(biāo)準(zhǔn)。許多在用的原輔料仍為地方標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量難于統(tǒng)一，這些都為醫(yī)院制劑的安全生產(chǎn)埋下了隱患。建議國家有關(guān)部門應(yīng)加快對原輔料的注冊管理，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)都能按國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)。對于原輔料的檢測，我國藥典每5年就更新一次，儀器法所占的比重越來越大。但當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室的發(fā)展受到了多方面的制約[1]，規(guī)模普遍較小，貴重的檢測儀器嚴(yán)重缺乏，多數(shù)醫(yī)院藥檢室對藥用輔料難以按要求達(dá)到全檢。建議各醫(yī)院應(yīng)加大對藥檢設(shè)備的投入，添置必要的檢測設(shè)備。同時我們設(shè)想能否在現(xiàn)有條件下，各地對轄區(qū)內(nèi)醫(yī)院制劑室所使用的藥用輔料進(jìn)行調(diào)查，出臺一個省級標(biāo)準(zhǔn)，主要包括藥用輔料的定性檢驗(yàn)、鑒別檢驗(yàn)和快速檢驗(yàn)等內(nèi)容，以使醫(yī)療機(jī)構(gòu)對藥用輔料的檢驗(yàn)更具有操作性。

2 “欣弗事件”與制劑配制的管理

2.1 事件回放

2006年8月發(fā)生的“欣弗事件”系安徽華源生物藥業(yè)有限公司在對克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的滅菌過程中，將溫度設(shè)置在100～104℃不等，滅菌時間縮短到1～4 min不等，明顯違反國家滅菌操作的有關(guān)規(guī)定所致。該事件導(dǎo)致輸液產(chǎn)品染菌，11人死亡。

2.2 制劑配制的管理

制劑的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是藥品質(zhì)量保證體系的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法，它包括：崗位操作規(guī)程（SOP），重點(diǎn)操作的復(fù)核、復(fù)查；半成品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控方法；設(shè)備操作和清洗、維修保養(yǎng)常規(guī)；異常情況的處理及報告等。GPP在配制管理中還規(guī)定了應(yīng)對制劑生產(chǎn)設(shè)備、制劑處方、工藝、質(zhì)控方法等進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證后的文件包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證記錄、驗(yàn)證報告、評價和意見、批準(zhǔn)人等均應(yīng)歸檔保存。驗(yàn)證為制劑配制的質(zhì)量保障提供了真實(shí)可靠的試驗(yàn)依據(jù)，其目的是保證制劑的配制管理的安全性和有效性。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程還包括了配制過程中所涉及的單元操作，如加熱、攪拌、混合、過濾、使用的設(shè)備、成品滅菌等相關(guān)工藝，經(jīng)驗(yàn)證后的生產(chǎn)工藝及設(shè)備參數(shù)不得隨意更改，否則極易發(fā)生質(zhì)量安全事故。

2.3 體會

“欣弗事件”是一起典型違反制劑配制管理的事件。GPP規(guī)定了制劑配制規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意修改，如需修改必須按制定時的程序辦理修訂、審批手續(xù)。醫(yī)院制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑，其生產(chǎn)工藝一般較為簡單，隨著生產(chǎn)設(shè)備的更新，就涉及到標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂，以及工藝參數(shù)的驗(yàn)證。以我院添置的乳化機(jī)為例，生產(chǎn)中每一項(xiàng)參數(shù)的改變，都有可能影響到成品的質(zhì)量，如油水相加熱的溫度、攪拌的轉(zhuǎn)速、乳化的時間、出料的溫度等。要達(dá)到制劑成品的均質(zhì)可靠，必須嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，按設(shè)定的工藝參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。

3 “甲氨蝶呤事件”與制劑的清場

3.1 事件回放

2007年7～9月上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷出現(xiàn)的藥物損害事件，現(xiàn)已認(rèn)定屬于重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故。其原因是上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中，在注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，因設(shè)備清洗不當(dāng)混入了微量的硫酸長春新堿，引發(fā)了多個批次的藥品被污染。該事件導(dǎo)致了全國上百位白血病患者脊髓神經(jīng)根受損，下肢傷殘。

3.2 制劑的清場

制劑清場包括前清場和后清場，前清場指的是每天生產(chǎn)前，檢查上一班次（批次）的清場情況，必要時可再次按本崗位“清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”清場。后清場指的是每次配制結(jié)束后進(jìn)行的清場，內(nèi)容包括：將生產(chǎn)過程用的容器具清理干凈，放回指定位置；掃去地面上的廢紙屑、殘留物及污物，擦去地面上污物；工作完畢后，把使用的掃把、毛巾、拖把進(jìn)行洗滌、清潔保管；更換品種或批號時應(yīng)進(jìn)行徹底清場，包裝現(xiàn)場不得出現(xiàn)上批產(chǎn)品的包裝材料等。

3.3 體會

“甲氨蝶呤事件”反映的是制劑清場中的遺留物造成藥品污染的事件。在藥品生產(chǎn)的過程中清場工作貫穿于每個環(huán)節(jié)中，它不只是為了清潔，更是為了防止制劑配制中不同批號、品種、規(guī)格之間的污染和交叉污染。清場要求對物料、生產(chǎn)設(shè)備、管道、臺面、地面等做徹底的清理檢查，不允許有上一次制劑配制的殘留物。醫(yī)院制劑由于品種多、劑型多[2]，經(jīng)常存在交叉配制現(xiàn)象，清場工作就顯得特別的重要。清場結(jié)束后，應(yīng)按照清場規(guī)范認(rèn)真填寫清場記錄，清場合格證應(yīng)注明有效期限，超過規(guī)定的時間應(yīng)重新安排清場。

4 “刺五加事件”與標(biāo)簽的管理

4.1 事件回放

“刺五加事件”是一起藥品污染引起的嚴(yán)重不良事件，起因是2008年7月昆明特大暴雨，造成一批庫存的刺五加注射液被雨水浸泡。完達(dá)山藥業(yè)公司云南銷售人員從公司調(diào)來包裝標(biāo)簽，更換了標(biāo)簽后重新銷售，使得部分樣品中被檢出了多種細(xì)菌。該事件導(dǎo)致云南省紅河州第四人民醫(yī)院部分患者使用該廠生產(chǎn)的刺五加注射液后發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，其中6名患者里有3人死亡。

4.2 標(biāo)簽的管理

藥品的標(biāo)簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。藥品內(nèi)標(biāo)簽指的是直接接觸藥品包裝的標(biāo)簽，外標(biāo)簽指內(nèi)標(biāo)簽以外的其他包裝的標(biāo)簽。GPP對標(biāo)簽的管理與使用有明確的規(guī)定，要求應(yīng)有完整的驗(yàn)收、入庫、貯存、消耗及銷毀記錄。標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)包括：制劑名稱、規(guī)格、主要成分、作用與用途、用法與用量、注意、貯藏、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號、有效期和配制單位等。

4.3 體會

“刺五加事件”其本質(zhì)是公司管理人員質(zhì)量意識淡薄，對包裝標(biāo)簽管理不嚴(yán)，致使提供包裝標(biāo)簽說明書給銷售人員在廠外重新貼簽包裝致造成使用患者死亡，該事件已依法按假藥論處。對標(biāo)簽的管理我們認(rèn)為應(yīng)設(shè)專人專柜管理、分類存放、嚴(yán)防流失。對未使用完已經(jīng)打印過批號、效期的標(biāo)簽，要重新清點(diǎn)，嚴(yán)格執(zhí)行銷毀制度，并做好銷毀記錄。有條件的單位，還可在標(biāo)簽上增加防偽標(biāo)識，以防不法分子非法牟利，給配制單位造成損失，有人形象的比喻標(biāo)簽的管理可借鑒印制鈔票的管理流程。

5 結(jié)語

上述嚴(yán)重ADE的發(fā)生，生產(chǎn)企業(yè)無疑都受到了國家有關(guān)部門最嚴(yán)厲的處罰，除被要求召回產(chǎn)品外，還被吊銷了《藥品生產(chǎn)許可證》，這些個案報道也為醫(yī)院制劑的質(zhì)量管理敲響了警鐘。醫(yī)院制劑作為藥品生產(chǎn)的補(bǔ)充，雖然其使用范圍窄，僅限醫(yī)療機(jī)構(gòu)本單位使用，但在配制過程中任一環(huán)節(jié)如果出現(xiàn)了差錯事故，同樣會對社會造成危害。嚴(yán)重ADE的發(fā)生雖然具有一定的偶然性，但往往與藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量管理密不可分。醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為醫(yī)院制劑生產(chǎn)的第一責(zé)任人，只有嚴(yán)格按照GPP的要求，建立與制劑配制相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，加強(qiáng)對制劑配制全過程的管理，才能確保醫(yī)院制劑的生產(chǎn)質(zhì)量。

[1]黃明亞.淺議醫(yī)院制劑的生存和轉(zhuǎn)型[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2004，4（3）：234.

[2]劉少明，朱全剛.醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀與發(fā)展思路[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2005，24（4）：355.