張石革（北京大學(xué)北京積水潭醫(yī)院，北京市 100035）

血栓（Thrombus）即血液在血管流動(dòng)中發(fā)生凝聚所形成的血塊，類似栓子而阻塞血管，包括心、腦、肺、外周、深靜脈等部位，導(dǎo)致心肌梗死、腦栓塞、肺栓塞和深靜脈栓塞等疾病。組成血栓的成分有血小板、纖維蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞等，通過血小板的聚集和黏附作用把大量的纖維蛋白、紅細(xì)胞網(wǎng)羅在一起而形成聚合體。其中血小板起關(guān)鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細(xì)胞和纖維蛋白。

在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上的血小板黏附、聚集，是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成而致心肌梗死、腦栓塞等缺血事件的始動(dòng)因素。其治療原則包括：對抗血小板凝集，以降低血栓形成骨架結(jié)構(gòu)；降低血纖維蛋白原濃度，降低血栓形成基質(zhì)；降低紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)量和血液黏度，減少填充物支撐骨架；抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；降低顱內(nèi)壓等，保護(hù)腦組織，減少組織損傷。

1 抗血小板藥概述與治療監(jiān)護(hù)

1.1 抗血小板藥概述

抗血小板藥（Antiplatelet drugs）可抑制血小板聚集，抑制動(dòng)脈中血栓形成，是防治動(dòng)脈血栓性疾病的重要治療藥。圍繞激活血小板聚集的主要因素，抗血小板藥按作用機(jī)制可分為6個(gè)亞類：（1）環(huán)氧酶抑制劑（Cyclooxygenase inhibitor）：阿司匹林是一種長效血小板環(huán)氧酶及血栓烷A2（TXA2）生物合成抑制劑，與環(huán)氧酶產(chǎn)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，阻止血小板合成前列腺素（PG）及TXA2的釋放，具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集作用；同時(shí)由于血小板缺乏核心，血小板環(huán)氧酶不能通過蛋白質(zhì)生物合成得到修復(fù)。（2）二磷酸腺苷受體拮抗藥（Adenosine diphosphate receptor antagonists，ADPR-A）：二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板細(xì)胞內(nèi)高密度顆粒內(nèi)，當(dāng)血小板發(fā)生凝聚反應(yīng)時(shí)被釋放，ADP通過血小板膜上的ADP受體對血小板的形狀及生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，進(jìn)一步加速血小板的凝聚。拮抗ADP可抑制血小板積聚，屬于ADPR-A的藥品有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。（3）血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑：可抑制纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，而發(fā)揮抗血小板作用。目前臨床應(yīng)用的有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽、拉米非班。（4）磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase inhibitor）：雙嘧達(dá)莫、西洛他唑通過激活血小板腺苷環(huán)化酶（cAMP），或抑制磷酸二酯酶對cAMP的降解作用，使血小板內(nèi)cAMP濃度增高而產(chǎn)生抗血小板作用。（5）血小板腺苷環(huán)化酶激動(dòng)藥（Adenosine cyclase stimulant）：主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，藥物有肌苷、前列環(huán)素、伊洛前列素和西卡前列素。（6）血栓烷合成酶抑制劑（Thromboxane inhibi-tor）：奧扎格雷鈉可選擇性抑制血栓烷合成酶，抑制TXA2的產(chǎn)生和促進(jìn)PG產(chǎn)生，改善兩者間的平衡，抑制血小板聚集和減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時(shí)的微循環(huán)和能量代謝障礙。

1.2 抗血小板藥的治療評(píng)價(jià)

阿司匹林作為抗血小板藥的“基石”，對所有發(fā)生急性缺血性心血管事件者，如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性腦卒中、一過性腦缺血發(fā)作等，若無禁忌證，應(yīng)盡快給予阿司匹林150～300 mg·d－1口服，1～7 d后改為75～150 mg·d－1，長期維持。對所有冠心病或缺血性腦卒中者均應(yīng)長期服用阿司匹林75～150 mg·d－1作為二級(jí)預(yù)防。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)前1日起口服阿司匹林150～300 mg·d－1，1～6月（置入裸支架者1個(gè)月，藥物支架3～6月）后75～150 mg·d－1。

國外進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究（ESPRIT）中，將發(fā)病6月內(nèi)的短暫性缺血發(fā)作或動(dòng)脈源性小卒中者納入，其中1 363例接受阿司匹林30～325 mg·d－1聯(lián)合雙嘧達(dá)莫200 mg，每日2次；1 376例單藥阿司匹林治療。主要觀察終點(diǎn)為心血管死亡、非致死的卒中、非致死的心梗或出血并發(fā)癥。中期隨訪時(shí)間為3.5年（SD2.0），2個(gè)治療組的阿司匹林中位劑量為75 mg（30～325 mg·d－1）。結(jié)果，聯(lián)合治療組發(fā)生主要終點(diǎn)事件者有173例，發(fā)生率為13%；而阿司匹林組發(fā)生主要終點(diǎn)事件者有216例，發(fā)生率為16%，危險(xiǎn)比率（HR）為0.80，95%可信區(qū)間（CI）為0.66～0.98，絕對危險(xiǎn)降低1%/年[1]。

氯吡格雷用于非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征，與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，可減少心血管事件，首先給予300 mg負(fù)荷量，繼之75 mg·d－1，最好服用9～12個(gè)月。ST段抬高心肌梗死時(shí)氯吡格雷75 mg·d－1與阿司匹林聯(lián)用4周。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg，繼之75 mg·d－1，置入裸金屬支架者至少服用4周，置入藥物洗脫支架者至少服用1年（應(yīng)與阿司匹林聯(lián)用）。此外，對阿司匹林過敏或不耐受者，氯吡格雷可作為阿司匹林的替代治療，用于心血管病一、二級(jí)預(yù)防。

2項(xiàng)涵蓋50 000例患者參與的研究提示：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療可使急性心肌梗死者顯著獲益，降低冠狀動(dòng)脈再閉塞率、再發(fā)心梗率和死亡率。一項(xiàng)COMMIT/CCS-2試驗(yàn)在中國1 250家醫(yī)院進(jìn)行，時(shí)間跨度約6年（1999～2005年）。研究入選心臟病患者45 652例，于起病24 h內(nèi)隨機(jī)接受氯吡格雷（75 mg·d－1）或安慰劑，平均治療16 d。主要觀察終點(diǎn)為4周內(nèi)住院死亡、再發(fā)心肌梗死等指標(biāo)。與安慰劑組相比，氯吡格雷組主要終點(diǎn)事件減少9%（2P＝0.002），住院死亡率減少7%（2P＝0.03），未見嚴(yán)重出血、腦出血或需輸血的大出血病例。

另一項(xiàng)CLARITY試驗(yàn)入選起病12 h內(nèi)接受溶栓、阿司匹林和肝素治療的3 491例患者，隨機(jī)分成氯吡格雷組（負(fù)荷量300 mg，后75 mg·d－1）和安慰劑組，于2～8 d作冠狀動(dòng)脈造影。主要終點(diǎn)為閉塞的冠狀動(dòng)脈（TIMI血流0/1級(jí)）或造影之前死亡/再梗死。結(jié)果，與安慰劑組比較，氯吡格雷治療組的主要終點(diǎn)事件減少36%（P＝0.000 000 36），1個(gè)月的終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死、需緊急血管重建的復(fù)發(fā)心肌缺血）減少20%（P＝0.026），且無嚴(yán)重出血或腦出血增多的趨勢。上述結(jié)果已有國外多項(xiàng)臨床研究支持[2～4]。

雙嘧達(dá)莫可與小劑量阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腦卒中的二級(jí)預(yù)防。西洛他唑主要用于外周血管病的治療，近年來也有研究用于冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后，與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用，用于支架內(nèi)血栓高?；颊摺PⅡb/Ⅲa受體抑制劑主要用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征或高危病變的介入治療，減少缺血并發(fā)癥，替羅非班也可用于非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征高?；颊卟贿M(jìn)行介入治療者[5]。

1.3 抗血小板藥的治療監(jiān)護(hù)

1.3.1 監(jiān)護(hù)抗血小板藥導(dǎo)致的出血?？寡“逅幙芍挛改c潰瘍和出血，主要緣于：①阿司匹林抑制環(huán)氧酶，抑制PG合成，雖減少致炎因子和血栓的形成，但同時(shí)失去和削弱了PG對胃黏膜的保護(hù)作用，使其更易受到傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（酸、酶、膽鹽）的侵害，而致消化性潰瘍[6]。②阿司匹林抑制TXA2，抑制XX血小板聚集而致出血。③氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受體，也抑制血小板釋放增長因子，減少血管增生，抑制血小板聚集，可誘發(fā)出血和減緩潰瘍的愈合[7]。

研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險(xiǎn)增加2～4倍。當(dāng)與氯吡格雷合用時(shí)，消化道出血發(fā)生率明顯高于單藥治療。對老年患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后雙重抗血小板治療的3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1種消化道損傷。為此，應(yīng)注意監(jiān)護(hù)：①服用期間應(yīng)定期監(jiān)測血象和異常出血情況；對腎功能明顯障礙者應(yīng)定期檢查腎功能。②掌握適宜劑量，一項(xiàng)納入287項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75 mg·d－1，心血管事件下降比例不足15%；75～150 mg·d－1下降32%，為最大療效[8]；150～325 mg·d－1下降不及25%。③噻氯匹定與任何血小板聚集抑制劑、溶栓劑及導(dǎo)致低凝血酶原血癥或抗血小板藥合用均可加重出血的危險(xiǎn)。④長期服用抗血小板藥前，對有潰瘍病史患者，應(yīng)檢測和根除幽門螺桿菌。⑤推薦個(gè)體化用藥方案。心腦血管事件高發(fā)時(shí)段為上午6～12時(shí)，6～11時(shí)冠狀動(dòng)脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制劑于晨起6～8時(shí)服用，藥效高，體內(nèi)排泄和消除慢；而阿司匹林腸溶制劑服后需3～4 h才達(dá)血藥峰值，如上午服用則不能起到最佳的保護(hù)作用，且18～24時(shí)是人體新血小板生成的主要時(shí)段，故晚餐后30～60 min是服用最佳時(shí)間。

1.3.2 評(píng)價(jià)氯吡格雷或噻氯吡定與阿司匹林合用的優(yōu)劣。氯吡格雷或噻氯吡定與阿司匹林合用對血小板的抑制作用增強(qiáng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率比單用阿司匹林、噻氯吡定或氯吡格雷更高。美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）在2006年年會(huì)宣布阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化事件的對照研究（CHARISMA）結(jié)果。該研究納入15 603例≥45歲心腦血管事件高?；颊撸S機(jī)分為阿司匹林＋氯吡格雷（阿司匹林75～162 mg·d－1，氯吡格雷 75 mg·d－1，n＝7 802）組及單用阿司匹林（75～162 mg·d－1，n＝7 801）組，隨訪期28個(gè)月。主要觀察終點(diǎn)為心肌梗死、腦卒中、心血管死亡、因不穩(wěn)定型心絞痛、血管成形術(shù)而住院率；次要觀察終點(diǎn)為嚴(yán)重出血、顱內(nèi)出血等。結(jié)果2組的療效無顯著性差異，主要終點(diǎn)的累計(jì)發(fā)生率分別為7.2%和7.2%（相對危險(xiǎn)度（RR）＝0.9，P＝0.22）；但嚴(yán)重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林組高于阿司匹林組（RR＝1.25和1.62）。在心血管疾病一級(jí)預(yù)防上，單用阿司匹林與氯吡格雷+阿司匹林幾無差異；在心血管疾病二級(jí)預(yù)防上，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷是否帶來凈效益？尚需進(jìn)一步研究。但致中度出血幾率上，氯吡格雷+阿司匹林組高于單用阿司匹林組[9]。

因此，藥師應(yīng)從下列問題進(jìn)行監(jiān)護(hù)：①對阿司匹林單藥預(yù)防效果良好者無需聯(lián)合治療，對阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應(yīng)監(jiān)測嚴(yán)重出血事件的危險(xiǎn)。②如必須聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），控制在2.0～2.5[7]。

1.3.3 監(jiān)護(hù)氯吡格雷+質(zhì)子泵抑制劑誘發(fā)的心臟突發(fā)事件。為最大限度地減少以阿司匹林、氯吡格雷為代表的抗血小板藥所誘發(fā)胃灼熱、胃潰瘍和出血，2007年ACC/AHA發(fā)表指南推薦，既往有消化道出血病史者，在單獨(dú)服用氯吡格雷或與阿司匹林合用時(shí)，應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)[1]。遵此指南，大多急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者或行PCI患者，尤其是在實(shí)施雙聯(lián)方法（阿司匹林與氯吡格雷）者，均應(yīng)常規(guī)并用奧美拉唑等PPI。

然而，美國食品與藥品管理局（FDA）據(jù)近期多中心臨床報(bào)告，提示氯吡格雷和PPI均經(jīng)CYP2C19代謝，已知85%氯吡格雷經(jīng)脂酶水解代謝為無活性產(chǎn)物，僅15%經(jīng)CYP2C19代謝為有活性產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板作用，對肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物[10]，并抵銷氯吡格雷的心血管保護(hù)作用，顯著增加心血管不良事件及其再住院率[11]。最新臨床觀察顯示（15 353例）：氯吡格雷與PPI長期合用會(huì)增加心臟突發(fā)事件及死亡率50%。FDA于2009年5月要求企業(yè)修改說明書，強(qiáng)調(diào)應(yīng)用氯吡格雷時(shí)慎用PPI，必要時(shí)改用影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護(hù)劑米索前列醇、硫糖鋁；或應(yīng)用不經(jīng)CYP代謝的抗血小板藥普拉格雷[12]。為此，藥師應(yīng)注意監(jiān)護(hù)：①氯吡格雷為一前藥，須經(jīng)CYP2C19代謝為有活性產(chǎn)物，已知85%氯吡格雷是經(jīng)脂酶水解代謝為無活性產(chǎn)物排出體外，僅15%經(jīng)CYP2C19代謝為有活性產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板作用，說明在較低濃度即可發(fā)揮拮抗血小板作用，意味著血漿藥物濃度的微小變化（增高或降低）就能影響其療效的強(qiáng)弱。②奧美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19強(qiáng)抑制劑，與氯吡格雷同服，可抑制其生物轉(zhuǎn)換為活性代謝物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同時(shí)與主要經(jīng)CYP2C19代謝的藥物阿米替林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、環(huán)磷酰胺、華法林、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英鈉、奮乃靜、他莫昔芬等須謹(jǐn)慎合用。③對患者綜合評(píng)估收益與風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化處理。

1.3.4 監(jiān)護(hù)抗血小板藥的禁忌證。①阿司匹林并非人人皆宜；應(yīng)慎用于高危人群，包括有用藥史、女性、大于65歲的老年人、有消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合用藥（抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素）者[13]。②抗血小板藥的藥效與血漿濃度無關(guān)，其作用時(shí)間與血小板存活半衰期（7 d）有關(guān)，因此，對擇期手術(shù)且無需抗血小板治療者，應(yīng)于術(shù)前1周停用抗血小板藥，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后有穿刺部位出血和血栓形成。③噻氯匹定對過敏者禁用，對血液病和出血時(shí)間延長的出血性疾患、白細(xì)胞減少、對血小板和粒細(xì)胞缺乏癥者慎用，對妊娠及哺乳期婦女慎用。氯吡格雷對腎功能不全或有尿結(jié)石者忌用，對有血液病史禁用，對活動(dòng)性消化性潰瘍患者禁用。

2 抗凝血藥概述與治療監(jiān)護(hù)

2.1 抗凝血藥概述

抗凝血藥（Anticoagulants drugs）可降低血液凝固性以防止血栓的形成，主要用于血栓性疾病的防治。臨床上常用的抗凝血藥有3類，即維生素K拮抗劑、肝素及低分子肝素、直接凝血酶抑制劑。（1）維生素K拮抗劑（Vitamin K antagonists）：結(jié)構(gòu)與維生素K相似，可競爭性抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止其還原成氫醌型維生素K，妨礙維生素K的循環(huán)再利用而產(chǎn)生抗凝作用。華法林鈉是雙香豆素的衍生物之一，作用強(qiáng)且穩(wěn)定，且價(jià)格便宜。其作用與肝素比，應(yīng)用方便、價(jià)格便宜且作用持久。（2）肝素（Heparine，UFH）和低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）：以起效迅速，在體內(nèi)、外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成為抗血栓首選藥。在低分子肝素中：①依諾肝素有以下特點(diǎn)：小劑量皮下注射有較好生物利用度，血漿半衰期長（110～200 min），作用持久，引起血小板減少癥和出血的傾向小；②那屈肝素鈣具有快速、持續(xù)的抗血栓作用，且可溶解血栓，并改善血流動(dòng)力學(xué)狀況；③達(dá)肝素鈉作用快，持久長效，其作用通過不同的途徑抑制血液凝固過程，與肝素相比，對延長凝血激酶（APTT）作用弱，血漿半衰期長2倍，對血小板功能、脂質(zhì)代謝影響小；④替他肝素抗血栓的作用強(qiáng)，在常規(guī)劑量下，不引起明顯的凝血變化或延長出血時(shí)間，較肝素的生物利用度高，作用時(shí)間長。（3）直接凝血酶拮抗劑（Direct thrombin antagonists）：主要針對凝血因子Ⅱa和Ⅹa因子抑制劑，用于臨床的直接抗凝血酶制劑有水蛭素、重組水蛭素；另外，阿加曲班主要針對凝血因子Ⅱa和Xa因子抑制劑；合成戊糖和口服直接凝血酶抑制劑有希美加群，其克服了傳統(tǒng)口服抗凝血藥易與藥物發(fā)生相互作用的弱點(diǎn)，且不受食物、胃腸pH的影響，能競爭性抑制人凝血酶的活性，并抑制凝血酶活化過程，不僅能抑制游離的凝血酶，對結(jié)合的凝血酶也有一定抑制作用，可直接抑制血塊中或游離的凝血酶，預(yù)防纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，抑制血液凝集。

2.2 抗凝血藥的治療監(jiān)護(hù)

2.2.1 監(jiān)護(hù)華法林起效滯后的時(shí)間段須聯(lián)合應(yīng)用肝素。華法林服后的抗凝作用出現(xiàn)較慢，主要緣于2個(gè)方面：①華法林的作用為抑制羧基化酶，但對已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無影響，必須等上述因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)。②由于華法林在體內(nèi)開始起效須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子Ⅱ明顯下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期為72 h，所以，口服華法林真正起到抗凝作用至少需要3 d，抗凝的最大效應(yīng)時(shí)間為72～96 h，抗血栓形成的最大效應(yīng)時(shí)間為6 d。

因此，對急需抗凝者應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合選用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進(jìn)行長期抗凝治療。同時(shí)其療效于給藥5～7 d后才可穩(wěn)定。華法林和肝素同時(shí)延續(xù)肝素最少5～7 d直至INR控制在目標(biāo)范圍內(nèi)2 d以上，才可停用肝素，繼以華法林維持治療。

2.2.2 監(jiān)護(hù)華法林所致的出血和INR。應(yīng)用華法林過量易致出血[14]，尤其當(dāng)INR＞4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，INR＞5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。如出現(xiàn)抗凝過度、INR超范圍、高危出血傾向，將華法林減量或停服，監(jiān)測INR降至目標(biāo)范圍再從小劑量開始應(yīng)用。如患者有高危出血傾向，需將INR在24 h內(nèi)降至正常，可口服維生素K11～2.5 mg。緊急糾正應(yīng)緩慢靜注維生素K15～10 mg（＞30 min，靜注后恢復(fù)凝血功能需4 h）。當(dāng)有嚴(yán)重出血或INR＞20時(shí)，可應(yīng)用維生素K110 mg、新鮮血漿和凝血酶原復(fù)合物緩慢靜注。當(dāng)重新使用華法林時(shí)應(yīng)同時(shí)給予肝素，直至患者恢復(fù)對華法林敏感性。

華法林在治療初期應(yīng)每日監(jiān)測INR，穩(wěn)定至少2 d后可每周2～3次至第4周。研究表明，華法林在治療開始的6～12周內(nèi)出血的發(fā)生率最高，最好每周查1次。

2.2.3 規(guī)避可縮短華法林作用時(shí)間的聯(lián)合用藥。許多藥可與華法林發(fā)生相互作用，產(chǎn)生拮抗而影響華法林的療效和縮短作用時(shí)間，在治療期間應(yīng)予規(guī)避。包括有：①抗菌藥物（雙氯西林、萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺）；②抗癲癇藥（撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異戊巴比妥）；③抗腫瘤藥（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨魯米特、巰嘌呤）；④催眠藥（水合氯醛、地西泮）；⑤糖皮質(zhì)激素；⑥利尿劑（氯噻酮、螺內(nèi)酯）；⑦非甾體抗炎藥（阿司匹林、吲哚美辛、保泰松）；⑧抗甲狀腺藥（丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑）；⑨抑酸藥（西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁）；⑩其它（別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等）。

2.2.4 規(guī)避攝食富含維生素K的蔬菜。華法林作為維生素K拮抗藥，在治療期間進(jìn)食富含維生素K的食物應(yīng)盡量穩(wěn)定。維生素K主要來源于綠色蔬菜葉，如葡萄柚、芒果、鱷梨、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、芹菜、花菜、甘藍(lán)、卷心菜、菜花、蘆筍、萵苣、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、柑欖油、荷蘭芹、黃豆、開心果、紫熏衣草、黃豆等，長期服用可引發(fā)華法林的并發(fā)癥。

2.2.5 規(guī)避華法林的禁忌證：①嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙、最近顱內(nèi)出血、活動(dòng)性潰瘍、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、過敏和外傷者禁用。②于近日擇期手術(shù)和術(shù)后3 d及行腦、脊柱和眼科手術(shù)者禁用。③對維生素K嚴(yán)重缺乏者，可及時(shí)停藥。④華法林易通過胎盤屏障，可致畸胎，導(dǎo)致流產(chǎn)和死胎率高達(dá)16%，妊娠早期服用可致“胎兒華法林綜合征”，妊晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。故對先兆流產(chǎn)、妊娠期婦女禁用。

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