董鐸，楊曉茹，沈璐，孫利華（1.沈陽藥科大學，沈陽市110016；.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京市 100045；.牡丹江醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，牡丹江市 157000）

近期，世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥物監(jiān)測合作中心發(fā)布了《WHO國際藥物監(jiān)測合作中心2009年年度報告》[1]（以下簡稱“年度報告”）。該年度報告主要對其在2008年7月～2009年6月期間開展的工作情況進行簡介和匯總，綜合反映了當前國際藥物警戒領域的工作現況和工作重點。本文擬通過對年度報告的相關內容進行解讀，以利于推進我國藥品不良反應監(jiān)測工作的深入開展。

1 背景

自發(fā)生全球震驚的“反應?！笔录螅澜绺鲊鵀榧皶r溝通和共享藥品安全性信息，WHO于1968年成立了國際藥物監(jiān)測合作中心。根據WHO與瑞典政府的有關協議，1978年該中心遷址至瑞典的烏普薩拉。因此，目前國際藥物監(jiān)測合作中心也被稱作烏普薩拉中心（UMC）。UMC由負責戰(zhàn)略規(guī)劃的指導委員會和負責日常管理的執(zhí)行委員會共同管理。執(zhí)行委員會由主任、副主任和部門經理組成。2009年年度報告期間，UMC共有員工70人左右，由Ralph Edwards教授擔任UMC主任（任期至2009年8月31日）。目前，Marie Lindquist女士已接任Ralph Edwards教授擔任新一屆UMC主任。

2 WHO國際藥物監(jiān)測計劃成員國及病例報告情況

2009年年度報告期間，哈薩克斯坦、巴巴多斯島、安道爾共和國等11個國家成為WHO國際藥物監(jiān)測計劃新的正式成員國，正式成員國累計已達95個。在此期間，伊拉克也正式提出申請，正在等待批準成為正式成員國。為了進一步明確成員國的權利和義務，UMC于2009年1月編發(fā)了一本篇幅較短的小冊子——“WHO國際藥物監(jiān)測計劃成員”（Being a Member of the WHO Programme for International Drug Monitoring）[2]。文中指出，WHO藥物監(jiān)測計劃成員國的權益包括免費查詢病例報告數據庫（VigiBase），獲知藥品潛在安全風險的預警信息，獲得相關術語集和軟件等；成員國的義務包括至少每個季度按照指定格式向UMC提交個例安全性病例報告（Individual Case Safety Reports，ICSRs），提供國家藥品目錄、藥品安全性信息通報以及主動參與WHO計劃，如及時與UMC溝通組織機構、人員變更情況、參加成員國國家中心年會等。

2009年年度報告期間，共有83個國家向UMC提交了65萬余份個例安全性病例報告。截至2009年6月底，病例報告數據庫累計收到個例安全性病例報告470萬份。

3 信息交流與反饋

UMC通過編寫和發(fā)布《藥品不良反應信號》、《烏普薩拉報告》等出版物，實現與成員國國家中心、生產企業(yè)、科研機構、公眾等進行信息交流與反饋。

3.1 藥品不良反應信號（SIGNAL）

針對病例報告數據庫中藥品安全性“信號”，UMC成立了專門的審核小組。該小組成員由來自23個國家的40多位臨床專家志愿者組成。UMC工作人員和審核小組根據病例報告數據庫中各國提交的個例安全性病例報告信息，提出可能與藥品相關聯的“信號”。經分析評價被認為是“信號”的信息將發(fā)布在《藥品不良反應信號》上，各成員國國家中心、審核小組成員和被國家中心指定的相關個人均可獲得《藥品不良反應信號》。

2009年年度報告期間，UMC共發(fā)布了4期《藥品不良反應信號》，包括15篇文章。為了鼓勵有意義的討論，UMC將《藥品不良反應信號》中涉及獨家產品的相關內容摘錄下來，反饋給相關國際制藥企業(yè)，收到的相關回饋內容也同時被刊登在《藥品不良反應信號》上。

3.2 烏普薩拉報告（Uppsala Reports）

為及時與關注藥物警戒問題的公眾溝通相關信息，UMC創(chuàng)建了《烏普薩拉報告》。該報告共24頁，涵蓋了WHO國際藥物監(jiān)測計劃的進展以及UMC參與的相關活動方面的綜合信息，報告中通常不涉及具體藥品的安全性信息。該報告在全球范圍內免費提供，公眾可登錄UMC網站（www.who-umc.org）下載。

2009年年度報告期間，UMC發(fā)布了4期《烏普薩拉報告》，主要包括2008年烏普薩拉年會的所有報告、新加入WHO藥物監(jiān)測計劃國家的介紹、UMC數據管理系統(tǒng)重要改變等內容。

3.3 WHO藥物通訊（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

《WHO藥物通訊》主要提供藥品的安全性和有效性信息，是由WHO總部的質量保證和藥品安全小組發(fā)布的，其背景信息主要由UMC提供。該出版物以電子版或印刷版形式分發(fā)給WHO成員國的藥品信息官員和全球范圍內對此關注的團體。公眾也可登陸WHO網站（www.who.int/medicines/publications/newsletter/）獲得該電子出版物。2009年年度報告期間，共發(fā)布7期《WHO藥物通訊》。

3.4 不良反應周報（Reactions Weekly）

《不良反應周報》由Adis國際有限公司出版，是藥物安全性監(jiān)測領域重要的文獻參考資料之一。UMC通過與出版商Adis簽訂協議，使得成員國國家中心可通過UMC以優(yōu)惠價格訂閱《不良反應周報》。作為協議的一部分，UMC向Adis提供來自成員國國家中心的時事信息，并向《不良反應周報》提供來自病例報告數據庫的藥品不良反應匯總信息，這些內容均是在文獻中首次公開發(fā)表的信息。

4 產品維護與服務

4.1 WHO藥品字典（WHO Drug Dictionary，WHO-DD）

《WHO-DD》是在成員國國家中心上報的個例安全性病例報告基礎上建立的，用于識別個例安全性病例報告的藥品信息，并通過編碼進行數據庫管理。在過去的很多年里，《WHO-DD》已成為個例安全報告和臨床試驗中編碼和分析合并用藥的標準。在這2個領域中，字典幫助使用者在生命科學領域去更好地理解藥品的相互作用，同時也促進了更安全地使用藥品。

UMC負責《WHO-DD》的維護，涉及的藥品來自100多個國家。目前，臨床試驗通常在中國、印度、日本等國家開展，對于UMC來說，核心工作是增加這些國家的傳統(tǒng)藥物品種。隨著《WHO-DD》使用率的提高，通過與制藥領域專家合作，UMC正在開發(fā)新的軟件工具，如標準化藥品查詢軟件（Standardized Drug Queries），用于加強合并用藥的分析。

4.2 WHO藥品不良反應術語集（WHO Adverse Reaction Terminology，WHO-ART）

《WHO-ART》是藥品不良反應術語合理編碼的基礎，已發(fā)展了30多年，除在成員國使用外，也在其他公司、研究機構的藥品安全工作中使用。

《WHO-ART》由UMC進行維護，電子版每年更新4次，以電子郵件附件形式發(fā)給成員國國家中心，紙質版每年更新1次，郵寄給成員國國家中心。

《MedDRA》（The Medical Dictionary for Regulatory Activities）是在人用藥品注冊技術規(guī)范國際協調會（ICH）主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學術語集。UMC在得到《MedDRA》版權商MSSO許可后，2008年3月在病例報告數據庫中可以使用《Med-DRA》，所有的《WHO-ART》術語都與《MedDRA》建立了對應關系。因大部分個例安全性病例報告使用《MedDRA》向UMC報告，2008年《WHO-ART》的維護維持在一個很低的水平，僅有8個新的術語被增加到《WHO-ART》層級中。

4.3 數據庫查詢（VigiSearch）服務

“VigiSearch”是一個基于網絡的免費為成員國國家中心檢索病例報告數據庫信息的服務系統(tǒng)（https：//vigisearch.who-umc.org）。自2008年11月起，國家中心通過該網址還可使用統(tǒng)計軟件“VigiMine”。VigiMine主要提供的統(tǒng)計數據包括IC值（一種關于藥品與藥品不良反應組合報告比例失衡的統(tǒng)計學方法）、分層統(tǒng)計、可能性篩選等。

自從2002年在香港召開的“第十屆WHO藥品監(jiān)管機構國家會議”建議“本著切實關注公眾健康和有能力評價相關病例信息的原則，向利益相關方開放WHO病例報告數據庫”后，UMC根據以上原則，向所有查詢者提供來自WHO項目成員國報告的病例信息。大量來自工業(yè)界、學術界、消費者組織的數據庫查詢需求直接提交給UMC。2009年年度報告期間，UMC共反饋了109項數據庫查詢信息，相關查詢結果連同此前一致通過的“警告文件”同時提供給查詢者。

4.4 電子媒體服務

UMC通過電子郵件地址列表“Vigimed”，使得電子郵件信息可發(fā)送到Vigimed列表中的所有成員。Vigimed主要用于快速發(fā)布藥品安全警示信息和一些特殊案例的咨詢與討論。2009年年度報告期間，Vigimed列表中有來自107個國家的337個成員（包括UMC的員工），大約有230條信息通過Vigimed郵件列表進行共享。由此產生的議題，促進了Vigimed成員之間的直接交流。同時，為了避免目前交流平臺的不便，UMC正在研究新的技術手段去支持Vigimed的溝通方式。

UMC繼續(xù)常規(guī)地更新網站（www.who-umc.org）信息，包括關于WHO藥物監(jiān)測合作計劃、烏普薩拉監(jiān)測中心以及正在開展工作情況的參考信息。網站新增加了UMC藥物警戒培訓課程中部分講座的錄像資料。另外，UMC的產品和服務部門使用單獨的網站（www.umcproducts.com），專門為商業(yè)產品客戶提供服務。

5 計算機支持系統(tǒng)發(fā)展

UMC計算機支持系統(tǒng)的產品和開發(fā)小組一直致力于進一步提高所有病例報告數據庫使用者的操作環(huán)境。包括從個例安全性病例報告接收過程、藥品信息輸入到數據庫中，到提取數據至《WHO-DD》和數據庫信息的輸出，同時還在VigiSearch中增加統(tǒng)計軟件模型（VigiMine）去改善信號發(fā)現方法。

在2008年底，為了操作者更好地使用數據庫，VigiBase遷移到了一個新的數據庫平臺。同時，開發(fā)了與個例安全性病例報告上報軟件（VigiFlow）類似的基于網絡的在線報告軟件“PaniFlow”和“CemFlow”。PaniFlow是與瑞士藥品管理當局（Swissmedic）緊密合作開發(fā)的，主要用于收集大流行流感疫苗接種后的不良事件，Swissmedic已在新的流感接種項目中使用該軟件。CemFlow是由WHO提供經費支持開發(fā)的，主要用于收集在南非國家開展的隊列事件監(jiān)測項目（CEM）的研究數據。

2009年6月下旬，VigiFlow發(fā)布了更新的4.1版，其最大的變化就是增加了用于搜索藥品和術語的新工具。同時，疫苗專業(yè)領域的內容也增加到了VigiFlow 4.1中，將首先在新近獲得預認證資格疫苗的上市后監(jiān)測全球工作網中使用。計算機支持系統(tǒng)工作的其他進展還包括：2009年4月，開始試運行基于網絡的VigiFlow在線培訓教程；完善了WHO藥品字典瀏覽器，增加了藥品功效比較、數據輸出和檢索新藥等功能。

6 WHO公眾健康項目

從2009年3月開始，UMC聘請了專業(yè)的疫苗安全專家，主要負責新近獲得預認證資格疫苗的上市后監(jiān)測全球網絡工作。來自WHO 6個區(qū)域的11個國家將在這個網絡系統(tǒng)中使用VigiFlow來報告免疫接種后不良事件（AEFI）。因此，UMC對VigiFlow進行了更新，增加了滿足疫苗報告需求的專用信息。今后，UMC病例報告數據庫也將作為AEFI數據庫為全球網絡服務，為協助和提高分析數據庫中AEFIs報告的質量，UMC已經啟動了編寫相關疫苗特殊信息的藥品字典工作。同時，UMC也積極與WHO HIV/AIDS和瘧疾控制項目在欠發(fā)達地區(qū)開展新藥主動監(jiān)測和通過藥物警戒培訓提高工作能力方面的合作。

7 對于我國藥品不良反應監(jiān)測工作的思考和啟示

7.1 構建立體化信息共享和反饋途徑

我國藥品不良反應監(jiān)測經過20年的發(fā)展，在藥品不良反應信息反饋方面取得了一定成效，包括建立了預警國內藥品不良反應監(jiān)測安全性信息的《藥品不良反應信息通報》、反映國外藥品監(jiān)管部門所關注藥品安全性信息的《藥物警戒快訊》以及通過國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心（暨國家藥品不良反應監(jiān)測中心）網站發(fā)布的國家、各省市不良反應監(jiān)測工作信息等。但是，隨著社會和公眾對于生命健康和藥品安全的日益關注，對于信息反饋工作也提出了更高的要求。UMC在這方面為我們提供了一定的參考和借鑒：既有反映專業(yè)能力的《藥品不良反應信號》，又有展示全球藥物警戒工作的《烏普薩拉報告》；既有面向國家中心的數據庫檢索統(tǒng)計服務，也有為外部咨詢者提供的查詢服務；既利用網站及時更新工作信息，也通過“Vigimed”討論熱點問題等?？傊?，信息共享是一項系統(tǒng)工程，因此需要認真思考和研究適合我國國情的針對不同受眾、采取不同形式、利用不同渠道反映專業(yè)與管理方面的立體化信息反饋工作，充分調動各方力量，促進藥品不良反應監(jiān)測工作的深入開展。

7.2 完善計算機支持系統(tǒng)，為信息管理提供有效的技術手段

隨著我國藥品不良反應監(jiān)測工作的開展，藥品不良反應報告數量逐年增加。面對海量信息，完善的計算機支持系統(tǒng)，使得有效的數據管理成為可能。UMC一直致力于在計算機支持系統(tǒng)方面為用戶提供更好的服務。我國盡管較早地實現了網絡在線報告，但是在計算機支持系統(tǒng)方面還需要不斷更新和完善，包括開發(fā)用于信號發(fā)現的數據挖掘軟件、為用戶提供更方便的查詢和統(tǒng)計工具、優(yōu)化數據庫管理平臺等。

7.3 借助全球網絡平臺，加強疫苗安全性監(jiān)測

隨著全球對疫苗安全性的不斷關注，WHO正在以UMC Vigibase數據庫為基礎，通過增加疫苗特殊性內容，用以收集世界范圍內疫苗接種后的不良事件。我國作為疫苗的生產和使用大國，借助全球網絡平臺，交流和共享疫苗安全性信息尤為重要。特別是在近期，甲型H1N1疫苗作為一種新型疫苗在全球范圍內廣泛使用，各國均缺乏對其安全性的全面認識，通過全球范圍內交流和共享疫苗安全性信息，及時發(fā)現潛在安全性問題，對于保障公眾用藥安全具有重要意義。

7.4 探索建立適合我國藥品不良反應監(jiān)測的藥品字典

藥品字典是藥品不良反應監(jiān)測工作的關鍵信息支持系統(tǒng)，而目前我國尚未出臺標準的國家藥品字典，這為日常監(jiān)測工作中藥品信息的管理帶來了困難。UMC在接收來自全球的個例安全性病例報告的同時，通過不斷整理藥品信息，建立了《WHO-DD》，并且不斷完善藥品安全相關內容，為監(jiān)測工作提供服務。借鑒UMC工作模式，我國藥品不良反應監(jiān)測工作也可從日常監(jiān)測的藥品信息中不斷積累，逐漸建立適合我國藥品不良反應監(jiān)測工作的藥品字典。同時，UMC年度報告中也提及《WHO-DD》一直在開展中國傳統(tǒng)藥藥品字典工作，也可以此為契機，通過合作，促進適合藥品不良反應監(jiān)測的中國藥品字典的建立和完善。

7.5 更新完善我國《藥品不良反應術語集》

《藥品不良反應術語集》是藥品不良反應監(jiān)測工作的另外一個關鍵的信息支持系統(tǒng)。我國目前使用的是《WHO-ART》2000年的中文翻譯版本。關于更新和完善適合我國監(jiān)測工作需要的《藥品不良反應術語集》工作也一直在研討和開展中。目前，全球藥物警戒領域主要使用《WHO-ART》和《Med-DRA》2個術語集。從本次UMC年度報告可知，隨著《Med-DRA》在vigibase中的使用，《WHO-ART》的更新已經維持在一個很低的水平了。因此，在更新和完善我國藥品不良反應術語集時，需統(tǒng)籌考慮，綜合權衡《WHO-ART》和《MedDRA》2個術語集的優(yōu)勢與不足，選擇適合我國藥品不良反應監(jiān)測工作發(fā)展的術語集。

[1]WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.Report from the WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring，Activities July 2008～June 2009[C].2009：2～7.

[2]WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.Being a Member of the WHO Programme for International Drug Monitoring[C].2009：1～8.