朱其勇（綜述） 劉陶文（審校）

大多數(shù)化療藥物對機(jī)體免疫系統(tǒng)存在一定的影響，有些化療藥物本身就是免疫抑制劑。研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫功能下降有關(guān)，有資料顯示腫瘤患者免疫功能低下，表現(xiàn)在T細(xì)胞數(shù)量與亞群比例失調(diào)，NK細(xì)胞活性下降，尤其是放化療后患者免疫功能進(jìn)一步下降[1]。腫瘤患者的抗腫瘤免疫的機(jī)制有細(xì)胞免疫和體液免疫，而細(xì)胞免疫比體液免疫在抗腫瘤有診治中有更大的作用[2]。

1 惡性腫瘤患者的免疫功能變化

半個(gè)世紀(jì)以來，人們對惡性腫瘤的免疫功能進(jìn)行了不懈的研究，并認(rèn)識(shí)：免疫系統(tǒng)是機(jī)體的防衛(wèi)體系，它不僅能識(shí)別和殺傷入侵的微生物，也能識(shí)別和清除體內(nèi)異常表達(dá)的自身物質(zhì)，包括發(fā)生惡變細(xì)胞的某些成分。病因?qū)W已明確，腫瘤患者的免疫功能與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)外，還對判斷腫瘤患者療效和評估預(yù)后有較大價(jià)值[3]。在患者發(fā)生和發(fā)展惡性腫瘤的過程中，機(jī)體有多種抗腫瘤機(jī)制受到抑制，其中包括細(xì)胞免疫和體液免疫功能[4]?？鼓[瘤免疫是以細(xì)胞免疫為主，其中具有免疫記憶功能的主要是T細(xì)胞，其CD4/CD8比值是反應(yīng)機(jī)體免疫紊亂的敏感指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體免疫功能抑制時(shí)CD4水平下降，CD8水平上升，CD4/CD8比值下降，而腫瘤患者自身產(chǎn)生的體液免疫抗腫瘤抗體，主要是作為連接效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞“橋梁”的IgG，IgG分泌減少則削弱了機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展[5]。

2 新輔助化療在大腸癌中的應(yīng)用及效果

新輔助化學(xué)治療也稱誘導(dǎo)化學(xué)治療，通常用于中晚期惡性腫瘤患者，用于早中期惡性腫瘤的研究仍較少。新輔助化療在大腸癌上的應(yīng)用，明顯降低了腫瘤局部復(fù)發(fā)率、提高了保肛率、并延長了患者的生存時(shí)間[6]，新輔助化學(xué)治療的近期治療效果十分顯著。但有研究顯示新輔助化療并不能提高無病存活率及延長總生存期[7]，但尚未有定論。

目前新輔助化療方案尚未統(tǒng)一，但多數(shù)臨床研究仍以5-氟脲嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他藥物組成化療方案。聯(lián)合應(yīng)用較多的是甲酰四氫葉酸（LV），臨床上仍多作為輔助化療方案。第三代化療藥在大腸癌的應(yīng)用中取得了較好的療效，如卡培他濱、奧沙利鉑、雷替曲塞和伊立替康等。Klautke等[8]報(bào)道在新輔助化療進(jìn)展期大腸癌中加入伊立替康，取得較理想的病理完全緩解率以及較高的手術(shù)根治率。局部晚期大腸癌患者經(jīng)持續(xù)靜脈滴注5-FU后緩解率較靜脈推注方案更高，而毒副反應(yīng)卻更低。新輔助化療如聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥（如西妥昔單抗等）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體抑制劑，臨床效果更佳[9]。西妥昔單抗對表皮生長因子受體（EGFR）有高度親和力，結(jié)合后能阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的連鎖效應(yīng)，斷而抑制細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散；西妥昔單抗可單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合化療，只要EGFR表達(dá)陽性，則能明顯增強(qiáng)新輔助化療的效果。VEGF是新生腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，能促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，并使血管通透性增加等原理，創(chuàng)造出的條件使腫瘤細(xì)胞更易于擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。

3 新輔助化療對大腸癌細(xì)胞免疫功能的影響

大腸癌患者免疫功能的狀況對判斷其治療效果及預(yù)后有重要參考價(jià)值[10]，細(xì)胞免疫的作用意義更大。由于大腸癌患者普遍存在免疫抑制，其血清中的免疫抑制因子可抑制淋巴細(xì)胞分化增殖，淋巴細(xì)胞表面的CD4抗原陰性率明顯增加，此與血清中異常增多的腫瘤細(xì)胞的PGE2、免疫抑制酸性蛋白（IAP）密切關(guān)聯(lián)，抑制性T細(xì)胞增多的結(jié)果導(dǎo)致CD8陽性細(xì)胞增多，繼而造成CD4/CD8比值明顯不平衡[11]，血清中sIL-2R和TNF-α水平明顯增高，CD4陽性細(xì)胞釋放的γ-干擾素、IL-2則明顯減少，最終結(jié)果是NK細(xì)胞活性降低，免疫監(jiān)視功能降低[12]。大腸癌根治術(shù)對機(jī)體是一個(gè)較大的創(chuàng)傷，其必然導(dǎo)致患者免疫力的全面下降，而術(shù)前化療，即新輔助化療，其大多數(shù)化療藥物會(huì)降低患乾的免疫機(jī)能，同時(shí)有效的新輔助化療可以減少腫瘤的負(fù)荷，從而部分解除腫瘤細(xì)胞所直接誘導(dǎo)的免疫抑制，促使患者免疫功能的好轉(zhuǎn)[13]，故大腸癌的新輔助化療方案的選擇亦是較重要的內(nèi)容，有效的新輔助化療對大腸癌細(xì)胞免疫應(yīng)該是利大于弊。

4 新輔助化療對大腸癌體液免疫功能的影響

關(guān)于新輔助化療后，大腸癌患者的體液免疫功能的變化，目前研究較少。有研究顯示，新輔助化療及根治性手術(shù)均會(huì)對大腸癌患者的體液免疫及細(xì)胞免疫造成抑制[14]。化療藥物對腫瘤細(xì)胞殺滅抑制的同時(shí)，對正常組織的代謝也有一定的影響，尤其是化療后短時(shí)間即行手術(shù)的患者，手術(shù)切口的愈合會(huì)受到一定阻礙，此外，化療導(dǎo)致的體液免疫力的下降，在一定程度上也可增加感染的機(jī)會(huì)[15]。但是Turner等[16]報(bào)道257例大腸癌患者，發(fā)現(xiàn)新輔助化療并不增加并發(fā)癥的發(fā)生。測定大腸癌IgG等免疫指標(biāo)的水平可以估算其發(fā)展情況與預(yù)后[17]，進(jìn)而推測大腸癌術(shù)前化療后其免疫指標(biāo)的變化亦應(yīng)該是指導(dǎo)臨床治療的重要參考因素。

5 結(jié) 語

奧沙利鉑為主的新輔助化療對大腸癌的近期效果明顯，遠(yuǎn)期效果尚需進(jìn)一進(jìn)觀察，但作為一種化學(xué)治療藥物，不可避免對機(jī)體產(chǎn)生免疫功能的或多或少的影響，而免疫功能的變化與遠(yuǎn)期療效密切相關(guān)。機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)制主要為體液免疫和細(xì)胞免疫，目前臨床上對細(xì)胞免疫的研究相對較多，而對體液免疫的研究則相對較少。理論上講，二者是相輔相成的，體液免疫對機(jī)體產(chǎn)生影響的同時(shí)，反過來亦影響細(xì)胞免疫功能。對大腸癌體液免疫功能的進(jìn)一步研究有可能在今后臨床治療中獲得益處，從而指導(dǎo)新輔助化療在大腸癌的治療中發(fā)揮更大的作用。

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