謝光科,何秋蘭,楊拯,徐艷,張曉

脊髓損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重創(chuàng)傷,多見于青壯年,常引起殘疾和死亡。由于其后果嚴(yán)重,治療困難,因此脊髓損傷的治療一直是人們關(guān)注和研究的重點。近年來,隨著對脊髓損傷治療的深入研究,不斷有新的藥物、新的治療策略出現(xiàn)。各種聯(lián)合用藥的嘗試為脊髓損傷的治療提供了新的思路。

1 治療脊髓損傷藥物

1.1 西藥 隨著對脊髓損傷藥物治療的深入研究,西藥治療脊髓損傷取得一定療效。皮質(zhì)類固醇的代表藥物甲基強的松龍(MP)是惟一被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療脊髓損傷的藥物,并得到較為廣泛的應(yīng)用。單唾液酶神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)是繼MP后又一具有肯定臨床療效的藥物,目前研究認(rèn)為其療效與劑量有關(guān)。另外,維生素C等抗氧化劑能有效地減少氧自由基生成,阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng),保護(hù)受損脊髓。神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、鈣通道拮抗劑(如尼莫地平)、阿片受體拮抗劑(如納洛酮)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(如MK-801)、一氧化氮合酶(NOS)抑制劑(如L-硝基精氨酸甲酯)等藥物也相繼用于動物實驗和/或臨床治療。

1.2 中藥及中藥提取物 中藥的應(yīng)用極大地擴展了治療脊髓損傷藥物種類,為臨床試驗和用藥提供了新方向。β-七葉皂苷鈉、黃芪、三七總皂甙(PNS)、川芎嗪(TMP)、人參皂甙(GS)、漢防己甲素(Tet)、復(fù)方丹參注射液等是目前治療脊髓損傷中研究較多的中藥。

2 聯(lián)合用藥治療脊髓損傷

2.1 西藥聯(lián)合

2.1.1 MP和維生素C在脊髓損傷治療中,MP具有清除自由基,阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及抗氧化等作用[1-2]。維生素C兼有抗炎及抗氧化作用,可直接或間接清除氧自由基,阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[3],對脊髓損傷有良好的治療作用。動物實驗顯示,大劑量維生素C和小劑量MP聯(lián)合治療脊髓損傷具有明顯的療效,優(yōu)于大劑量MP及維生素C單用[4]。相關(guān)學(xué)者表示,其機制可能是兩者通過抑制大鼠核因子-κ B(NF-κ B)等主要炎性轉(zhuǎn)錄因子和清除自由基等發(fā)揮協(xié)同抗炎及抗氧化作用,其具體機制有待進(jìn)一步研究。維生素C價格便宜,副作用少,其與MP聯(lián)合使用可減少MP用量,降低治療費用及并發(fā)癥,具有實際應(yīng)用價值。但是至于何種劑量維生素C與何種劑量MP搭配最佳尚不清楚。

2.1.2 MP和NTF NTF主要包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(NT-3)等,具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和成熟、維持神經(jīng)細(xì)胞存活、促進(jìn)損傷神經(jīng)細(xì)胞再生的作用。NGF是一種兼有神經(jīng)元營養(yǎng)和促進(jìn)突起生長雙重生物學(xué)功能的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子,可促進(jìn)損傷的脊髓及背根節(jié)感覺軸突再生,具有較強的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用MP與NGF聯(lián)合治療脊髓損傷,其神經(jīng)功能改善的速度和程度均優(yōu)于MP或NGF單獨用藥[7],對于阻止繼發(fā)性脊髓損傷的發(fā)生、發(fā)展以及促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)具有重要意義。另有研究人員將MP分別聯(lián)合BDNF和GDNF治療脊髓損傷,結(jié)果證明其對損傷后脊髓結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)有明顯的促進(jìn)作用,是治療脊髓損傷的有效治療方案[8-9]。

2.1.3 MP和NEP1-40 NEP1-40是髓鞘源性軸突生長抑制因子的受體拮抗劑,具有解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)在脊髓損傷后對神經(jīng)元軸突再生的抑制作用。文獻(xiàn)報道,MP與NEP1-40聯(lián)合治療脊髓損傷可減少病變范圍,減輕白質(zhì)纖維脫髓鞘病變,改善脊髓后半橫切所引發(fā)的脊髓電生理障礙[10],比單獨用藥更能促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)元的修復(fù)反應(yīng),更有利于軸突再生。

2.1.4 MP和GM-1 GM-1是存在于哺乳動物神經(jīng)組織中的一種含唾液酸的糖鞘脂。脊髓損傷后,應(yīng)用外源性GM-1可穩(wěn)定膜的結(jié)構(gòu)與功能,減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)生,促進(jìn)神經(jīng)再生,對損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用[11]。目前普遍采用大劑量MP沖擊聯(lián)合GM-1的方案,即MP大劑量沖擊治療后停用,繼以GM-1持續(xù)治療。一方面,大劑量MP應(yīng)用發(fā)揮其強大的抑制脂質(zhì)過氧化,減輕炎性損傷等作用,從而減輕脊髓繼發(fā)損傷,為GM-1發(fā)揮作用提供良好的微環(huán)境;另一方面,停用MP后繼以GM-1治療,及時終止了MP的大劑量使用,減輕了并發(fā)癥風(fēng)險,同時發(fā)揮了GM-1的神經(jīng)修復(fù)作用[12]。Hall等也報道了兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用,對促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)有積極意義[13]。然而GM-1的最優(yōu)用量、最有效的給藥時機及持續(xù)用藥時間等問題尚待解決。

2.1.5 GM-1和NGF 早在1999年就有學(xué)者在動物試驗中將GM-1、NGF聯(lián)合用于治療脊髓損傷,發(fā)現(xiàn)GM-1與 NGF聯(lián)合對脊髓損傷有較好的治療作用,但對其作用機制并未闡明。多年后,Huang等體外研究發(fā)現(xiàn),兩者聯(lián)合可抑制谷氨酸引起的興奮性中毒,具有協(xié)同的神經(jīng)保護(hù)作用[14],為GM-1聯(lián)合NGF治療脊髓損傷的進(jìn)一步研究提供了實驗依據(jù)。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合

2.2.1 丹參和MP 復(fù)方丹參(SM)注射液為中藥提取制劑,其有效成分主要為水溶性的丹參素。丹參具有清除自由基、拮抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等作用,并可改善脊髓損傷后微循環(huán),對脊髓損傷有明顯保護(hù)作用[15]。胡培高等發(fā)現(xiàn),SM聯(lián)合MP治療可以進(jìn)一步促進(jìn)脊髓損傷大鼠后肢運動功能的恢復(fù),減少前角細(xì)胞凋亡,其機制可能與SM提高大鼠損傷脊髓前角內(nèi)NOS表達(dá)有關(guān)[16]。另有資料顯示,SM與MP聯(lián)合用藥療效優(yōu)于其中任何一種單獨用藥,表明兩者具有協(xié)同優(yōu)勢[17]。但是兩者如何產(chǎn)生協(xié)同作用以及作用于何種環(huán)節(jié),還需進(jìn)行更深入更嚴(yán)格的實驗研究。

2.2.2 丹參和NGF 有報道證實,NGF可抑制丙二醛(MDA)的產(chǎn)生,減少脂質(zhì)過氧化物的生成并能提高過氧化物歧化酶(SOD)的活性。王鋼等通過靜脈注射丹參結(jié)合局部應(yīng)用NGF治療脊髓損傷發(fā)現(xiàn),脊髓傷區(qū)MDA含量下降、SOD活性增高[18]。表明兩者合用能較大程度抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),對脊髓損傷起到保護(hù)作用。

2.2.3 滋補脾陰方藥聯(lián)合牛腦提取液 滋補脾陰方藥由人參、丹參、山藥、白芍、扁豆、茯神等組成,具有提高腦、脊髓細(xì)胞線粒體膜抗氧化能力、改善線粒體ATP酶活性等作用;牛腦提取液包括NGF、BDNF等多種神經(jīng)營養(yǎng)因子,能明顯促進(jìn)神經(jīng)生長、發(fā)育及再生[19]。王鴻飛等認(rèn)為,滋補脾陰方藥聯(lián)合牛腦提取液治療脊髓損傷,滋補脾陰方藥可改善損傷段脊髓組織微環(huán)境,發(fā)揮抗氧化作用,減輕脊髓繼發(fā)性損傷;牛腦提取液可增強神經(jīng)再生能力。與單獨用藥相比,兩者聯(lián)合可明顯減輕脊髓繼發(fā)性損傷,增強神經(jīng)再生能力,提示滋補脾陰方藥聯(lián)合牛腦提取液是一種有效的治療脊髓損傷的聯(lián)合方案[20]。

2.2.4 β-七葉皂苷鈉聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素(rHu-EPO) β-七葉皂苷鈉是中藥娑羅子中提取的三萜皂甙鈉鹽,rHu-EPO是紅細(xì)胞生成素(EPO)的基因產(chǎn)物。兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用研究證實對脊髓損傷有明顯治療效果[21]。β-七葉皂甙鈉能清除氧自由基,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),并可通過影響前列腺素代謝而發(fā)揮抗炎癥和抗?jié)B出作用,對受損脊髓發(fā)揮保護(hù)作用[22];rHu-EPO可抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng),改善局部血流及氧供應(yīng),對脊髓損傷有保護(hù)和治療意義[23]。

2.2.5 七葉皂苷納聯(lián)合MK-801 七葉皂苷鈉是一種脫水劑和抗氧化劑,具有穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞,迅速清除自由基,促進(jìn)靜脈回流、降低水腫液體滲透壓的作用;MK-801是N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑,能夠阻斷局部組織缺血,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善神經(jīng)功能,具有神經(jīng)保護(hù)作用[24]。實驗顯示,脊髓損傷后MK-801與七葉皂苷鈉聯(lián)合應(yīng)用可減輕脊髓組織水腫,清除自由基,抑制細(xì)胞凋亡和蛋白水解,并能促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù),對損傷脊髓細(xì)胞有明顯保護(hù)作用[25]。

以上聯(lián)合用藥方案是目前脊髓損傷治療中研究較多、療效較好的聯(lián)合方案。另有文獻(xiàn)報道,MP與褪黑素聯(lián)合及MP與尼莫地平聯(lián)合治療脊髓損傷,但是其聯(lián)合用藥較單獨用藥未顯示明顯的協(xié)同作用優(yōu)勢。國外學(xué)者實驗研究報道,將MP與EPO聯(lián)合,MP會減弱或抑制EPO對脊髓損傷的保護(hù)作用[26],聯(lián)合用藥并不優(yōu)于單獨用藥。

3 展望

脊髓損傷是臨床常見的危重病癥,對其進(jìn)行有效防治是脊柱外科和神經(jīng)科學(xué)研究中的難題。目前研究中,報道的多數(shù)聯(lián)合用藥方案具有協(xié)同作用,與單獨用藥相比具有減少藥物用量、降低治療費用、降低藥物毒副作用、明顯提高療效的優(yōu)點。但是由于各類治療脊髓損傷藥物的作用機制不同,藥物相互作用既可產(chǎn)生協(xié)同作用,又可產(chǎn)生拮抗作用,故目前聯(lián)合用藥治療脊髓損傷較為慎重。聯(lián)合用藥中藥物的最優(yōu)用量、最適宜的給藥時機、用藥療程及其具體作用機制等都是未來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中極有意義的研究課題。對這些問題的深入研究將會給脊髓損傷的治療帶來新的希望。

[1]Kim YT,Caldwell JM,Bellamkonda RV.Nanoparticle-mediated local delivery of methy lprednisolone after spinal cord injury[J].Biomaterials,2009,30(13):2582-2590.

[2]Lee BH,Lee KH,Yoon DH,et al.Effects of methy lprednisolone on the neural conduction of the motor evoked potentials in injured rats[J].JKorean Med Sci,2005,20(1):132-138.

[3]Dai F,Chen WF,Zhou B.Antioxidant synergism of green tea polyphenols with alpha-tocopherol and l-ascorbic acid in SDS micelles[J].Biochimie,2008,90(10):1499-1506.

[4]廖經(jīng)武,宋躍明.大劑量維生素C與小劑量甲基強的松龍聯(lián)合治療大鼠急性脊髓損傷初步研究[J].中國脊柱脊髓雜志,2004,14(5):287-289.

[5]Brown A,Ricci MJ,Weaver LC.NGF mRNA is ex pressed in the dorsal root ganglia after spinal cord injury in the rat[J].Exp Neurol,2007,205(7):283-286.

[6]陳通,牟風(fēng)群,夏鶴春,等.神經(jīng)生長因子對缺血淤血性損傷早期脊髓功能恢復(fù)的影響[J].山東醫(yī)藥,2008,48(21):40-41.

[7]湯美玉,龔成,吳維才.甲基強的松龍聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子治療急性脊髓損傷的臨床觀察[J].中國保健營養(yǎng):臨床醫(yī)學(xué)學(xué)刊,2008,17(6):90-92.

[8]李立新,徐啟武,付震,等.甲基強的松龍和腦源性神經(jīng)生長因子聯(lián)合治療促進(jìn)大鼠脊髓損傷后髓鞘再生和功能恢復(fù)[J].中華創(chuàng)傷雜志,2002,18(7):420-422.

[9]樊元勝,葉蜀新.大劑量甲基強的松龍聯(lián)合膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)生長因子治療急性脊髓損傷對細(xì)胞凋亡的影響[J].四川醫(yī)學(xué),2009,30(2):164-166.

[10]唐勇,任先軍,蔣濤,等.NEP1-40和甲基強的松龍聯(lián)合治療對脊髓修復(fù)的影響[J].西南國防醫(yī)藥,2007,17(3):274-277.

[11]She JQ,Wang M,Zhu DM,et al.Effect of ganglioside on sy naptic plasticity of hippocampus in lead-exposed rats in vivo[J].Brain Res,2005,1060(1-2):162-169.

[12]高明勇,閆洪印,李振宇.甲基強的松龍與單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合治療急性脊髓損傷[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009,29(4):814-816.

[13]Hall ED,Springer JE.Neuroprotection and acute spinal cord injury:a reappraisal[J].NeuroRx,2004,1(1):80-100.

[14]Huang F,Dong X,Zhang L,et al.The neuroprotective effects of NGF combined with GM1 on injured spinal cord neurons in vitro[J].Brain Res Bull,2009,79(1):85-88.

[15]汪吉明,孔抗美,齊偉力,等.復(fù)方丹參對大鼠急性脊髓損傷后核因子-κ B活性的影響[J].中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志,2007,22(4):307-309.

[16]胡培高,孔抗美,王新家,等.復(fù)方丹參和甲基強的松龍聯(lián)合治療對大鼠急性損傷脊髓細(xì)胞凋亡及NOS表達(dá)的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(17):1873-1875.

[17]蔣贊利,吳小濤,王長松,等.復(fù)方丹參注射液和甲基強的松龍治療大鼠急性脊髓損傷的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2003,23:165-167.

[18]王鋼,劉世清.丹參和神經(jīng)生長因子并用對急性脊髓損傷患者血液流變學(xué)和脂質(zhì)過氧化的保護(hù)作用[J].中國臨床康復(fù),2004,8(14):2696-2697.

[19]崔雅珍,劉翔,崔貝貝.牛腦提取液對周圍神經(jīng)再生影響的實驗研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(33):4921-4923.

[20]王鴻飛,富靈杰,戰(zhàn)麗彬,等.滋補脾陰方藥聯(lián)合牛腦提取液治療大鼠脊髓損傷實驗研究[J].中國康復(fù)理論與實踐,2005,11(2):96-98.

[21]王金光,鄭啟新,郭曉東.重組人紅細(xì)胞生成素與β-七葉皂苷鈉治療大鼠脊髓損傷的實驗研究[J].中國脊柱脊髓雜志,2003,13(11):674-677.

[22]吳玉杰,沈康平,金文杰.β-七葉皂甙鈉對脊髓損傷大鼠神經(jīng)功能的保護(hù)作用[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2007,27(8):913-916.

[23]Okutan O,Solaroglu I,Beskonakli E,et al.Recombinant human erythropoietin decreases myeloperoxidase and caspase-3 activity and improves early functional results after spinal cord injury in rats[J].JClin Neurosci,2007,14(4):364-368.

[24]Kocaeli H,Korfali E,Ozturk H,et al.MK-801 improves neurological and histological outcomes after spinal cord ischemia induced by transient aortic cross-clipping in rats[J].Surg Neurol.2005,64(2):22-27.

[25]曹小梅,和來芳,布林.MK-801與七葉皂苷納聯(lián)合應(yīng)用對損傷脊髓細(xì)胞的保護(hù)作用[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,10(3):143-146.

[26]Gorio A,Madaschi L,Di Stefano B,et al.Methylprednisolone neutralizes the beneficial effects of erythropoietin in experimental spinal co rd injury[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(45):16379-16384.