王翠英 沃勝男

1 齊齊哈爾市第一醫(yī)院（161000）

2 齊市碾子山區(qū)人民醫(yī)院（161046）

1 動脈粥樣硬化的發(fā)病原理

動脈粥樣硬化為動脈壁細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血液成分（單核細(xì)胞、血小板及低密度脂蛋白）、局部血流動力學(xué)、環(huán)境及遺傳等諸多因素相互作用引起動脈機(jī)械性狹窄的病理過程，確切病因迄今尚未闡明。近年來較一致的看法是血管內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞受到血脂異常、高血壓、病毒感染等多種損害因子直接作用后，出現(xiàn)內(nèi)皮損傷、并導(dǎo)致過度炎癥性纖維增生性反應(yīng)的結(jié)局。故動脈粥樣硬化實為損傷、炎癥以及機(jī)體免疫功能障三者相結(jié)合作用之結(jié)果，其進(jìn)程可分為4個階段：內(nèi)皮損傷、脂紋形成、病變進(jìn)展以及斑塊破裂、血栓形成。

1.1 內(nèi)皮損傷

內(nèi)皮損傷可表現(xiàn)為內(nèi)皮處的裂口或僅是對內(nèi)皮的刺激。于是在受損部位處，平滑肌細(xì)胞形成，針對病損予以修復(fù)，并伴巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)，隨脂質(zhì)在內(nèi)膜的沉積逐漸形成纖維斑塊。

1.2 脂紋形成

脂紋是動脈內(nèi)膜富含脂質(zhì)的區(qū)域，上已提及脂質(zhì)須在內(nèi)膜受損處方可沉積，但有人認(rèn)為LDL移入動脈壁系LDL濃度依賴性?，F(xiàn)認(rèn)為oX-LDL在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中起有重要的作用：①作為化學(xué)吸引物（chemoattractants），吸引循環(huán)單核細(xì)胞至內(nèi)皮上，經(jīng)表型改變后遷移至內(nèi)皮下間隙成為巨噬細(xì)胞；②抑制巨噬細(xì)胞逸出內(nèi)膜的活動能力；③增加巨噬細(xì)胞對OX-LDL的攝取率，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓懝檀嫉呐菽?xì)胞，并成為脂紋的標(biāo)志；④細(xì)胞毒性致內(nèi)皮完整性喪失。

1.3 病變進(jìn)展

雖然斑塊外側(cè)可為結(jié)締組織及平滑肌組成的較厚被膜所覆蓋，但隨著病變持續(xù)進(jìn)展，斑塊內(nèi)脂質(zhì)池容積可不斷地增大。迄今涉及病變進(jìn)展的各種因素尚未闡明，血清膽固醇及低密度脂蛋白濃度增高、高血壓、糖尿病、高三酰甘油、纖維蛋白原、von Wille-brand因子和纖維結(jié)合素（fibronectin）等黏附性大分子均可能與之有關(guān)。其中尤以血清膽固醇濃度增高最為重要。

1.4 斑塊破裂和血栓形成

晚近研究尚發(fā)現(xiàn)氧化LDL在誘導(dǎo)內(nèi)皮素表達(dá)及抑制一氧化氮合酶表達(dá)后，可進(jìn)一步加強(qiáng)由血栓所致的動脈閉塞。除局部一氧化氮含量下降外，血小板堆積、局部TXA2、5-羥色胺、ADP和血小板激活因子的增加，以及局部前列環(huán)素含量下降均有助于血栓形成。

2 動脈粥樣硬化的危險因素

2.1 高血壓

據(jù)統(tǒng)計，高血壓患者與同年齡組、同性別的人相比較，其動脈粥樣硬化發(fā)病較早，病變較重。高血壓時血流對血管壁的剪應(yīng)力（shear tress，即血流沖擊力）較高，同時，高血壓可引起內(nèi)皮損傷和（或）功能障礙，從而造成血管張力增高、脂蛋白滲入內(nèi)膜、單核細(xì)胞黏附并遷入內(nèi)膜、血小板黏附及中膜平滑肌細(xì)胞（SMC）遷入內(nèi)膜等一系列變化，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生。

2.2 吸煙

大量吸煙可使血液中LDL易于氧化，并導(dǎo)致血內(nèi)一氧化碳濃度升高，從而造成血管內(nèi)皮缺氧性損傷；煙內(nèi)含有一種糖蛋白，可激活凝血因子Ⅻ及某種致突變物質(zhì)，后者可引起血管壁SMC增生。吸煙可使血小板聚集功能增強(qiáng)及血液中兒茶酚胺濃度升高，但使不飽和脂肪酸及HDL水平降低。這些均有助于動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.3 內(nèi)皮功能異常

內(nèi)皮掌握一大系列的至關(guān)緊要的血管功能。它不但主動的調(diào)節(jié)血管張力，還維持血管對大分子及白細(xì)胞的通透性，將之局限于很狹的范圍內(nèi)。它調(diào)節(jié)血管壁的增殖過程、凝血和纖溶間的易變的平衡和內(nèi)皮下基質(zhì)的結(jié)構(gòu)。為完成這些任務(wù)，內(nèi)皮是具有自主的內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的器官，生成各種調(diào)節(jié)介質(zhì)：NO、內(nèi)皮素、凝血調(diào)素、t-PA、PAI-1、von Wille-brand因子（vWF）、黏附分子和細(xì)胞因子，不僅直接擴(kuò)血管，還有效的調(diào)控炎癥和凝血，若內(nèi)皮功能不良，結(jié)果相反。

2.4 高脂血癥

高脂血癥可使冠狀動脈微血管對Ach的擴(kuò)張反應(yīng)降低，血清總膽固醇水平與冠狀動脈對Ach擴(kuò)張反應(yīng)的下降程度呈正比，故血清膽固醇水平是影響冠狀動脈對Ach反應(yīng)性的非依賴性預(yù)測因子，血清LDL膽固醇水平和ox-LDL水平也都是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

2.5 糖尿病

除了既往大量的研究結(jié)果，2002年一項最新研究結(jié)果顯示相對于高血清LDL膽固醇等，糖尿病可能是亞太地區(qū)動脈粥樣硬化更為重要的危險因素。

2.6 雌激素水平下降

研究表明，中年女性的雌激素水平下降可能是導(dǎo)致其發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的獨立危險因素。

3 ACS的發(fā)病機(jī)制

3.1 ACS斑塊的穩(wěn)定性

AS斑塊的基本結(jié)構(gòu)就是脂質(zhì)核心加纖維帽，如果斑塊為具有較多平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的斑塊，纖維帽厚，穿插在泡沫細(xì)胞之間的增殖的平滑肌細(xì)胞多，斑塊就不容易破裂，稱之為穩(wěn)定性斑塊。根據(jù)其造成冠狀動脈狹窄的程度，臨床上可無癥狀或引起穩(wěn)定型心絞痛（SAP），很少破裂或觸發(fā)危及生命的急性冠狀動脈事件。容易引起ACS的AS斑塊為不穩(wěn)定性斑塊，所謂不穩(wěn)定性斑塊指容易破裂的斑塊。臨床由于斑塊破裂造成ACS的占60%～80%，成為UAP、AMI和SCD共同的主要病理基礎(chǔ)。由此可見，疾病的嚴(yán)重性取決于斑塊的易損性，而不決定于冠狀動脈內(nèi)有多少斑塊，即決定預(yù)后的是斑塊的質(zhì)而不是量。

3.2 AS斑塊破裂的形態(tài)學(xué)

AS斑塊可分為Ⅵ型。同一患者在冠狀動脈不同部位，AS斑塊類型形態(tài)上也有很大變化。

ACS與第4期的斑塊破裂相關(guān)（也是第Ⅵ型病灶），其可并發(fā)大而完全閉塞的血栓。第4期急性綜合征包括心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和缺血性猝死。第3期與第4期的主要區(qū)別在于相關(guān)的臨床癥狀。因為在ACS進(jìn)展中所有的血管都閉塞并不是必需的。繼第3和第4期之后的是有慢性鈣化或纖維化（V6、Vc型）的病灶，以穩(wěn)定型心絞痛為特征。即使在沒有血管增殖或停滯狀態(tài)下斑塊破裂導(dǎo)致血栓的情況下，第5期斑塊也可形成嚴(yán)重的狹窄。因為遠(yuǎn)端心肌可被環(huán)繞慢性病灶血管的側(cè)支循環(huán)供應(yīng)，所以第5期病灶的完全閉塞往往沒有臨床癥狀。

3.3 斑塊不穩(wěn)定和破裂的因素

3.3.1 易損斑塊的結(jié)構(gòu)特征

易于破裂的斑塊常較小，富含脂肪，脂質(zhì)團(tuán)塊位于斑塊中央，因此脂質(zhì)核心較大，質(zhì)地較軟。膠原含量少，覆蓋的纖維帽較薄。一般認(rèn)為，粥樣物質(zhì)在動脈斑塊中所占的比例越大，斑塊越易破裂。當(dāng)粥樣物質(zhì)在動脈斑塊中所占的比例＞40%～50%時，斑塊極易破裂。

3.3.2 內(nèi)膜血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）

由于纖維帽是由VSMC和由其分泌的基質(zhì)構(gòu)成，而在斑塊中只有VSMC能夠合成纖維帽的基質(zhì)蛋白，而纖維帽的厚薄及其完整性決定了斑塊的易損性。因此內(nèi)膜的VSMC實質(zhì)上起著穩(wěn)定斑塊的作用。換句話說，斑塊的穩(wěn)定性直接取決于纖維帽中VSMC的含量。不穩(wěn)定斑塊中的血管平滑肌數(shù)量少，不利于對纖維帽的支撐作用使斑塊易于破裂。若內(nèi)膜血管平滑肌細(xì)胞過度凋亡也會影響斑塊的穩(wěn)定性。

3.3.3 巨噬細(xì)胞浸潤

AS斑塊中的巨噬細(xì)胞來源于循環(huán)血中的單核細(xì)胞，單核細(xì)胞黏附于血流較急的血管壁上。單核細(xì)胞通過趨化因子如MCP-1（可誘導(dǎo)單核和平滑肌細(xì)胞表達(dá)組織因子）進(jìn)入血管壁除巨噬細(xì)胞以外，在AS斑塊中有大量T-淋巴細(xì)胞。雖然原因仍不清楚，但已發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)感染與AS疾病有關(guān)。感染源可影響內(nèi)皮功能，激活單核-巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子。

斑塊內(nèi)新生血管形成的臨床重要性在于它與斑塊破裂、血管壁出血和不穩(wěn)定型心絞痛高度相關(guān)。

因此，減少巨噬細(xì)胞堆積，阻斷巨噬細(xì)胞活化，阻斷巨噬細(xì)胞產(chǎn)生蛋白水解酶的活性，均可穩(wěn)定斑塊和減少斑塊破裂后血栓形成反應(yīng)。

3.3.4 脂質(zhì)核心

脂核中膽固醇存在的形式與斑塊破裂有關(guān)，在體溫下膽固醇酯呈液態(tài)，膽固醇結(jié)晶呈膠狀。因此當(dāng)斑塊內(nèi)脂質(zhì)以膽固醇酯的形式存在時斑塊易破裂，而以膽固醇結(jié)晶的形式存在時斑塊不易破裂。斑塊內(nèi)的ApoB可能具有免疫原性，在斑塊內(nèi)引起自身免疫反應(yīng)。

3.3.5 冠狀動脈狹窄程度

并非冠狀動脈狹窄越嚴(yán)重，發(fā)生AMI的危險性越大。AMI的病理基礎(chǔ)是血栓形成而非冠狀動脈狹窄閉塞，所以溶栓治療是一有效的治療方法。大多數(shù)ACS來自于早期無血流障礙，而迅速進(jìn)展為嚴(yán)重狹窄的破裂病灶。ACS的罪犯病灶往往是鈣化比較輕，而在應(yīng)力作用下不穩(wěn)定的小斑塊。

3.3.6 斑塊內(nèi)出血

不管在血管內(nèi)血流剪切力的作用或是血管外血管收縮力作用下，斑塊邊緣區(qū)受力最大，加上滋養(yǎng)血管本身與兩側(cè)相鄰血管壁的順應(yīng)性均不相同（斑塊處的順應(yīng)性最差，正常動脈壁的順應(yīng)性最佳），使薄壁的滋養(yǎng)血管很容易破裂，造成斑塊內(nèi)出血。滋養(yǎng)血管破裂出血，血液進(jìn)入內(nèi)膜可致斑塊隆起增大，在內(nèi)膜下和斑塊內(nèi)形成血栓，使斑塊腫脹，加重管腔狹窄。斑塊腫脹大到一定程度就會破裂。

3.3.7 血流動力學(xué)

作用于斑塊的血流和血管壁應(yīng)力是影響斑塊穩(wěn)定性的重要外因。冠狀動脈痙攣時，冠狀動脈外徑減少1/6，冠狀動脈截面積可減少98%。冠狀動脈痙攣，由于血管環(huán)形收縮應(yīng)力增加和斑塊組織機(jī)械應(yīng)力降低，最后導(dǎo)致斑塊破裂。偏心性斑塊承受的壓力相對大于向心性斑塊。劇烈的心臟收縮活動也可使斑塊處于高強(qiáng)度張力之下，弱化的纖維帽較易破裂。

3.4 斑塊破裂后的血栓形成

一旦斑塊破裂，血栓形成的規(guī)模、持續(xù)時間以及側(cè)支循環(huán)情況便成為決定病情嚴(yán)重程度的重要因素。

UAP和AMI患者都有斑塊破裂和血管內(nèi)血栓形成，但二者間也有明顯區(qū)別：①形成過程不同：引起UAP的斑塊小、質(zhì)地軟，受管壁高切應(yīng)力的影響可反復(fù)小的破裂，血栓形成、內(nèi)膜增生、炎癥反應(yīng)，因此UAP冠狀動脈內(nèi)的附壁血栓并非同一時間形成，而是一層一層地反復(fù)沉積，最終可導(dǎo)致阻塞性血栓形成。有的病例斑塊破裂較小，臨床無癥狀，而病變確在迅速發(fā)展。而AMI多為一次性較大的斑塊破裂，造成血管完全堵塞。②病變結(jié)構(gòu)不同：病理學(xué)已證實由UAP發(fā)展為AMI或SCD的血栓是分層的，其間有再生內(nèi)皮覆蓋，提示血栓是分多次形成的。UAP的主要病理改變?yōu)檠?、新?nèi)膜增生和炎癥。三者相互促進(jìn)使冠狀動脈狹窄逐漸加重。新內(nèi)膜增生亦為UAP不同于AMI特點之一。而AMI造成的血栓多為一次完成。表現(xiàn)為破裂的斑塊和較大的、造成管腔完全堵塞的凝血塊。③血栓成分不同：UAP的血栓基本上由血小板構(gòu)成，而AMI患者的血栓基本由纖維蛋白構(gòu)成，血管鏡檢查71%的UAP患者見到灰白色的血栓而AMI患者全部為紅色血栓。UAP附壁血栓纖維蛋白含量少，溶栓治療無效，也間接證明了UAP與AMI的不同。由于有了這些不同，UAP主要矛盾便與AMI不同，雖然UAP可以發(fā)展為AMI，但因在UAP這一時期有其獨特的病理生理特點，治療和AMI應(yīng)有不同。而且每一位UAP患者的主要矛盾亦不完全相同。治療時必須注意個體化。