于永紅 張瑞成

1 河南省直屬機(jī)關(guān)第一門診部（450003）

2 河南省胸科醫(yī)院心血管一病區(qū)（450008）

心房顫動（簡稱“房顫”）很常見，它是腦卒中的獨立危險因素。房顫患者服用華法林能預(yù)防血栓形成及動脈栓塞，但應(yīng)用華法林的安全性及合適的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）值得探討。關(guān)于房顫的危害及抗凝治療的研究較多[1-4]，目前國內(nèi)尚無應(yīng)用華法林預(yù)防房顫患者血栓發(fā)生的最佳INR值研究。本文觀察141例慢性房顫患者應(yīng)用華法林的抗凝效果，探討華法林臨床應(yīng)用的安全性及合適的INR值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2006年6月至2010年5月應(yīng)用華法林治療141例房顫患者，其中男86例，女55例，年齡37～82（61±8.5）歲，體質(zhì)量43～102（71.6±10.4）kg。合并高血壓病49例、糖尿病30例、心力衰竭27例、心肌病16例、心臟瓣膜病4例，肺動脈高壓3例；有腦栓塞史或短暫性腦缺血發(fā)作6例，周圍動脈栓塞史2例；左心房擴(kuò)大93例，左心房內(nèi)血栓11例。

1.2 方法

本組病例無抗凝治療禁忌證，每日服用華法林1.25～7.5（2.69±0.74）mg，隨訪3月～11年（平均6.8年），觀察患者INR、腦栓塞、體循環(huán)栓塞、出血事件、死亡等情況。在服藥前抽血查基礎(chǔ)INR值，用藥過程中常規(guī)監(jiān)測INR。服用華法林最初1～2 周每2～3日抽血檢驗INR 1次，達(dá)到要求并且INR值穩(wěn)定后每1～2周查一次，6個月以后2～3個月查1次，1年以后可3個月復(fù)查1次，每次檢驗需有正常標(biāo)本作對照，以此作為給藥劑量的依據(jù)。一般采用INR 為2.0～2.5的抗凝強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，如果INR＜1.5時，說明抗凝不足，可酌情加服維持量的1/4～1/8；INR＞3.0時，說明抗凝過量，可酌情減服維持量的1/4～1/8。若華法林劑量改變，3d后，復(fù)查INR值，直到接近所需指標(biāo)。有出血征象時，應(yīng)暫停用藥，必要時給予維生素K1。出血停止后，重新開始減量服用華法林，并嚴(yán)格檢測INR。

2 結(jié) 果

多數(shù)患者維持INR值為2.0～3.0的華法林用量為2.5～3.0mg，使患者不僅能夠預(yù)防血栓形成和血栓栓塞的發(fā)生，同時能減少與抗凝有關(guān)的出血發(fā)生率。服用華法林期間發(fā)生胃腸道反應(yīng)終止治療1例；發(fā)生腦栓塞2例、下肢動脈栓塞1例，INR分別為1.30，1.18，1.61；發(fā)生皮下瘀斑2例、鼻出血1例、月經(jīng)量過多1例，INR分別為3.09、4.37、2.70、5.45。沒有因華法林抗凝治療引起的死亡病例。

3 討 論

房顫是最常見的持續(xù)性心律失常。據(jù)統(tǒng)計在一般人群中房顫的發(fā)病率為0.4%～2.0%，60歲以上者為5%～10%，有器質(zhì)性心臟病者發(fā)病率達(dá)40%，而患心瓣膜病者發(fā)病率可高達(dá)60%～70%。房顫的危害不僅在于它引起的心慌、胸悶、氣短、頭暈和疲乏等癥狀會影響患者的生活質(zhì)量；而且房顫時心房失去正常的收縮能力，容易導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成，從而引起腦栓塞或外周動脈栓塞。房顫患者若同時合并有高齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭、二尖瓣狹窄、左房大、動脈栓塞史等血栓栓塞危險因素，則栓塞發(fā)生率明顯增加，顯著增加致殘、致死率。因此，房顫的治療日益受到人們的重視[2-4]。

治療房顫的主要策略包括恢復(fù)并維持竇性心律、控制房顫的心室率及預(yù)防血栓栓塞。腦卒中是房顫的最主要危害，非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的危險性是無房顫者的5～7倍，房顫合并瓣膜病時，腦卒中比竇性心律者高17倍。因此，抗凝治療是治療房顫的重要措施。AFFIRM研究建議，對所有房顫患者以及雖然恢復(fù)并維持了竇性心律但存在栓塞危險因素的患者，都給予持續(xù)抗凝治療[5]。

目前臨床上用于預(yù)防房顫血栓栓塞的主要藥物是華法林。華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使一些凝血因子無法活化而達(dá)到抗凝的目的；華法令通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和進(jìn)展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利血栓的清除。大規(guī)模預(yù)防房顫血栓栓塞臨床試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，應(yīng)用華法林將INR維持在2.0～3.0，可使房顫患者腦卒中的發(fā)生率下降68%，總病死率下降33%[6]，提示華法林對房顫引起的腦卒中及死亡均有預(yù)防作用。因此，對無抗凝禁忌的慢性房顫患者，尤其是有血栓栓塞高危因素者，應(yīng)常規(guī)給予華法林抗凝治療。

臨床上將INR作為抗凝治療效果的監(jiān)測指標(biāo)，華法林的抗凝強(qiáng)度與INR值成正比。華法林用量不足可引起腦栓塞、心肌梗死、四肢動脈栓塞等；華法林抗凝過度可引起腦出血、尿血、便血、鼻出血、牙齦出血、皮下出血等。本組服用華法林期間發(fā)生腦栓塞2例、下肢動脈栓塞1例，INR均＜1.7；發(fā)生皮下瘀斑2例、鼻出血1例、月經(jīng)量過多1例，INR均＞2.8。要預(yù)防這些意外，患者應(yīng)嚴(yán)格在醫(yī)師指導(dǎo)下服藥，將INR維持在1.7～2.8。用藥期間如出現(xiàn)暈厥、一側(cè)肢體無力或皮下出血等癥狀，應(yīng)及時檢查INR，調(diào)整華法林用量。對有血栓栓塞危險因素的患者，如高血壓、糖尿病、心力衰竭、年齡＞75歲、二尖瓣狹窄、左房大、左房血栓、既往有栓塞史等，應(yīng)使INR值適當(dāng)高一些。由于無癥狀性房顫的隱蔽性，并發(fā)腦卒中的風(fēng)險較大，應(yīng)引起重視。

應(yīng)用華法林時應(yīng)注意，即使很小的劑量變化也可能會導(dǎo)致血栓或出血；華法林與許多藥物間都有相互影響，當(dāng)開始應(yīng)用或停用其他藥物時，往往需要調(diào)整華法林用量。一般認(rèn)為，INR調(diào)整在2.0～2.5，既可預(yù)防血栓，又可減少出血并發(fā)癥。

[1]Botto GL,Padeletti L,Santini M,et al.Presence and duration of atrial fibrillation detected by continuous monitoring： crucial implications for the risk of thromboembolic events[J].J Cardiovasc Electrophys iol,2009,20(3)：241-248.

[2]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12)：1139-1151.

[3]Sadanaga T,Sadanaga M,Ogawa S.Evidence that D-dimer levels predict subsequent thromboembolic and cardiovascular events in patients with atrial fibrillation during oral anticoagulant therapy[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(20)：2225-2231.

[4]Connolly SJ,Pogue J,Eikelboom J,et al.Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range[J].Circulation,2008,118(20)：2029-2037.

[5]AFFIRM.First antiarrhythmic drug substudy lnvestigators maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation：an AFFIRM substudy of the first antiarrhythmic drug[J].J Am Coll Cardiol,2003,42(1)：20-29.

[6]Hirsh J,FusterV,Ansell J,et al.American Heart Association/American college of cardiology Foundation guide to warfarin therapy[J].J Am Coll Cardiol,2003,41(9)：1633-1652.