陰奇男

(武漢華中科技大學同濟醫(yī)學院中西結合研究所 湖北武漢 430030)

世界衛(wèi)生組織把糖尿病分成1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他類型的糖尿病,其中2型糖尿病占據(jù)本病群體將近95%。近年來隨著生活水平的提高,該病發(fā)病率呈明顯上升趨勢,年齡呈現(xiàn)低齡化發(fā)展近年來,隨著分子生物學技術的日新月異,人們發(fā)現(xiàn)炎癥性細胞因子表達異常在2型糖尿病發(fā)生過程中扮演了重要的角色,而且越來越多的研究認為2型糖尿病患者的相關并發(fā)癥,包括心血管系統(tǒng)尤以高血壓病個動脈粥樣硬化以及微血管病變(腎病、視網(wǎng)膜病變和心肌病)與腫瘤壞死因子α(TNF-α),白細胞介素1β(IL-1β),白細胞介素6(IL-6)等細胞炎性因子有著直接緊密的關系。

1 IR與2型糖尿病(T2DM)

現(xiàn)有研究證實,2型糖尿病的主要病理生理改變?yōu)橐砸葝u素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是指集機體在一定量的胰島素水平下,對葡萄糖的社區(qū)以及處理能力降低,肝細胞缺乏有效抑制糖元分解和糖異生的能力,造成血中出現(xiàn)過多的葡萄糖而血糖濃度升高。

2 細胞炎性因子與IR

近年來的研究證實,細胞炎性因子失調在胰島素抵抗及心血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用,被視為IR及心血管疾病的中環(huán)節(jié),細胞炎性因子可以促進IR、糖耐量受損、糖尿病的發(fā)生和發(fā)展,而且糾正其血漿濃度可以逆轉這一過程。

2.1 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)

TNF-α主要有單核巨噬細胞、T淋巴細胞、脂肪細胞分泌,它是一種具有多鐘生物學功能的細胞因子,在機體炎癥反應和免疫應答中起主要調節(jié)作用。TNF-α與血漿胰島素水平、脂質代謝以及葡萄糖代謝關系密切,其通過自分泌和旁分泌等途徑在脂肪組織的表達但與調節(jié)胰島素在把組織的生物效應。

相關研究表明,TNF-α導致胰島素抵抗的機制是：(1)干擾胰島素信號轉導通路途徑：TNF2α通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性,使胰島素受體亞單位酪氨酸殘基和IRS21的酪氨酸殘基磷酸化受阻,促進酪氨酸附近的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化;(2)抑制脂肪細胞中葡萄糖轉運蛋白4(GLUT-4)mRNA的表達,以減少胰島素受體的數(shù)目及降低其對胰島素的親和力,而導致胰島素抵抗;(3)誘導細胞因子信號傳遞抑制因子(SOCS)23的表達：SOCS包括SOCS21、SOCS23、SOCS26,是細胞因子激活途徑的負反饋調節(jié)物;(4)TNF -α還可使部分升糖激素如糖皮質激素、腎上腺素水平升高,降低胰島素敏感性,參與胰島素抵抗。

2.2 白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)

白細胞介素-6是一種多功能的單鏈糖蛋白細胞因子,由成纖維細胞、單核細胞、巨核細胞、內皮細胞、T細胞等產(chǎn)生。它作為一種肝細胞刺激因子在肝細胞中誘發(fā)急性期蛋白;作為內源性致熱源參與炎癥反應。

IL-6引起胰島素抵抗的機制是：(1)IL-6增加細胞因子信號抑制劑(SOCS)家族成員SOCS-3異位表達,抑制胰島素依賴型受體自主磷酸化、胰島素受體底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化、IRS相關的P85亞單位磷脂酰基激酶3(PI-3)、AKT活性,引起IR;(2)IL-6下調GLUT-4和PPARγ基因轉錄,促使胰島素刺激的葡萄糖轉運能力顯著下降直接參與IR;(3)IL-6能抑制脂聯(lián)素的表達并且能夠通過激活脂蛋白酶導致脂代謝紊亂。

2.3 白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)

IL-1β是由激活的單核細胞、巨噬細胞等多種細胞產(chǎn)生和釋放的多功能細胞因子,主要與相應的高親和力手提結合發(fā)揮生物學效應。關于IL-1β引起IR的機制,目前認為IL-1β可誘導一氧化氮合成酶(iNOS)的表達,使NO產(chǎn)生增加,抑制高糖誘導的胰島素分泌,并引起胰島β細胞凋亡。

綜上所述,越來越多的科學實驗顯示細胞炎性因子導致IR 同時也發(fā)現(xiàn)他們也參與IR相關疾病的發(fā)生,如代謝綜合征、動脈粥樣硬化。研究炎性因子引起IR的具體分子機制可以為尋找2型糖尿病的治療提供更加理想的靶點,為開發(fā)研制新藥提供更加有力的理論根據(jù)。干預炎癥過程、改善IR將成為治療糖尿病和動脈粥樣硬化、代謝綜合征等炎癥性疾病的突破口。

[1]曹旭,田浩明.胰島素抵抗的分子機制研究進展[J].醫(yī)學新知雜志,2004.

[2]Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease [J].Diabetes,1998.

[3]Kershaw EE,Flier J S. Adipose tissue as an endocrine organ[J].J Clin Endocrinol Metab,2004.

[4]Ookuma M,Ookuma K, York DA, et al. Effects of leptin on insulin secretion from isolated rat pancreaticislets[J]. Diabetes,1998.