張濤 綜述 單利 張東明 審校

在發(fā)達及發(fā)展中國家，肺癌仍是癌癥死亡的重要原因[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占80%-85%，并且70%以上NSCLC患者臨床確診時處于復發(fā)或轉移性的晚期階段，失去手術根治機會，因此內科治療在NSCLC治療過程中占據重要地位。對于大多數晚期NSCLC患者，一線標準化療為4個-6個周期的鉑類聯合第三代細胞毒性藥物，其有效率為20%-30%，中位生存期（median survival time, MST）為8個月-10個月，疾病進展時間（time to progression, TTP）為3個月-5個月[2]。一線標準化療方案已經取得共識且在一定程度上可以延長NSCLC患者的生存期，但療效已達到平臺，從而使分子靶向藥物脫穎而出，成為NSCLC內科治療的新熱點[3]。NSCLC患者在經過一線標準化療并獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后，如何應用耐受性好、無毒性積累及療效佳的藥物乘勝追擊進行維持治療，以鞏固療效并從治療中獲益，成為目前NSCLC治療過程中的焦點問題。分子靶向藥物因具有較好的安全性和耐受性，作為晚期NSCLC維持治療用藥著實令人期待。本文將對分子靶向藥物在晚期NSCLC維持治療中的研究進展進行綜述。

1 概述

1.1 NSCLC分子靶向治療概述 癌癥的分子靶向治療（molecular targeted therapy）是指以癌癥相關分子作為靶點，將藥物、抗體等有效成分靶向定位于癌細胞及相關成分，從而達到治療癌癥的目的[4]。分子靶向治療具有高效、不良反應較低的特點，因而越來越被廣大腫瘤學研究者所認同。NSCLC分子靶向治療常用的治療靶點有細胞受體、信號傳導和抗血管生成等[5]。目前晚期NSCLC藥物治療正從單純細胞毒性藥物轉化到分子靶向治療的時代[6]。

1.2 維持治療的概念 維持治療（maintenance therapy）是指患者完成初始化療既定的化療周期數并達到最大腫瘤控制效應后再繼續(xù)接受藥物治療[7]。用于NSCLC維持治療的藥物可以是誘導化療方案中的一種藥物，也可以是另外一種相對低毒的非交叉耐藥的藥物，所用藥物的劑量較小。維持治療的時間為直至NSCLC病情進展或因患者無法耐受毒副反應而被迫中止[8]。目前盡管對于NSCLC維持治療尚存諸多爭議，但其有可能延緩NSCLC的復發(fā)，延長患者生存期，從而逐漸得到重視[9]，尤其隨著分子靶向藥物應用于臨床，其特異性靶向作用以及輕微的不良反應使得它在NSCLC維持治療中更具吸引力。

1.3 NSCLC維持治療的基本原理及現狀 肺癌維持治療的理論基礎最早由外國學者Goldie等[10]提出，即盡早使用非交叉抑制藥物可以在耐藥產生前增加殺傷腫瘤細胞的效能，使治療效果最優(yōu)。NSCLC患者體內對于前期化療耐藥的細胞數量會隨著疾病發(fā)展不斷增加和累積，盡早使用無交叉耐藥的化療藥物可以在耐藥前殺滅更多癌細胞[11]。所以選取有效的藥物或方案作為前期NSCLC化療后的維持治療，可以使該療效達到最佳。近年來，NSCLC維持治療為臨床提供了新的思路，成為肺癌學術界的研究焦點之一，其中臨床研究較多的藥物是吉西他濱、多西他賽和培美曲賽[12-14]，上述三藥已被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準應用于NSCLC維持治療。2010版NCCN腫瘤學臨床實踐指南[15]推薦且國內批準的NSCLC維持治療方案如下：在含鉑兩藥聯合方案一線化療4個-6個周期之后可開始多西他賽維持治療。隨著對腫瘤發(fā)病機制的進一步認識及分子生物學的發(fā)展，人們逐漸認識到，使用分子靶向藥物維持治療，在保證前期治療效果的同時也減少了毒性累加及相關副作用，其在NSCLC維持治療中的地位舉足輕重。

2 分子靶向藥物與NSCLC維持治療

隨著傳統的化療藥物聯合治療方案已經進入平臺期，分子靶向治療的地位逐漸升高，使得分子靶向藥物成為NSCLC治療中的一支生力軍，尤其是新近公布的一系列NSCLC靶向治療的臨床研究結果，顯示分子靶向藥物應用于NSCLC維持治療中作為一種延長患者生存期及提高患者生存質量的手段，擁有鼓舞人心的前景。

2.1 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）抑制劑 EGFR是跨膜糖蛋白受體Erb-B家族成員之一，其主要過度表達于NSCLC中，以腺癌最常見（40.0%）。當配體與受體胞外區(qū)結合后，EGFR活化形成同源或異源二聚體形式，導致胞內TK區(qū)被激活，使酪氨酸自身磷酸化，引起下游信號通路活化，導致細胞異常增殖和分化、血管生成增加并抑制腫瘤細胞凋亡[16]。EGFR抑制劑進入臨床試驗和應用階段的主要是小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）和人源化單克隆抗體，前者包括有吉非替尼和厄洛替尼，后者的典型代表為西妥昔單抗[17]。

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839， Iressa，易瑞沙）主要是阻斷了EGF、TGFα與EGFR的結合，阻止EGFR同源和異源二聚體的形成。早在2003年，就有學者[18]提出誘導化療后給予吉非替尼維持治療，從理論上有可能提高和鞏固化療的療效，并進一步提高吉非替尼的療效。隨后2007年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會公布了有關SWOG 0023研究[19]結果：該研究對III期NSCLC患者放療同步聯合多西紫杉醇化療后以吉非替尼與安慰劑作維持治療進行比較，吉非替尼維持治療組總生存期（overall survival,OS）為23個月，比安慰劑組35個月的OS反而明顯減少（P =0.013），吉非替尼維持組不良反應主要為3/4級皮疹（7%）、腹瀉（7%），該試驗失敗原因有待進一步研究。2008年，日本學者Hida等[20]報道的WJTOG 0203研究顯示：對603例IIIb/IV期亞洲NSCLC患者進行研究，患者隨機分為兩組，分別接受3個-6個周期以鉑類為主的化療（298例）或3周期含鉑兩藥聯合化療后吉非替尼維持治療（300例），兩者比較發(fā)現，使用吉非替尼進行維持治療的患者無進展生存期（progression free survival, PFS）顯著延長（4.6個月 vs 4.2個月，P＜0.001），兩組MST與OS無統計學差異（P=0.10），但是進一步比較發(fā)現維持治療組病理分型為腺癌的患者OS明顯延長（15.4個月，P=0.03）。上述資料表明吉非替尼作為NSCLC維持治療用藥可能使患者獲益，尤其是亞洲腺癌患者。

厄洛替尼（Erlotinib，OSI2774，Tarceva，特羅凱）是另外一種高效、口服、高特異性、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對HERI/EGFR有高度的選擇性抑制作用，主要通過抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化反應，從而抑制信號轉導達到抑制癌細胞增殖作用。2005年Herbst等[21]報道的一項臨床III期試驗是有關厄洛替尼在NSCLC維持治療中的有效性，該試驗中，861例NSCLC患者在經過鉑類為主的常規(guī)化療方案治療后病情得到控制且預計生存期超過4個月，隨機分為兩組，其中厄洛替尼維持治療組408例，安慰劑對照組453例，兩組的OS分別為13.6個月和12.2個月（P=0.04）。2008年，ASCO年會報道了一項FAST-ACT II期臨床試驗[22]：對154例（94%亞洲人）NSCLC初治患者予以4個周期GC方案化療與厄洛替尼交替治療，患者病情穩(wěn)定后再給予厄洛替尼或安慰劑（兩組腺癌患者均占2/3）維持治療，結果顯示厄洛替尼組的PFS顯著延長（7.2個月 vs 5.5個月，P=0.005），OS尚未統計。Cappuzzo等[23]公布了人們期待已久的SATURN研究結果，該試驗共納入1 949例一線化療后未進展的晚期NSCLC患者，隨機分組后給予厄洛替尼或安慰劑維持治療直至疾病進展，結果顯示厄洛替尼組的PFS較安慰劑組延長（12.3周 vs 11.0周，P＜0.000 1），亞組分析顯示不同性別、不同病理類型、不同人種、不同吸煙狀況、EGFR野生型和突變型的患者都可以從厄洛替尼維持治療中獲益。2010年NCCN指南第一版推薦：在含鉑類兩藥聯合方案一線化療4個-6個周期后可開始使用厄洛替尼維持治療，但國內尚未批準用于NSCLC維持治療。

西妥昔單抗（Cetuximab，C225，Erbitux，愛必妥）是人源化人鼠嵌合性抗EGFR單克隆抗體，在EGFR胞外結合區(qū)，與自然配體競爭受體結合位點，阻斷配體與EGFR結合，從而抑制配體誘導的酪氨酸激酶活化，還能抑制血管生成，從而抑制癌細胞增殖與轉移。2008年Pirker等[24]利用西妥昔單抗進行NSCLC維持治療研究，相對于化療，利用西妥昔單抗進行維持治療的患者的OS有一定的延長，但由于僅使用西妥昔單抗治療4周，因此該試驗結果尚不足以采信。隨后2009年，Gandara等[25]報道美國西南腫瘤協作組（Southwest Oncology Group, SWOG）開展的一項III期臨床試驗，納入110例NSCLC患者經過前期誘導治療后，繼續(xù)采用西妥昔單抗聯合貝伐珠單抗進行維持治療，疾病控制率為77%，PFS為7個月，OS為14個月，1年生存率為57%。2010版NCCN指南推薦：在4個-6個周期順鉑+長春瑞濱聯合西妥昔單抗方案治療NSCLC后可使用西妥昔單抗繼續(xù)維持治療，但國內尚未批準。

2.2 VEGF抑制劑 近年血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制劑成為腫瘤靶向治療的研究熱點，血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移中都起到非常重要的作用，可以通過抑制血管生成來達到控制腫瘤的目的。VEGF是目前發(fā)現的參與腫瘤血管形成作用最強和最特異的生長因子，故VEGF及其受體（VEGFR）被認為是最有前途的抗腫瘤血管生成靶點。目前，VEGF抑制劑應用于NSCLC維持治療研究最多的是貝伐珠單抗。

貝伐珠單抗（Bevacizumab, Avastin）是一種重組的人類單克隆IgG抗體，通過與VEGFR特異性結合，阻斷VEGF的生物學效應，進而抑制腫瘤血管生成。ECOG4599[26]與AVAiL[27]兩項研究中，對于經過治療疾病得到控制的NSCLC患者研究組均給予貝伐珠單抗單藥維持，結果提示聯合貝伐珠單抗作為NSCLC維持治療在PFS方面具有明顯的優(yōu)勢，但是OS沒有明顯改善，且貝伐珠單抗在治療鱗癌過程中曾出現大咯血及消化道穿孔大出血導致患者死亡等不良事件，其試驗安全性著實令人擔憂。2007年，TC方案聯合貝伐珠單抗作為晚期非鱗癌NSCLC一線治療的推薦方案寫入指南。根據2009年ASCO年會會議報道，Miller等[28]進行了一項III期臨床試驗（ATLAS研究），旨在比較NSCLC患者經一線含鉑化療+貝伐珠單抗治療病情得到控制后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持治療與貝伐珠單抗+厄洛替尼維持治療的療效，結果顯示貝伐珠單抗+厄洛替尼組PFS為4.8個月，貝伐珠單抗組為3.7個月（P=0.001 2）。在上述幾項研究中使用貝伐珠單抗的主要不良反應為皮疹和腹瀉。Fred Hutchinson腫瘤研究中心[29]正在進行貝伐珠單抗聯合伊馬替尼的NSCLC維持治療臨床試驗，其結果令人期待。2010年NCCN指南推薦：在4個-6個周期含鉑類兩藥化療聯合貝伐珠單抗之后可使用貝伐珠單抗繼續(xù)維持治療，但國內尚未用于NSCLC維持治療。綜上所述，以貝伐珠單抗為代表的大分子靶向藥物在NSCLC維持治療中的地位得到初步肯定。

3 結語

根據現有的臨床研究資料，證實NSCLC患者在接受標準的一線化療病情得到控制后，利用分子靶向藥物作為維持治療能帶來一定臨床獲益，主要表現為PFS的延長，但是僅改善PFS的意義有限，除非能同時控制腫瘤癥狀、減輕并發(fā)癥或改善生活質量。在分子靶向藥物作為NSCLC維持治療的研究中，仍存在諸如其對OS的影響、患者納入標準的制定、維持治療方案與持續(xù)時間的統一、存在一定的不良反應以及治療費用昂貴等問題，這需要多中心、大樣本、隨機、對照臨床試驗數據為分子靶向藥物維持治療NSCLC提供依據，在此基礎上我們是否可以應用個體化的思路來為其找到更為廣闊的出路。總而言之，分子靶向藥物維持治療NSCLC前景光明，值得期待。

致謝：感謝西安交通大學第二附屬醫(yī)院呼吸內科楊拴盈教授對本文的支持與幫助！