徐懷東，李雪梅

(中國(guó)人民解放軍北京軍區(qū)石家莊藥材供應(yīng)站，河北 石家莊 050082)

3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑即他汀類藥物是治療高膽固醇血癥最有效的藥物。目前，阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀6種他汀類藥物的藥效已明確，而匹伐他汀和瑞蘇伐他汀兩種新的制劑正在接受臨床研究。瑞蘇伐他汀是一種新型、高效的防治冠心病的他汀類藥物[1-2]，于2003年8月在美國(guó)經(jīng)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，成為第7個(gè)上市的他汀類藥物?，F(xiàn)將其國(guó)內(nèi)外臨床研究資料綜述如下，供臨床參考。

1 藥理學(xué)基礎(chǔ)

1.1 作用機(jī)制[3]

他汀類藥物的作用機(jī)制主要是抑制膽固醇的生物合成。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉(zhuǎn)變成甲基二羥戊酸，這是膽固醇生物合成的一個(gè)限速步驟。HMG-CoA還原酶抑制劑結(jié)構(gòu)式中的開(kāi)環(huán)酸部分與HMG-CoA還原酶極為相似，對(duì)該酶有特異性競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，能有效地抑制膽固醇在體內(nèi)的生物合成。HMG-CoA還原酶抑制劑可促進(jìn)機(jī)體清除低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體結(jié)合是從循環(huán)中清除LDL-C的主要途徑，而LDL受體合成速率與肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇量成反比。HMG-CoA還原酶抑制劑能使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量下降，從而刺激細(xì)胞表面LDL受體合成加速，使LDL受體表達(dá)的數(shù)量增加。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑還通過(guò)抑制膽固醇的合成，干擾脂蛋白的生成，從而降低了血漿LDL-C的水平;還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，有利于冠心病的預(yù)防。

1.2 酶抑制活性和半數(shù)抑制濃度(IC50)

瑞蘇伐他汀與HMG-CoA還原酶激活位點(diǎn)的親和力是HMG-CoA的4倍多，因此，當(dāng)停用瑞蘇伐他汀時(shí)，酶活性的恢復(fù)也非常緩慢。對(duì)大鼠肝細(xì)胞膽固醇生物合成的抑制試驗(yàn)表明，與目前的其他他汀類藥物相比，瑞蘇伐他汀 IC50最低，僅為0.3，故抑制作用最強(qiáng)[4]，而阿伐他汀為0.82，西立伐他汀為2.5，氟伐他汀為4.8，普伐他汀為5.0，辛伐他汀為5.2。

1.3 脂溶性

與當(dāng)前其他HMG-CoA還原酶抑制劑相比，瑞蘇伐他汀脂溶性較低(普伐他汀除外)，不易通過(guò)細(xì)胞膜表面的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通道進(jìn)入非肝組織的細(xì)胞。但瑞蘇伐他汀在肝細(xì)胞為主動(dòng)吸收，細(xì)胞中的藥物濃度不受脂溶性大小的影響，因此在肝臟中有較高的濃度。脂溶性對(duì)肌肉的安全性構(gòu)成了潛在的臨床危險(xiǎn)。普伐他汀親水性最強(qiáng)，橫紋肌溶解發(fā)病率較小。脂溶性最強(qiáng)的西立伐他汀，抑制血管平滑肌增殖的能力也最強(qiáng)，橫紋肌溶解的發(fā)病率也最高，因而其制藥商自愿將藥物從市場(chǎng)上撤出。由以上可推測(cè)，瑞蘇伐他汀應(yīng)有較小的橫紋肌溶解發(fā)病率[5]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2.1 吸收

瑞蘇伐他汀的口服生物利用度為20%，與普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀相似，且高于洛伐他汀和辛伐他汀(根據(jù)阿斯特拉利康藥廠的數(shù)據(jù))。西立伐他汀的生物利用度為60%，可能是由于其與肝外組織的高結(jié)合性，也可能與其肌肉毒性較高有關(guān)。瑞蘇伐他汀單次服藥20 mg后5 h(tmax)可達(dá)到血漿峰濃度(Cmax)6.1 ng/mL;重復(fù)給藥20 mg 3 h后，Cmax可達(dá)9.7 ng/mL的穩(wěn)態(tài)濃度。食物可使瑞蘇伐他汀的吸收速率降低20%，但吸收程度不受影響。服用瑞蘇伐他汀時(shí)需要低纖維飲食，以增加其在體內(nèi)的吸收。

2.2 分布

穩(wěn)定狀態(tài)下，瑞蘇伐他汀的平均分布容積為134 L，血漿蛋白結(jié)合率為88%。所有他汀類藥物的血漿蛋白結(jié)合率都大于95%，而普伐他汀約為50%。Davidson[6]指出，瑞蘇伐他汀是具有肝細(xì)胞選擇性、相對(duì)親水性的藥物，很少經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4途徑代謝。

2.3 代謝

Davidson[6]指出，辛伐他汀和阿托伐他汀均通過(guò)P450 3A4的途徑代謝，瑞蘇伐他汀缺乏經(jīng)CYP450途徑的代謝，P450 3A4的抑制劑紅霉素與其合用對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)的影響較小。在許多細(xì)胞色素酶中，CYP2C9可能是唯一影響瑞蘇伐他汀代謝的酶。其他研究顯示，在藥代動(dòng)力學(xué)上未見(jiàn)瑞蘇伐他汀與非諾貝特有藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用，只是發(fā)現(xiàn)其與伊曲康唑間有微小的相互作用且無(wú)臨床顯著性。

2.4 消除

瑞蘇伐他汀主要是經(jīng)由糞便排泄(90%)。大約72%被吸收的瑞蘇伐他汀經(jīng)由膽汁分泌，而28%經(jīng)由腎排泄。瑞蘇伐他汀的血漿清除半衰期大約在20 h[6]。

3 調(diào)脂作用特點(diǎn)

3.1 對(duì)健康志愿者血脂的影響

Martin等[7]在觀察藥代動(dòng)力學(xué)的同時(shí)還進(jìn)行了藥效學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果在早晨或晚上每天1次服用瑞蘇伐他汀10 mg后，血清LDL-C均明顯降低，14 d后血清LDL-C濃度與基礎(chǔ)值相比，早、晚給藥組分別平均減少為41.3%和44.2%;血清中的總膽固醇(TC，-30.9%和-31.8%)、甘油三酯(TG，-17.1%和-22.7%)、載脂蛋白 A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ，-6.0%和-3.4%)和載脂蛋白 B(ApoB，-32.4%和-35.3%)濃度的降低值都很接近;血清中HDL-C濃度早晨服藥后較晚上降低得更多，分別為-9.6%和-4.9%。LDL-C，TC，TG，ApoB從基線的降低與瑞蘇伐他汀效應(yīng)相一致，而HDL-C和ApoA-Ⅰ的輕度降低是不正常的。

3.2 對(duì)高膽固醇血癥患者的療效

Bromn等[8]比較了普伐他汀、辛伐他汀和瑞蘇伐他汀降低LDL-C水平的效果。在52周劑量逐漸增加的臨床研究中，與辛伐他汀和普伐他汀相比，瑞蘇伐他汀降低高膽固醇血癥患者LDL-C水平的作用更強(qiáng)，并能改善其他血脂參數(shù)水平;可使更多的患者在較低日劑量下達(dá)到美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療小組Ⅱ(ATPⅡ)規(guī)定的LDL-C標(biāo)準(zhǔn);所有試驗(yàn)者的耐受程度相似，各試驗(yàn)組間副反應(yīng)的類型和例次以及整體安全性沒(méi)有明顯差別。

Davidson等[9]比較了瑞蘇伐他汀、阿伐他汀對(duì)Ⅱa及Ⅱb型高膽固醇血癥患者的LDL-C和HLD-C水平的影響。這一隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在北美52個(gè)研究中心進(jìn)行，結(jié)果顯示，瑞蘇伐他汀(5 mg和10 mg)治療組膽固醇患者的HDL-C和ApoA-Ⅰ水平明顯提高，LDL-C，TC，TG，ApoB水平及各類脂質(zhì)比值明顯降低，其作用比10mg的阿托伐他汀強(qiáng)。

Paoletti等[10]在一個(gè)隨機(jī)雙盲研究中比較了瑞蘇伐他汀與普伐他汀、辛伐他汀降低LDL-C的效應(yīng)。將502例患者(年齡不低于18歲，6.50 mmol/L＞LDL-C≥4.14 mmol/L，TG≤4.52 mmol/L隨機(jī)分配到瑞蘇伐他汀5 mg組(n=120)、瑞蘇伐他汀10 mg組(n=115)、普伐他汀20 mg組(n=137)、辛伐他汀 20 mg組(n=130)，治療12周。結(jié)果瑞蘇伐他汀5 mg組和10 mg組LDL-C水平分別降低42%～49%，普伐他汀組降低28%，辛伐他汀組降低37%;NCEP ATPⅡ達(dá)標(biāo)者瑞蘇伐他汀組明顯多于普伐他汀組、辛伐他汀組。

Olsson等[11]對(duì)高膽固醇血癥患者進(jìn)行了兩個(gè)劑量系列的瑞蘇伐他汀研究。在第1個(gè)研究中，經(jīng)過(guò)6周的飲食控制后，將142例中度高膽固醇血癥患者隨機(jī)雙盲地分配到瑞蘇伐他汀1，2.5，5，10，20，40 mg組及開(kāi)放標(biāo)記的阿托伐他汀40 mg或80 mg組，每天給藥1次，共6周;在第2個(gè)試驗(yàn)中，引入限度劑量的瑞蘇伐他汀，將64例患者隨機(jī)雙盲地分配到安慰劑組、40 mg或80 mg瑞蘇伐他汀組(1∶1∶2)，每天給藥1次，共6周。將兩個(gè)試驗(yàn)的資料合并進(jìn)行脂質(zhì)效應(yīng)的分析。與安慰劑組相比，瑞蘇伐他汀各劑量組LDL-C水平均明顯降低(P＜0.001)，降低的范圍由34%(1 mg)到65%(80 mg)，劑量每增加1次，LDL-C水平則進(jìn)一步降低4.5%;瑞蘇伐他汀還可劑量依賴性地降低TC，Apo B，TG水平，升高HDL-C水平，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的安慰劑與活性藥物的不良反應(yīng)是相似的，未觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶明顯升高。

3.3 對(duì)高TG患者的治療

Olsson等[11]還觀察到，5～80 mg的瑞蘇伐他汀可降低 TG 18% ～40%，降低LDL-C 28% ～45%，提高HDL-C為4% ～18%。這一研究結(jié)果與其他高TG患者的有關(guān)研究結(jié)果一致，證明他汀類藥物可降低TG水平，并證明他汀類藥物降低LDL-C水平的作用越強(qiáng)，則降低TG水平的能力也越強(qiáng)[12]。

3.4 對(duì)糖尿病患者的治療

在對(duì)2型糖尿病和高TG患者進(jìn)行的18周治療試驗(yàn)中，與單獨(dú)服用40 mg瑞蘇伐他汀(每日1次)相比，瑞蘇伐他汀與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用(瑞蘇伐他汀10 mg每天1次、非諾貝特67 mg每天3次)可顯著降低TG水平，降低的百分比分別為30%和47%;然而，聯(lián)合用藥不能顯著性改變LDL-C，TC，HDL-C的水平[13]。

3.5 與煙酸緩釋制劑聯(lián)用

在4組試驗(yàn)[14]中，讓患者分別服用40 mg瑞蘇伐他汀、2 g煙酸緩釋制劑、40 mg瑞蘇伐他汀加1 g煙酸緩釋制劑或10 mg瑞蘇伐他汀加2 g煙酸緩釋制劑。單獨(dú)服用40 mg瑞蘇伐他汀組LDLC的降低率為48%，HDL-C的提高率為11%;單獨(dú)服用煙酸緩釋制劑對(duì)LDL-C水平?jīng)]有影響，但可提高HDL-C 12%，降低TG 21%。煙酸緩釋制劑可增強(qiáng)40 mg瑞蘇伐他汀對(duì)HDL-C的升高效應(yīng)，但對(duì)降低LDL-C的作用沒(méi)有影響。40 mg瑞蘇伐他汀加1 g煙酸緩釋制劑組LDL-C的降低率為42%，HDL-C的提高率為17%，TG的降低率為39%;與之相比，10 mg瑞蘇伐他汀加2 g緩釋煙酸組LDL-C的降低率為36%，HDL-C的提高率為24%，TG的降低率為34%。與單獨(dú)服用瑞蘇伐他汀相比，煙酸緩釋制劑可顯著降低載脂蛋白的水平。煙酸緩釋制劑組大約有20%的患者由于皮膚出現(xiàn)紅疹而退出試驗(yàn)。

3.6 與消膽胺聯(lián)用

有人比較了高膽固醇血癥患者瑞蘇伐他汀單用或聯(lián)用消膽胺的效果[15]。在研究中，147例患者單獨(dú)服用80 mg瑞蘇伐他汀(每日1次)或瑞蘇伐他汀與8 g消膽胺同時(shí)服用(每日2次)，6周后聯(lián)合用藥組LDL-C，TC，TG的水平非常明顯地降低，但與單用瑞蘇伐他汀組相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合用藥的耐受程度不如單獨(dú)用藥，主要是因?yàn)槁?lián)合用藥產(chǎn)生了更多的消化系統(tǒng)副作用。

4 安全性評(píng)價(jià)

Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞蘇伐他汀與其他他汀類藥物的安全性相似，發(fā)生頻率最高的副作用為咽炎、疼痛、頭痛。

5 結(jié)語(yǔ)

與當(dāng)前已知的他汀類藥物相比，瑞蘇伐他汀對(duì)降低LDL-C的水平更有效，還能顯著降低TG和提高HDL-C的水平。由于瑞蘇伐他汀是一種沒(méi)有CYP 450代謝途徑的親水性復(fù)合物，其安全性高于市場(chǎng)上現(xiàn)有的其他他汀類藥物。因此，瑞蘇伐他汀將成為內(nèi)科醫(yī)生幫助患者達(dá)到新NCEP ATPⅢ治療標(biāo)準(zhǔn)的一種有效治療手段。

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