朱宇歡(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院分院藥劑科，南寧市 530001)

抑郁癥是以意志消沉、思維遲鈍、語言減少等為主要表現(xiàn)的精神障礙性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布，各種抑郁癥患者占全球人口3% ～5%［1］。預計到2020年，抑郁癥將成為全球的第2大常見疾病。新型抗抑郁藥具有抗膽堿作用弱、對心血管系統(tǒng)影響小的特點，被認為是一類安全性較高的抗抑郁藥。本文就新型抗抑郁藥的臨床應用及研究進展結(jié)合文獻加以綜述。

1 選擇性5－羥色胺(5－HT)再攝取抑制劑(SSRI)

選擇性5－HT再攝取抑制劑(SSRI)是20世紀8O年代末出現(xiàn)的新型抗抑郁藥。SSRI作用機制是通過阻斷5－HT突觸前膜再攝取，使神經(jīng)細胞突觸間隙的5－HT濃度增加，從而提高5－HT能神經(jīng)傳遞而發(fā)揮抗抑郁的藥理作用。SSRI不能與單胺氧化酶抑抑制劑(MAOI)合用，以免導致5－HT綜合征(表現(xiàn)為高熱、強直、肌痙攣，甚至昏迷死亡)，需用 MA0I時，至少應停用SSRI 1～2周［2］。常用藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭，氟伏沙明等。

1.1 氟西汀

氟西汀能選擇性抑制突觸前神經(jīng)元對5－HT的回收，從而增加突觸間隙5－HT以傳遞信息、緩解抑郁。氟西汀口服吸收良好，血漿 t1/2=24～72 h，口服劑量為 20～40 mg·d－1，最大日劑量為80 mg·d－1。該藥治療對伴抑郁的中學生網(wǎng)絡成癮癥及伴發(fā)心血管癥狀的抑郁療效較好［3］。但也有報道［4］在治療不典型抑郁癥的療效上，氟西汀不如文拉法新及嗎氯貝胺。氟西汀可能導致一些患者的焦慮、激動和失眠;氟西汀不會引起體重增加，能有效治療神經(jīng)性貪食和暴食發(fā)作，還可能使某些患者的性功能減退加重［5］。

1.2 帕羅西汀

帕羅西汀較強抑制5－HT再攝取而發(fā)揮藥效，對膽堿能、組胺或腎上腺素受體的親和力低，無認知功能或精神運動性障礙。該藥特點是起效快、耐受性好，能迅速改善焦慮和失眠，對伴焦慮不寧的抑郁癥患者療效較好，對驚恐障礙和社交焦慮癥療效顯著。對伴有嚴重肝、腎損害或嚴重心臟損害的患者應限定在最低治療量?？诜┝繛?0～40 mg·d－1，2～3周后根據(jù)病情調(diào)整劑量，一般以10 mg遞增，最大劑量為50 mg·d－1，老年患者最大劑量不宜超過 40 mg·d－1，長期應用需逐漸減量，不宜驟停。王年生［6］等利用帕羅西汀合并小劑量曲唑酮對伴有勃起功能障礙(ED)抑郁癥患者進行治療，療效好、起效快、安全性高。但也有報道［7］在SSRI藥物中，帕羅西汀對性功能的影響最大，且性功能障礙的發(fā)生與劑量有關。帕羅西汀不良反應為易出現(xiàn)視力模糊、口干、便秘、疲乏無力、體重增加和性功能障礙等。

1.3 舍曲林

舍曲林是一種強效特異性神經(jīng)突觸前膜神經(jīng)元 SSRI，對突觸后膜5－HT受體、腎上腺素受體均無影響。服藥后6～8 h血藥濃度達峰值，血漿t1/2≈26 h。該藥主要用于治療抑郁癥和強迫癥，對女性和老年人抑郁癥尤為合適。用藥每日早晨頓服50～100 mg，也可根據(jù)病情增至1日200 mg。此外，該藥可增加多巴胺(DA)釋放，較少引起帕金森綜合征、泌乳素增多、疲乏和體重增加，能改善患者的認知和注意力。王榮桂［8］的研究表明，舍曲林明顯改善卒中后抑郁癥狀，并對卒中后神經(jīng)功能康復和生活質(zhì)量提高有明顯的作用。舍曲林能引起激動，使精神病性抑郁癥惡化。

1.4 西酞普蘭

西酞普蘭對阻滯5－HT再攝取的選擇性較強，對其它神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響較小，不影響認知和精神運動性行為。尤其適用于軀體疾病伴發(fā)抑郁且需多種藥物合用者，如中風后抑郁。西酞普蘭的血漿t1/2=33 h，口服劑量范圍為20～60 mg·d－1。因其在 SSRI中對肝臟細胞色素 P450酶的影響最小，因此幾乎沒有藥物配伍禁忌。

1.5 氟伏沙明

氟伏沙明能選擇性抑制突觸前膜對5－HT的再攝取，對去甲腎上腺素(NE)及 DA影響較弱，為目前已知選擇性較高的5－HT再攝取抑制劑之一。該藥無鎮(zhèn)靜或興奮、抗膽堿及抗組胺作用，對單胺氧化酶無影響，血漿 t1/2≈15 h，常規(guī)劑量100 mg·d－1，睡前服用。臨床經(jīng)驗顯示，它能有效治療各種類型的抑郁癥;也有報道認為，它是較好的抗強迫癥藥，并能有效治療社交焦慮癥、驚恐性障礙、軀體變形障礙，且在SSRI中引起性功能障礙較少。

2 選擇性NE再攝取抑制劑(NARI)

NARI能阻滯中樞神經(jīng)突觸前膜對NE的再攝取，使NE系統(tǒng)功能得以平衡，但不影響5－HT的再攝取，適用于內(nèi)源性抑郁、心因性抑郁及更年期抑郁。代表藥物有瑞波西汀、米安舍林、馬普替林等。

2.1 瑞波西汀

瑞波西汀是第1個完全意義上的NARI，通過抑制神經(jīng)元突觸前膜NE再攝取，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE功能而發(fā)揮抗抑郁作用，對5－HT沒有影響或影響較小。藥理和生理試驗表明，該藥有較弱的抗膽堿活性，對大腦中的其他受體幾乎沒有親和力;無鎮(zhèn)靜作用，不影響認知功能;與酒精無相互作用，可增加快速眼球運動睡眠潛伏期。瑞波西汀的血漿t1/2=12～16 h，常用劑量為 4 ～8 mg·d－1。

2.2 米安舍林

米安舍林對NE的再攝取有較強的阻滯作用，同時拮抗突觸前α受體，從而增加NE釋放，增強NE系統(tǒng)的功能。除具有抗抑郁作用外，還兼有鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用?？诜? h達血藥濃度峰值，平均消除 t1/2=32 h。初始劑量為30～40 mg·d－1，有效劑量為30～90 mg·d－1，睡前服用，也可分次服用。據(jù)報道［7］，該藥無抗膽堿能副作用，也不產(chǎn)生明顯的心血管系統(tǒng)反應，過量應用相對安全，在監(jiān)測血象的前提下可作為治療老年抑郁癥的一線藥。米安色林特別適合伴有心臟病的抑郁癥患者或合并其他藥物治療的抑郁癥患者，也可用于治療原發(fā)性焦慮癥或伴有抑郁癥的焦慮癥［5］。

2.3 馬普替林

馬普替林是四環(huán)結(jié)構(gòu)，為抑制突觸前膜對NE再攝取的抗抑郁藥。有較強的抗抑郁、中度的抗膽堿及鎮(zhèn)靜安定作用，適用于癥狀明顯的抑郁癥。常用劑量為75～225 mg·d－1。對單相抑郁效果較好，其次為雙相抑郁、神經(jīng)性抑郁。藥物起效時間比三環(huán)類抗抑郁藥(TAC)快，不良反應較SSRI多，尤其是容易誘發(fā)癲癇，因此對合并有癲癇的抑郁癥患者應慎用［9］。

3 選擇性5－HT及NE再攝取抑制劑(SNRI)

此類藥物是一種具有獨特化學結(jié)構(gòu)和藥理作用的新型抗抑郁藥，作用機制是通過阻滯5－HT及NE兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮作用。低劑量為抑制5－HT再攝取，高劑量為抑制NE的再攝取，對重癥和難治抑郁1周有效。但對腎上腺素能受體、組胺受體幾乎無作用［10］。代表藥物有文拉法辛、米氮平、米那普侖、度洛西汀等。

3.1 文拉法辛

文拉法辛是一類新型苯乙胺衍生物，主要藥理機制為抑制突觸前膜對5－HT及NE的再攝取，增強中樞5－HT及NE神經(jīng)遞質(zhì)的功能而發(fā)揮抗抑郁作用。文拉法辛與組胺、膽堿、腎上腺素受體幾乎無親和力，既是一種有效的抗抑郁藥，也是一種有效的抗焦慮藥(包括驚恐障礙的治療)。常釋制劑治療抑郁癥的用法為 75～225 mg·d－1，最高劑量不超過 375 mg·d－1;緩釋制劑的用法為 75～150 mg·d－1，最高劑量不超過225 mg·d－1。常見不良反應有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫、陽痿和射精障礙，且與劑量有關。

3.2 米氮平

米氮平通過選擇性拮抗位于5－HT能神經(jīng)元末端突觸前α2受體，使NE釋放的抑制作用減弱，增加NE的釋放。釋放的NE作用于5－HT能神經(jīng)元的α1受體，加速5－HT能神經(jīng)元瞬間點燃率，使神經(jīng)末梢5－HT釋放增加。其小劑量時主要為抗組胺作用(倦睡與鎮(zhèn)靜);隨劑量增加，可抵消某些抗組胺作用，推薦的起始劑量為15 mg·d－1，睡前服用1次，有效劑量為15～45 mg·d－1;對肝、腎疾病患者，該藥清除率可分別降低30%與30% ～50%，對老年患者清除率亦有降低，故應減量?？诜? h達血藥藥濃度峰值，平均t1/2=20～40 h;血藥濃度在服藥3～4 d后達到穩(wěn)態(tài)。由于對組胺Hl受體拮抗，因此米氮平的不良反應是鎮(zhèn)靜、疲倦、體重增加，尤其是體重增加是最嚴重的不良反應。

3.3 米那普侖

米那普侖是一種新型的5－HT及NE的再攝取雙重抑制劑，主要用于治療各類抑郁癥。該藥除對5－HT和NE具有親和力外，對其他神經(jīng)遞質(zhì)幾乎沒有影響，很少產(chǎn)生心血管不良反應及鎮(zhèn)靜作用。由于未參與細胞色素P450酶代謝，所以較少產(chǎn)生藥物間的相互作用，即使是持久性給藥，也未發(fā)現(xiàn)引起β 受體的調(diào)節(jié)異常［11］。

3.4 度洛西汀

度洛西汀對5－HT和NA再攝取具有很強的抑制作用，能使大腦和脊髓中的5－HT和NA濃度升高。其在腦部升高5－HT和NA濃度，可改變患者的疾病癥狀，并通過5－HT和NA 2種神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情感和疼痛的敏感程度方面的作用，提高機體對疼痛的耐受力，尤其是對于女性抑郁癥患者。對大鼠及人體的研究發(fā)現(xiàn)，度洛西汀抑制5－HT和NE回吸收的能力均強于文拉法辛［12］。

4 NE及DA再攝取抑制劑(NDRI)

NDRI的代表藥物有安非他酮，是氨基酮類新型抗抑郁藥。主要作用機制為抑制NE及DA的再攝取，增加NE及DA能功能，用于治療各種抑郁癥，常用有效劑量為 300～450 mg·d－1，主要不良反應為焦慮、失眠、頭痛、惡心嘔吐、性功能障礙、癲癇發(fā)作等。

5 其他

其他類常用藥物有圣·約翰草提取物和氟哌噻噸(抗精神病藥)和美利曲辛(抗抑郁藥)的復方制劑。圣·約翰草提取物為一種天然藥物，其藥理作用機制復雜。從多處積累的臨床資料來看，該藥對輕、中度抑郁癥有良好療效，同時能改善失眠及焦慮。氟哌噻噸和美利曲辛的復方制劑可提高突觸間隙DA、5－HT、腎上腺素等多種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能，臨床研究表明對患者人際敏感、抑郁、焦慮、恐怖癥狀改善明顯，尤其對軀體化癥狀為主的神經(jīng)癥改善更明顯。

6 合理使用抗抑郁藥

6.1 注重個體化用藥的原則

臨床醫(yī)生在使用抗抑郁藥時應綜合患者的臨床特征、伴隨癥狀、生理特點、軀體情況，以及既往藥物治療的經(jīng)驗和教訓等因素選擇合適的藥物、合適的劑量、療程、無效藥物的確定與更換、并重視藥品不良反應。

6.2 合理確定治療方案

對于臨床醫(yī)生而言，治療方案包括確定抗抑郁藥種類、加量、減量、換藥、停藥、合并用藥等各方面。通常，推薦使用高耐受性和藥物相互作用不明顯的抗抑郁藥，一般首選SSRI類抗抑郁藥。應用的劑量，推薦從最低有效劑量開始，以確保較好的耐受性。如果沒有不良反應，或者不良反應輕，可逐漸加量至常規(guī)的劑量，直至癥狀緩解。對于一種抗抑郁藥無效的患者，通常的選擇是換用其他作用機制的藥物替代;而部分有效的患者則可以選擇加大劑量或使用增效劑;仍然部分有效的話，可以選擇聯(lián)合用藥。需要注意的是:在換藥過程中，不能將抗抑郁藥突然停用，因為這樣做可能會引起停藥綜合征。雖然不同的藥物發(fā)生率不同，但研究報道［13］顯示，各類抗抑郁藥的平均停藥綜合征發(fā)生率在20%左右。

6.3 重視抗抑郁藥的轉(zhuǎn)換和聯(lián)合應用

當單一用藥(即使已經(jīng)加大到最大劑量)治療無效時，通常需要換藥。最近的抑郁證序貫治療研究發(fā)現(xiàn)［13］:約25%的患者在西酞普蘭治療無效后，更換舍曲林或文拉法辛有效。如果治療是部分有效，中斷之前的抗抑郁藥治療是不明智的，這樣反而增加了癥狀惡化的風險。這時可以考慮合并另一種抗抑郁藥或增效劑，這種策略對部分患者來說更為有效。聯(lián)合治療的獲益與風險同時存在，通常選擇另一種作用機制不同或有雙重作用機制的抗抑郁藥聯(lián)用。而用于增效的增效劑其本身不一定對抗抑郁治療有特別的作用，但可以提高患者對抗抑郁藥的反應性，例如鋰鹽、甲狀腺素、吲哚洛爾、丁螺環(huán)酮等。

在聯(lián)合用藥之前，必須考慮藥物之間的相互作用。所有新型抗抑郁藥在與 SSRI類合用時，均有可能引起5－HT綜合癥;另外，其他藥物的存在對抗抑郁藥的濃度也會產(chǎn)生影響，特別對那些共用同一種肝內(nèi)代謝途徑的藥物來說更是如此。常見的藥物相互作用主要涉及對肝臟代謝的抑制，源于細胞色素酶所催化的共同代謝過程。不同藥物如果經(jīng)由相同的酶代謝則會影響到藥物的代謝率，例如氟西汀和帕羅西汀是細胞色素酶的抑制劑，可以導致抗心律失常藥、β受體阻滯劑、阿片類藥的濃度升高，因此在聯(lián)合用藥時監(jiān)測血藥濃度是非常必要。

7 結(jié)論

新型抗抑郁藥的發(fā)展為治療抑郁癥提供了有利的條件，但仍然無法滿足臨床各類人群的需要，對于新型抗抑郁藥的研究，目前主要希望在以下方面有所創(chuàng)新:(1)療效方面:療效更高、作用譜更廣、包括能快速緩解自殺企圖、對焦慮癥狀與焦慮譜系障礙有效、對難治性抑郁及精神病性抑郁有效、改善睡眠障礙、起效時間提前、達到快速起效等。(2)不良反應方面:減少抗膽堿作用、心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過量中毒、5－HT綜合征、誘發(fā)躁狂和快速循環(huán)、突然停藥的“撤藥綜征”。(3)在合理應用新型抗抑郁藥上要根據(jù)個體確定劑量和療程、注重藥物相互作用?？傊挂钟羲幘哂辛己玫陌l(fā)展前景，但要達到理想的目標，還需要不斷努力。

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