高 麗綜述, 張穎冬審校

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,在我國 60歲以上的老年人中患病率超過1000/10萬,且隨年齡的增長而增高,嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。自認(rèn)識(shí)本病以來,一直將運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀作為其主要表現(xiàn)并成為診斷依據(jù)。近年來,隨著對PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)注,越來越多的研究表明 PD患者存在嗅覺功能的減退,甚至在疾病的早期就出現(xiàn)了嗅覺功能的改變。本文就嗅覺障礙與帕金森病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 帕金森病嗅覺障礙的流行病學(xué)

長期以來,對PD嗅覺障礙的患病率報(bào)道不一。早在上世紀(jì) 70年代,Ansari和 Johnson[1]就報(bào)道約 45%的 PD患者存在嗅覺功能的減退,Hawkes等[2]觀察 96例 PD患者,發(fā)現(xiàn)74%的PD存在嗅覺功能的減退。而最近的一項(xiàng)多中心研究報(bào)道,400例PD中有96.7%的患者嗅覺功能障礙,其中嗅覺減退者占 51.7%,嗅覺缺失者占 45%,當(dāng)調(diào)整年齡等混雜因素后,該比例降至 74.5%;該研究還發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙與 PD的病程、H-Y分級、臨床分型以及 UPDRS-III分值均無顯著相關(guān)性[3]。雖然國內(nèi)尚缺乏關(guān)于 PD嗅覺障礙的大規(guī)模流行病學(xué)報(bào)道,但現(xiàn)有研究資料也得出類似結(jié)論。朱紅燦等[4]對 30例PD患者和 50例正常老年人的觀察發(fā)現(xiàn),PD組有93.3%的患者出現(xiàn)嗅覺功能障礙,顯著高于對照組 21.5%(P＜0.01)。PD嗅覺障礙患病率報(bào)道的差異可能與嗅覺功能的檢測方法、樣本量以及年齡分布等多種因素有關(guān)。為了進(jìn)一步研究嗅覺障礙與PD的關(guān)系,一項(xiàng)隊(duì)列研究對30例不明原因的嗅覺減退者隨訪了 4年,其中 7%的被隨訪者進(jìn)展為 PD,13%的被隨訪者出現(xiàn)了與 PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀[5],提示嗅覺障礙可能是 PD的前驅(qū)表現(xiàn),其發(fā)生早于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。美國Honolulu心臟計(jì)劃對社區(qū) 2267例無 PD、無癡呆的老年男性隨訪了 8年發(fā)現(xiàn),在前 4年內(nèi)嗅覺減低者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)是嗅覺正常者的 5.2倍,而后 4年隨訪中這種關(guān)系卻削弱了,認(rèn)為嗅覺障礙比 PD運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)大約早 4年,嗅覺功能檢測可作為預(yù)測 PD高危人群的有效工具[6]。然而,由于嗅覺功能受多種因素影響,嗅覺障礙早于運(yùn)動(dòng)癥狀的具體時(shí)間還不確定。

2 帕金森病嗅覺功能的檢測

嗅覺功能的檢測需從主觀和客觀兩方面進(jìn)行綜合評估,主觀檢測即嗅覺神經(jīng)心理學(xué)的評估,包括嗅覺察覺閾值、嗅覺識(shí)別、嗅覺區(qū)分及嗅覺記憶四個(gè)方面,而客觀檢測主要從嗅覺誘發(fā)電位及影像學(xué)兩方面進(jìn)行評估。嗅覺功能可能受性別、年齡、教育程度等因素的影響,檢測前必須排除鼻或鼻竇疾病、顱腦外傷、癲癇以及其它可能引起嗅覺障礙的疾病。目前,國內(nèi)還沒有統(tǒng)一的嗅覺檢測方法,張麗燕等[7]采用中國科學(xué)院半導(dǎo)體研究所研制的“五味嗅覺測試液”法將嗅覺察覺閾值和嗅覺識(shí)別能力聯(lián)合分析,其診斷PD的敏感性和特異性分別達(dá) 74.0%和 91.7%;但其復(fù)雜的測試方法及較長的測試過程限制了臨床的推廣[4]。

國外對嗅覺功能的研究已建立了一系列相對規(guī)范和客觀的檢測方法,使用較多的是嗅棒試驗(yàn)(Sniffin'sticks)和賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別試驗(yàn)(the University of Pennsylvania Smell Identification Test,UPSIT)。嗅棒試驗(yàn)可從嗅覺察覺閾值、嗅覺識(shí)別和嗅覺區(qū)分三方面對受試者進(jìn)行檢測;而UPSIT主要檢測嗅覺識(shí)別能力,這是一種含有 40種固體氣味的小冊子,主要針對歐美人群設(shè)計(jì)。由于各個(gè)國家所熟悉氣味的不同,目前有 12種氣味的 UPSIT的精簡版(Brief Smell I-dentification Test,B-SIT),適用于有文化差異的國家和地區(qū)。Santin等[8]采用嗅棒試驗(yàn)對巴西 70例 PD和 70例正常老年人嗅覺功能的檢測發(fā)現(xiàn),當(dāng)調(diào)整了年齡、性別、病程等影響因素后,早發(fā)型 PD(發(fā)病年齡 ＜45歲)和遲發(fā)型 PD(發(fā)病年齡≥45歲)均存在嗅覺功能的減退,且遲發(fā)型PD嗅覺功能減退更明顯。Bohnen等[9]評估了不同的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)測試方法診斷早期PD的可靠性,發(fā)現(xiàn)UPSIT-40的可靠性較其它方法高,敏感性和特異性分別為 80.0%和 93.3%,認(rèn)為 UPSIT可作為PD早期診斷的重要方法。此外,嗅覺誘發(fā)電位和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine-transporter,DAT)的 PET、SPECT功能成像也是嗅覺功能檢測的重要方法。Hawkes等[2]發(fā)現(xiàn)與正常人相比,PD患者的嗅覺誘發(fā)電位潛伏期延長,而波幅正常;Siderowf等[10]通過[99mTc]TRODAT-1 SPECT功能成像發(fā)現(xiàn),在疾病早期,UPSIT評分較低的PD患者其紋狀體、殼核DAT攝入量較少,[99mTc]TRODAT-1 SPECT功能成像異常與PD嗅覺識(shí)別能力減退高度相關(guān),這種改變明顯早于DAT攝入與運(yùn)動(dòng)癥狀之間的聯(lián)系;兩者分別從電生理學(xué)和影像學(xué)的角度提示嗅覺功能障礙可能是PD的重要特征。

3 嗅覺障礙可能是帕金森病的重要特征

3.1 嗅覺障礙可能是帕金森病的早期特征 根據(jù)Braak等[11]對PD病理學(xué)的研究揭示,PD特異性的病理改變Lewy體在腦內(nèi)的出現(xiàn)具有一定的順序,首先出現(xiàn)于嗅球、前嗅核和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核,然后逐漸向上累及腦干核團(tuán)及杏仁體,最后延及邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì),而 PD典型的運(yùn)動(dòng)癥狀只有在累及黑質(zhì)紋狀體及相應(yīng)腦區(qū)時(shí)才出現(xiàn),此病理改變順序提示PD在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前可能就有嗅覺功能受損。Ponsen等[12]聯(lián)合 UPSIT和 DAT-SPECT功能成像,對361例PD患者的一級親屬中 40例不明原因嗅覺減退者隨訪了 5年,發(fā)現(xiàn) 12.5%的被隨訪者發(fā)展為 PD,剩余被隨訪者[123I]β-CIT DAT SPECT功能成像顯示其黑質(zhì)部 DAT較正常對照者明顯減少。Double等[13]通過 B-SIT對 PD患者嗅覺功能檢測也發(fā)現(xiàn),嗅覺減退在 PD早期就已出現(xiàn),且與病程、H-Y分級和 UPDRS-III評分無關(guān),并發(fā)現(xiàn) PD患者對氣味識(shí)別的能力具有選擇性,對汽油、香蕉、菠蘿、香煙和肉桂五種氣味的識(shí)別能力最低,也有研究表明 PD對香蕉、甘草和泡菜 3種氣味的識(shí)別能力最低[14],這種選擇性的不同可能與種族、地域差異等因素有關(guān)。對于嗅覺障礙程度與PD分期分級間關(guān)系的報(bào)道不一,多數(shù)研究認(rèn)為嗅覺障礙與疾病的分期分級無關(guān)[2,4,13],也有研究認(rèn)為嗅覺區(qū)分能力與 PD病程有關(guān),隨著病情的進(jìn)展PD患者的嗅覺區(qū)分能力下降[15],對于嗅覺障礙與疾病分期分級的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。近年來有研究表明特發(fā)性快動(dòng)眼期睡眠行為障礙(rapid eye movement behavior disorder,RBD)與某些神經(jīng)變性疾病關(guān)系密切,可能也是 PD的早期癥狀。Fantini等[16]采用 B-SIT對RBD患者嗅覺功能的檢測發(fā)現(xiàn),RBD患者對肉桂、汽油和油漆的識(shí)別能力遠(yuǎn)低于對照組,認(rèn)為RBD可能存在類似于 PD的嗅覺功能的減退,因此確定RBD與嗅覺障礙的關(guān)系對 PD的早期診斷具有重要價(jià)值。

3.2 嗅覺障礙在帕金森病鑒別診斷中的價(jià)值 嗅覺障礙在 PD的鑒別診斷中的作用受到了研究者的關(guān)注,主要與各種帕金森綜合征的鑒別,包括多種非典型性帕金森綜合征的神經(jīng)變性疾病如多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration,CBD),以及其它腦部疾病所致的繼發(fā)性帕金森綜合征如血管性帕金森綜合征等[17]。美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)在 2006年提出,MSA患者嗅覺功能輕度減退,而PSP和CBD患者的嗅覺功能基本正常,嗅覺功能檢測可作為除 MSA外,PD與PSP及 CBD鑒別的重要方法,其在 PD鑒別診斷中的敏感性和特異性分別為77%和 85%[18];而在血管性帕金森綜合征中,PD嗅覺功能基本正常[19];McKinnon等[20]的研究也發(fā)現(xiàn),PD患者存在嗅覺功能的減退,而特發(fā)性震顫、不寧腿綜合征以及輕度認(rèn)知功能減退患者的嗅覺功能正常或輕度減退;提示嗅覺障礙在PD與帕金森綜合征的鑒別中有重要作用。在家族性PD的研究中,α-synuclein基因突變的PD患者出現(xiàn)嗅覺功能減退,而 Parkin基因突變所致青年期發(fā)病的 PD嗅覺功能相對完好[19];一項(xiàng)對 LRRK2 G2019S位點(diǎn)突變的家族性PD的研究發(fā)現(xiàn),無癥狀攜帶者與非攜帶者的嗅覺識(shí)別能力無明顯差異[21]。這些現(xiàn)象提示不同的基因突變對嗅覺功能的影響不同,對不同基因突變與嗅覺功能關(guān)系的探索可能有助于 PD發(fā)病機(jī)制的研究。

然而,也有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)及路易體癡呆(dementia with Lewy bodies,LBD)也存在嗅覺功能的減退[22,23],這對嗅覺障礙在PD診斷的特異性提出了挑戰(zhàn)。近年來,隨著對神經(jīng)變性疾病的分子生物學(xué)和組織病理學(xué)研究的深入,將神經(jīng)變性疾病主要分為 tau蛋白病(tauopathies)和觸核蛋白病(synucleinopathies)兩大類:tau蛋白病主要包括 AD、PSP及 CBD等,患者腦內(nèi)存在大量由 tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)原纖維纏結(jié);觸核蛋白病主要包括 PD、LBD及 MSA等,以 α-突觸核蛋白構(gòu)成的 Lewy體為主要病理特征[24]。McShane等[23]發(fā)現(xiàn)病理學(xué)證實(shí)為 AD的患者嗅覺察覺閾值基本正常,認(rèn)為嗅覺障礙與Lewy體密切相關(guān)而與AD的病理改變無關(guān),提示嗅覺障礙可能與觸核蛋白病相關(guān)性更高。然而一項(xiàng) meta分析顯示,PD與AD在嗅覺察覺閾值、嗅覺識(shí)別及嗅覺區(qū)分三方面具有近乎相同程度的減退[22]。國內(nèi)王黎萍等[25]對 AD和PD嗅覺障礙對比的研究也發(fā)現(xiàn),AD與PD患者的嗅覺察覺閾值、嗅覺識(shí)別和氣味再認(rèn)記憶能力均受損,氣味再認(rèn)記憶在AD損害較重,而嗅覺察覺閾值和嗅覺識(shí)別障礙兩者無明顯差異。目前對 α-突觸核蛋白、tau蛋白及 Lewy之間的關(guān)系仍不清楚,研究表明 AD和PD發(fā)病機(jī)制、病理改變及臨床表現(xiàn)等多個(gè)方面均有重疊,AD患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀而PD患者也會(huì)有癡呆的表現(xiàn),在AD腦組織的老年斑中可分離出 α-觸核蛋白,而 tau蛋白也可能參與了 PD的病理過程[24]。新近 Dickson[26]根據(jù)神經(jīng)變性疾病主要的病理改變將其重新分為四類:淀粉樣變性病、原發(fā)性 tau蛋白病、觸核蛋白病和 43kDa-反式激活作用DNA結(jié)合蛋白(Transactive response DNA binding protein of 43kDa,TDP-43)病。這種分類可能有助于對神經(jīng)變性疾病病理發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí),然而嗅覺障礙與神經(jīng)變性疾病的關(guān)系及其在PD診斷中的特異性和敏感性還有待更多前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

4 帕金森病嗅覺障礙可能的發(fā)病機(jī)制

嗅覺是一種特殊的感覺,在腦內(nèi)有其特定的傳導(dǎo)通路。嗅覺沖動(dòng)經(jīng)嗅神經(jīng)、嗅球、嗅束到同側(cè)梨狀葉,構(gòu)成初級嗅覺通路,小部分與嗅覺記憶和情感處理有關(guān)的神經(jīng)纖維經(jīng)嗅球投射到邊緣系統(tǒng)的內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核復(fù)合體和海馬,梨狀葉構(gòu)成了初級嗅覺中樞。梨狀葉接受中腦腹側(cè)背蓋區(qū)和黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)支配,且梨狀葉內(nèi)存有一定濃度的多巴胺和多巴胺受體,黑質(zhì)與嗅覺通路之間存在多巴胺能神經(jīng)纖維的聯(lián)系。當(dāng)嗅覺通路及其與黑質(zhì)相聯(lián)系的多巴胺通路受損時(shí),均可導(dǎo)致嗅覺功能的減退。

目前,對 PD嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。Witt等[27]通過鼻粘膜活檢發(fā)現(xiàn),與其它原因所致的嗅覺障礙者相比,PD患者鼻粘膜并無特異性的改變,認(rèn)為 PD嗅覺障礙并非嗅上皮病變所致,而是由腦部病變引起。Huisman等[28]發(fā)現(xiàn),PD患者嗅球中酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞數(shù)目是正常對照組的 2倍,認(rèn)為疾病早期出現(xiàn)的嗅覺功能減退可能基于嗅球中抑制性的多巴胺能神經(jīng)元的增多,這種增多是對基底節(jié)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元減少的代償;這也解釋了嗅覺功能減退并未隨著多巴胺治療而改善的現(xiàn)象。一項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn),在 PD早期杏仁核的皮質(zhì)核和基底外側(cè)核有 Lewy體的積聚,且杏仁核的體積比正常對照減少了 20%,認(rèn)為杏仁核神經(jīng)元的喪失可能是 PD早期嗅覺功能減退的原因[29]。而 Bohnen等[14]通過對 PD患者嗅覺識(shí)別能力的檢測及[11C]β-CFT DAT PET功能成像的研究發(fā)現(xiàn),相對于紋狀體和杏仁核,海馬多巴胺活性下降與選擇性嗅覺功能減退相關(guān)性更高,海馬多巴胺能神經(jīng)支配的減少影響了 PD患者對氣味的認(rèn)知處理能力;而這似與 Braak等[11]的病理分級提出 PD后期才會(huì)有Lewy體累及海馬相矛盾。Bohnen等[14]認(rèn)為 Braak病理分級對大多數(shù)回顧性的臨床病理研究是適用的,但也有研究證實(shí)Lewy體可同時(shí)出現(xiàn)在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū),且Braak病理分級是基于Lewy體在 PD腦內(nèi)的分布為分級依據(jù),并沒有考慮神經(jīng)遞質(zhì)在 PD發(fā)病機(jī)制中的作用。最近一項(xiàng)研究表明,PD嗅覺功能減退與海馬和杏仁核膽堿能活性下調(diào)高度相關(guān),而與紋狀體單胺能活性相關(guān)性低,與皮質(zhì)膽堿能活性無關(guān)[30],提示神經(jīng)遞質(zhì)活性的改變對PD嗅覺功能減退有重要作用。然而,這些假說都不能完全解釋 PD嗅覺障礙的發(fā)生機(jī)制,嗅覺障礙和認(rèn)知功能與PD的關(guān)系以及PD的神經(jīng)病理學(xué)的改變?nèi)孕杼接?更多的機(jī)制有待于進(jìn)一步的探索和證實(shí)。

5 問題和展望

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快,PD將成為老齡化社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。到目前為止,PD還沒有完全根治的辦法,仍然以神經(jīng)保護(hù)治療和藥物替代治療為主,因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對于延緩 PD病情的發(fā)展、改善患者的生活質(zhì)量具有十分重要的意義。然而,在臨床上,只有當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少 50%以上,紋狀體多巴胺遞質(zhì)含量減少 80%以上,才會(huì)出現(xiàn) PD運(yùn)動(dòng)障礙癥狀,單純依靠運(yùn)動(dòng)癥狀很難對 PD作出早期診斷。眾多研究表明嗅覺障礙可能是 PD的早期癥狀,嗅覺功能檢測對發(fā)現(xiàn) PD高危人群有一定的價(jià)值,而且嗅覺功能檢測簡單、方便、無創(chuàng)、耗費(fèi)低,將嗅覺功能檢測用于PD的早期診斷具有廣闊的臨床應(yīng)用前景,對嗅覺障礙發(fā)病機(jī)制的研究也將有利于發(fā)展新的PD治療策略。

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