曾艷平 肖哲曼 孫瑞迪 盧祖能

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(MN)系統(tǒng)的變性疾病, 其病因、發(fā)病機(jī)制均不明確[1,2];因此也無(wú)有效治療措施。本文將主要回顧近年來(lái)有關(guān)ALS 病因、病理生理和發(fā)病機(jī)制研究方面的進(jìn)展,并簡(jiǎn)要概述臨床相關(guān)問(wèn)題。

1 概 述

ALS5%～10%的病例為家族性(fALS), 90%～95%為散發(fā)性(sALS)[1,2]。sALS 的年發(fā)病率為1.5 ～2.0/100000,患病率6/100000,男性通常比女性更易患病(1.6∶1)[2]。

1.1 臨床特征、變異型及類ALS 綜合征[1,2]

ALS 臨床特點(diǎn)是由從皮質(zhì)到脊髓前角各水平MN 喪失所體現(xiàn)的。經(jīng)典ALS 特指既累及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(UMN)、又累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(LMN)的疾病形式。在經(jīng)典ALS, 身體多個(gè)區(qū)域的MN 受累, 涉及2 個(gè)或以上水平?？衫奂凹顾枨敖呛湍X干的LMN、中央前回皮質(zhì)脊髓束的UMN, 且常累及額葉前部的MN。LMN 喪失可導(dǎo)致肌肉進(jìn)行性無(wú)力和消瘦(萎縮)。 皮質(zhì)脊髓的UMN 喪失, 可能出現(xiàn)僵硬(痙攣狀態(tài))、反射異?；钴S及病理反射。額葉前部MN 的喪失,可能導(dǎo)致特殊形式的認(rèn)知損害,其中執(zhí)行功能障礙最常見(jiàn)。

進(jìn)行性肌萎縮(PMA)是無(wú)UMN 體征的LMN 綜合征,與ALS 之間的關(guān)系一直有爭(zhēng)議。許多PMA 患者的病程與經(jīng)典ALS 無(wú)差別,最終會(huì)發(fā)展為完全的ALS,但有些患者進(jìn)展相當(dāng)緩慢, 提示其為脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy)(一種破壞性小得多的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病)的變異型。原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)是無(wú)LMN 受累純粹的UMN 疾病——該疾病實(shí)體也一直有廣泛爭(zhēng)議。進(jìn)行性球麻痹(PBP)罕見(jiàn), 疾病局限于延髓肌肉, 延髓肌肉最先受累者, 大多數(shù)會(huì)進(jìn)展為經(jīng)典ALS。緩慢進(jìn)展且缺乏UMN 體征者強(qiáng)烈提示類ALS綜合征。延髓脊髓性肌萎縮(bulbospinal muscular atrophy)即肯尼迪綜合征——X 連鎖(Xq11-q12)隱性LMN 綜合征,雖然從學(xué)術(shù)上是脊髓性肌萎縮的變異型, 但可與ALS 相混淆[2]。多灶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病可治療, 因此是ALS 最重要的鑒別診斷之一;無(wú)力一般累及上肢遠(yuǎn)端肌肉, 呈不同的單神經(jīng)分布,無(wú)UM N 體征,且進(jìn)展得很緩慢, 神經(jīng)電生理標(biāo)志是有傳導(dǎo)阻滯。

ALS 病程殘酷、呈進(jìn)展性,50%的患者起病后3～5 年死亡[1,2]。預(yù)后不良的指征包括[3]:發(fā)病時(shí)年齡大;用力肺活量低;從首發(fā)癥狀到就診時(shí)間短;以球部癥狀起病者。

1.2 診斷性評(píng)估[2]

神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和針肌電圖有助于證實(shí)A LS 的診斷, 并排除其他類似的周圍神經(jīng)病變。在極少數(shù)病例, 當(dāng)臨床或電生理均不能從其他方面顯示為L(zhǎng)MN 受累, 運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目估計(jì)可用于輔助診斷, 但不能成為評(píng)估療效的主要指標(biāo), 因?yàn)槠錅y(cè)定過(guò)程存在固有的誤差。為了發(fā)現(xiàn)類似于A LS 的、可治療性疾病,必須根據(jù)臨床情況進(jìn)行諸多相關(guān)的其他實(shí)驗(yàn)室檢查。必須根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行針對(duì)性的影像檢查, 以排除可解釋早期臨床表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性病變。極少數(shù)情況下需要肌活檢。ALS 功能評(píng)定量表(ALSFRS)是目前臨床試驗(yàn)中最廣泛使用的量表。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟的El Escorial 標(biāo)準(zhǔn)[4], 旨在確定每位患者就診時(shí)ALS 的受累程度。比通常用于臨床實(shí)踐的證據(jù)要點(diǎn)稍加了限定,但對(duì)于疑為ALS 者而言, 該標(biāo)準(zhǔn)的確可提供有條理的評(píng)估方法, 可增加臨床實(shí)踐中的客觀性, 并使臨床研究更便利[2]。

診斷ALS 必須滿足如下所有條件, 并且必須排除其他原因所致的如下表現(xiàn):①有UMN 受累的證據(jù);②有LM N 受累的證據(jù);③有疾病進(jìn)展的證據(jù)(既有起病部位的進(jìn)展,也有起病部位之外的進(jìn)展)。

為了應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn),可將身體劃分為球(面部、嘴部和咽喉部的肌肉)、頸(頭后部和頸部、肩部和上背部以及上肢的肌肉)、胸(胸腹部以及脊柱中線部位的肌肉)、腰骶(下背部、腹股溝以及下肢的肌肉)4 個(gè)區(qū)域或水平來(lái)認(rèn)識(shí)[2,4]。

當(dāng)身體1 個(gè)區(qū)域既有UMN、又有LMN 受累時(shí), 診斷為可能型。當(dāng)一個(gè)區(qū)域的UMN 受累, 并且一個(gè)以上肢體顯示LM N 受累的電生理證據(jù)時(shí),診斷為實(shí)驗(yàn)室支持?jǐn)M診型。當(dāng)2個(gè)區(qū)域既有UM N、又有LMN 受累時(shí), 診斷為擬診型;當(dāng)3個(gè)或以上區(qū)域既有UMN、又有LMN 受累時(shí), 診斷為確診型。

有ALS 家族史,一旦患者出現(xiàn)M N 疾病的證據(jù),又不能用其他原因來(lái)解釋,不論受累范圍, 就可考慮為確診型。

2 病因、病理生理及發(fā)病機(jī)制方面的假說(shuō)

2.1 fALS 病因

在fALS, 大多數(shù)病例呈常染色體顯性遺傳, 極少數(shù)呈隱形遺傳[5]。fALS 患者比sALS 平均起病年齡早10 ～20 年,不同家族之間的差異性大于家族內(nèi)的差異性[2,5]。有些fALS 病例與sALS 難以區(qū)分,有些為獨(dú)特的表型[5]。

2.1.1 銅-鋅超氧化物歧化酶1(SOD1)

在有fALS 病史的某些家族,可見(jiàn)21 染色體的SOD1 基因突變[6]?，F(xiàn)有研究表明, fALS 有10%～20%是SOD1 基因突變;其表型呈現(xiàn)為L(zhǎng)MN 病變[1,2]?；赟OD1 突變體已發(fā)現(xiàn)的140 多個(gè)等位基因變異,由此決定了疾病的平均起病年齡及進(jìn)展速度。 最常見(jiàn)的SOD1 突變?yōu)锳4V 突變, 占SOD 患者的50%;可引起LMN 病變的快速進(jìn)展, 起病后其平均存活期為12 個(gè)月[2]。北美SOD1-A4V 突變的遺傳來(lái)自400 ～500 年前的2 個(gè)共基者(美洲印第安人和歐洲人)[7]。

2.1.2 TAR DNA 結(jié)合蛋白(TARDBP)

亦稱TDP-43, 是一種RNA 處理蛋白。正常情況下,TDP-43 主要存在于細(xì)胞核。在常染色體顯性遺傳的fALS患者,基因異常也可由于調(diào)節(jié)RNA 代謝的蛋白的異常而致[2,3]。TDP-43 突變見(jiàn)于5%的fALS 患者[8～10]。

2.1.3 FUS/TLS(在肉瘤融合/在脂肪肉瘤翻譯)

ALS-6 為常染色體顯性遺傳性fALS 的一種類型, FUS/TLS(一種RNA 處理蛋白)的基因突變可引起ALS-6[11,12];在FUS/TLS 突變者,其細(xì)胞質(zhì)包涵體所含的是FUS/TLS,而不是TDP-43。通常情況下, FUS/T LS 集中于細(xì)胞核。FUS/TLS 基因突變見(jiàn)于3%～4%的fALS 患者。

2.2 sALS 病因

sALS 病因未知, 但對(duì)其了解越來(lái)越接近了。目前的研究已表明,遺傳、環(huán)境及年齡等危險(xiǎn)因素之間的相互作用可觸使疾病發(fā)病。

2.2.1 遺傳因素

在sALS, 遺傳危險(xiǎn)因素可能影響疾病起始。在ALS 患者親屬中,非ALS 神經(jīng)變性疾病的發(fā)病率增高,表明其共同的遺傳傾向[13]。然而, 在易患病例(incident cases), 采用方法學(xué)上更優(yōu)的基于人群的研究, 并未證實(shí)ALS 患者親屬其非ALS 神經(jīng)變性疾病增多。搜尋等位基因變異的全基因組分析,已發(fā)現(xiàn)了一些感興趣的位點(diǎn), 但不同家系存在不同位點(diǎn)[14]。缺乏可重復(fù)性表明, 在觸發(fā)sALS 發(fā)病方面非孟德?tīng)栠z傳形式的作用比預(yù)期的要小些,可能至多使終生危險(xiǎn)增加50%。

2.2.2 其他因素

如神經(jīng)毒素、谷氨酰胺毒性、氧化應(yīng)激、病毒感染及重金屬毒性、環(huán)境和職業(yè)暴露等都可能成為ALS 病因。 關(guān)于ALS 的外源性危險(xiǎn)因素, 僅吸煙很可能與ALS 相關(guān)(比不相關(guān)的可能性大些)(B 級(jí)證據(jù)水平)[15,16]。外傷、體力活動(dòng)、居住在農(nóng)村地區(qū)以及飲酒, 都很可能不是ALS 的危險(xiǎn)因素(B級(jí)結(jié)論)[17]。

2.3 病理生理及發(fā)病機(jī)制假說(shuō)及其對(duì)治療的思考

Rosen 的報(bào)告[6]之后,早期的研究差不多都尋求ALS 發(fā)病機(jī)制中自由基的潛在作用。此后, 在明顯的sALS 患者也發(fā)現(xiàn)有SOD1 突變, 但后來(lái)的研究表明, 這些患者中的某些人與要早得多的那一代有關(guān)(共同始創(chuàng)效應(yīng))[2]。Rosen 的報(bào)告十多年過(guò)去了,SOD1 基因突變與ALS 之間的聯(lián)系仍然不清。有關(guān)銅伴侶蛋白質(zhì)以及SOD1 突變“毒性功能獲得”(也就是與喪失天然活性無(wú)關(guān)的毒性)假說(shuō),雖然有較深入的研究,但仍然難以捉摸[2]。在ALS, 神經(jīng)元死亡是否由細(xì)胞凋亡所致,也仍然是爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。需要記住的兩個(gè)基本問(wèn)題是:①fALS 中與SOD1 有關(guān)者不超過(guò)20%, 而且f ALS 僅僅占所有ALS 的5%～10%。 ②從出生到死亡, 突變的SOD1酶在所有組織中均可表達(dá)。

ALS 是一種災(zāi)難性的變性病,影響的是非常特定的神經(jīng)元群體;SOD1 基因突變?nèi)巳夯糀LS 之前, 為什么其正常壽命與健康人差不了多少(一般在60%以上)? 而患A LS 之后,為什么在不到5%的正常壽命中就會(huì)導(dǎo)致死亡? 一個(gè)可能的答案就在于“M N 的選擇性易損”這一概念,或許與MN中鈣結(jié)合蛋白的量減少有關(guān), 但M N 的大小及其能量需求、MN 軸突的長(zhǎng)度以及谷氨酸受體的分子構(gòu)造可能也很重要[2]。

并非所有SOD1 突變者都會(huì)發(fā)生ALS。SOD1-A LS 被認(rèn)為是功能獲得性疾病;SOD1 基因敲除鼠不發(fā)生ALS, 有1個(gè)突變基因和2 個(gè)正常基因的轉(zhuǎn)基因鼠, 比有1 個(gè)正?；蚝? 個(gè)突變基因者病情更嚴(yán)重。異常(以及正常)SOD1 蛋白的錯(cuò)折疊和沉淀,被認(rèn)為是SOD1-ALS 病理生理機(jī)制的一部分,但尚不清楚的是:疾病為什么發(fā)生? 何時(shí)發(fā)生? 如何引起LMN ALS 表型?

最近的動(dòng)物模型的研究表明, 從出生起就用RNA 沉默分子(siRNA)使突變SOD1 的表達(dá)沉默,可能預(yù)防轉(zhuǎn)基因鼠模型的疾病發(fā)病[18]。在人類SOD1 突變者,這是一個(gè)令人興奮的研究方向,但需要克服的首要障礙就是證明臨床發(fā)病后該方法可有效阻止疾病的發(fā)展。

從份量上講, 編碼TDP-43 的基因突變這一致病因素在ALS 并不是最重要的, 但對(duì)于經(jīng)典(Charcot)ALS 似乎是第二重要的原因——僅次于SOD1 突變?；谶@個(gè)發(fā)現(xiàn),一旦動(dòng)物模型建立起來(lái),通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)SOD1 模型比較——特別是因?yàn)镾OD1 模型的有效性一直頗受爭(zhēng)議, 應(yīng)該可描繪出選擇性MN 死亡機(jī)制中共同的致病因素。這一比較將有望給我們以展示——遺傳學(xué)對(duì)臨床和神經(jīng)病理概念的影響到底有多大,因?yàn)樵缙诘难芯空邆兪怯眠@些概念來(lái)定義諸如ALS等神經(jīng)疾病綜合征的。對(duì)于已報(bào)道的散發(fā)性疾病患者而言,TARDBP 突變的發(fā)現(xiàn)也提出了基因突變的重要性[19]。

另外,fALS 也可有FUS/T LS 突變。由此, 關(guān)于ALS 大多數(shù)類型的病理生理, 已將RNA 代謝紊亂放在了當(dāng)前的思考核心。 ALS-6 基因變種的發(fā)現(xiàn), 為找到引發(fā)fALS 和sALS 的原因提供了重要線索。這種新的基因提供了一種新的疑點(diǎn):為什么ALS 會(huì)持續(xù)發(fā)展? 我們新的治療措施應(yīng)聚焦在哪里? 這很可能給ALS 帶來(lái)新的治療方法。

在sALS 及非SOD1 突變的fA LS 者均發(fā)現(xiàn)TDP-43 陽(yáng)性包涵體, 且均有1 號(hào)染色體編碼TDP-43 的基因突變——說(shuō)明這類疾病的病理機(jī)制相似, 最后均導(dǎo)致了選擇性易損的、不同神經(jīng)元的進(jìn)行性變性[8～10]。

TDP-43、FUS/TLS 突變引發(fā)ALS 的機(jī)制與SOD1 突變不同。在sALS 患者的MN 胞質(zhì)中,盡管發(fā)現(xiàn)了泛素化的病理性TDP-43 聚集物, 但這并非該病所特有的。因此, 形成病理性TDP-43 及其泛素化, 可能證明細(xì)胞死亡機(jī)制并非ALS 特有的, 是由上游過(guò)程所觸發(fā), 導(dǎo)致的臨床病變?nèi)Q于受累的細(xì)胞。

就ALS 而言,在最近有關(guān)TDP-43 和FUS/TLS 病理的觀察之前,許多信息來(lái)自于對(duì)攜帶人類SOD1 突變轉(zhuǎn)基因鼠的研究[20]。 突變的SOD1 通過(guò)“ 功能獲得”發(fā)揮作用。 在ALS,以下因素均可能介導(dǎo)該途經(jīng),從而引起細(xì)胞死亡[20]:①氧化損傷;②線粒體功能障礙;③caspase(半胱天冬酶)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡(凋亡);④軸突運(yùn)輸缺陷;⑤生長(zhǎng)因子表達(dá);⑥膠質(zhì)細(xì)胞病理;⑦谷氨酰胺興奮毒性。

在ALS, 相對(duì)于病理生理的進(jìn)展, 導(dǎo)致疾病起始的機(jī)制——與“發(fā)病機(jī)制” 這一術(shù)語(yǔ)可能要有所區(qū)別——仍然未知。

異?；蚧蚧虍a(chǎn)物在觸使fALS 疾病的發(fā)病有作用,并且在疾病進(jìn)展中也可能起作用。然而,是否發(fā)生A LS, 有異?；蚣炔皇潜匾獥l件、也不是充分條件, 因?yàn)榧易逍曰驍y帶者并非所有人都發(fā)病, 而且基因正常也并不能避免sA LS 的發(fā)生。因?yàn)锳LS 這種疾病并不會(huì)在出生時(shí)就顯現(xiàn),因此,從出生到疾病發(fā)病之間必定有另外的因素介入, 甚至在發(fā)病的fALS 患者也是如此。不應(yīng)將ALS 考慮為一種單一的疾病實(shí)體,而應(yīng)是一個(gè)臨床診斷, 是不同病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生了共同的后果,優(yōu)先導(dǎo)致MN 的進(jìn)行性喪失。

將發(fā)病機(jī)制與病理生理區(qū)分開(kāi)來(lái)是有其意義的, 因?yàn)槊恳浑A段的機(jī)制很可能不同, 因此,對(duì)那些機(jī)制進(jìn)行干預(yù)可能需要采用不同的方法。阻止ALS 的發(fā)生, 需要修改或去除疾病發(fā)病機(jī)制中的部分因素。首要條件是識(shí)別ALS 很可能的危險(xiǎn)因素。當(dāng)疾病本身已充分表達(dá)可得出診斷之時(shí),再針對(duì)引起疾病進(jìn)展的過(guò)程進(jìn)行治療, 即所謂機(jī)制特異性治療(mechanism-specific treatments), 可能充其量也只起改善作用。相對(duì)于試圖搶救受累MN 的治療而言, 阻止疾病進(jìn)展的治療可能更有效。針對(duì)疾病臨床表現(xiàn)的適應(yīng)性治療(adaptive treatments), 是當(dāng)下治療ALS 的主要手段。

疾病的病理生理與疾病的臨床表達(dá), 其間的“紐帶”就是MN 喪失。在肌肉水平,散在的LM N 喪失,可導(dǎo)致各不同運(yùn)動(dòng)單位(M U)的失神經(jīng)支配。疾病早期, 殘存的神經(jīng)纖維建立聯(lián)系,對(duì)那些已死亡、失去軸突聯(lián)系的MU 進(jìn)行神經(jīng)再支配形成較大的M U。只要神經(jīng)再支配能夠跟得上失神經(jīng), 臨床上可能就發(fā)現(xiàn)不了無(wú)力。然而, 隨著M U 變得越來(lái)越大,且隨著MU 數(shù)目開(kāi)始減少, 結(jié)果就是受累肌肉比M U 正常的肌肉更快出現(xiàn)疲勞。因此,ALS 的首發(fā)癥狀之一就是起病部位的功能易疲勞性(例如, 講話的聲音越往后就變得越低沉)。隨著所支配肌肉的M U 數(shù)目進(jìn)一步減少, 神經(jīng)再支配就跟不上失神經(jīng);這時(shí), 所出現(xiàn)的無(wú)力就是永久性的, 并且會(huì)不斷進(jìn)展,隨之受累肌肉逐漸萎縮。在ALS,一般而言,皮質(zhì)神經(jīng)元喪失也可能導(dǎo)致無(wú)力, 但更常出現(xiàn)的是其他UMN 體征。

諸如谷氨酸鹽之類的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)當(dāng)超過(guò)其生理濃度時(shí)則變得有毒, 所謂興奮毒性就是指這一過(guò)程。一般認(rèn)為,興奮毒素類通過(guò)觸發(fā)M N 的鈣內(nèi)流(在膜水平介導(dǎo))、激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)機(jī)制(包括自由基中間物), 最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[2]。因此,興奮毒性理論與自由基理論并不互相排斥。

動(dòng)物模型(包括fALS 轉(zhuǎn)基因模型)也好, 人類的sALS也好,從中可得出的推論非常少。然而, 在sALS 以及動(dòng)物模型中,目前所認(rèn)識(shí)的谷氨酰胺興奮毒性作用為利魯唑的臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)使用奠定了基礎(chǔ), 谷氨酸釋放抑制劑——利魯唑——作為疾病修飾治療的藥物,就是根據(jù)興奮毒性假說(shuō)而確定的。相對(duì)而言,開(kāi)發(fā)抗氧化劑治療ALS 的嘗試, 結(jié)果令人失望。其他發(fā)病機(jī)制假說(shuō)一直集中于胞內(nèi)失調(diào)、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷以及蛋白質(zhì)聚集體[2]。

2.4 將危險(xiǎn)因素與觸發(fā)ALS 起病相聯(lián)系

在sALS, 獲得性核酸變化可能觸發(fā)疾病發(fā)病。 最近的研究支持該假說(shuō), 即ALS 患者中身體相同部位的皮質(zhì)和脊髓MN 最初同時(shí)受累, 并且疾病在皮質(zhì)和脊髓水平獨(dú)立擴(kuò)展[21]。這表明存在一個(gè)或多個(gè)“ 擴(kuò)展因子” (agents of spread), 而且在疾病早期的擴(kuò)展中皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元有其作用[22]。ALS 在生物學(xué)上是局灶起病的, 擴(kuò)展的確定使這一概念得以具體化。每位患者的疾病表型, 取決于起病部位以及特異性擴(kuò)展因子的相對(duì)親和性,也就是特異性擴(kuò)展因子對(duì)不同分級(jí)水平(額葉前部、皮質(zhì)脊髓、脊髓/延髓)MN 的相對(duì)親和性[22]。擴(kuò)展因子的選擇性親和甚至可能適用于一定分級(jí)水平內(nèi)特定的MN,例如, 可導(dǎo)致以特殊LMN 為主的表型(連枷臂綜合征、連枷腿綜合征)[23]。

在患者UMN、LMN 中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)生化變化, 很可能是來(lái)自那些引發(fā)疾病并導(dǎo)致其擴(kuò)展的下游。 有些變化可能代表了MN 死亡的過(guò)程, 而其他一些變化則可能反映了MN為生存所作的努力,即MN 對(duì)疾病進(jìn)展的主要病理過(guò)程進(jìn)行補(bǔ)償。

3 治療方面的概況

ALS 的治療可大致劃分為健康教育、機(jī)制特異性治療以及適應(yīng)性治療或支持治療[24]。 國(guó)外較強(qiáng)調(diào)醫(yī)療保健、門診保健服務(wù)、非創(chuàng)傷性呼吸支持。當(dāng)患者開(kāi)始出現(xiàn)呼吸衰竭的早期表現(xiàn)(例如睡眠中斷),非創(chuàng)傷性呼吸支持可改善患者的生活質(zhì)量,并延長(zhǎng)生命[24]。

在75 歲以下、病程不超過(guò)5 年、用力肺活量大于60%的確診型或擬診型ALS 患者,在無(wú)需氣管切開(kāi)的條件下,利魯唑比安慰劑延長(zhǎng)生存期2 ～3 月——是目前改善sALS 病程的唯一治療措施[1,2]。

對(duì)癥治療包括(1)在有肢體僵硬癥狀者, 巴氯芬可用于緩解痙攣狀態(tài)和肌痙攣;鹽酸替扎尼定為作用于中樞的肌肉松弛藥,可用于UMN 受累為主的患者;(2)抗唾液過(guò)多可運(yùn)用抗膽堿藥(阿米替林或安坦)、腎上腺素受體激動(dòng)藥(例如假麻黃堿)、B 型肉毒毒素以及唾液腺放射治療,粘液溶解藥諸如愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)可稀釋分泌物, 室內(nèi)空氣適當(dāng)?shù)乃?、濕化有幫? 有時(shí)可能需要機(jī)械吸引裝置清除分泌物;(3)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(例如, 西酞普蘭)可用于抗抑郁;(4)常用的抗焦慮藥是勞拉西泮,苯二氮卓類藥物有潛在的呼吸抑制作用,需注意要逐漸加量;(5)如果需要鎮(zhèn)痛藥,可考慮給予鹽酸曲馬多、嗎啡或芬太尼(貼劑), 阿片類可能引起呼吸抑制,需注意要逐漸加量;(6)聯(lián)合應(yīng)用右美沙芬與奎尼丁已顯示對(duì)改善強(qiáng)哭強(qiáng)笑有效, 但需更多研究結(jié)果來(lái)證實(shí)[1,2]。

4 展 望

4.1 診斷性標(biāo)記和疾病進(jìn)展的標(biāo)記

盡管對(duì)ALS 仍沒(méi)有強(qiáng)效的疾病修飾治療, 但仍在繼續(xù)開(kāi)發(fā)各種潛在的藥物。因此, 對(duì)新的、潛在的治療,需要有能夠進(jìn)行快速測(cè)定的方法學(xué),包括疾病進(jìn)展的標(biāo)記。肺活量測(cè)定是一種重要的方法, 在ALS 臨床試驗(yàn)中可用來(lái)評(píng)估疾病進(jìn)展速度,但其可信度仍不確定, 尤其是在球部受累明顯者。目前,以鼻吸氣的鼻壓作為替代的評(píng)估方法。運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目估計(jì)所需的方法學(xué)耗時(shí)、計(jì)算復(fù)雜, 而神經(jīng)生理學(xué)指數(shù)易于計(jì)算,只需獲得計(jì)算運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度的常規(guī)數(shù)據(jù)即可。對(duì)于UMN 亞臨床受累的探測(cè)和量化,也描述過(guò)一些潛在的方法,例如磁共振擴(kuò)散張量成像(DTI)及單體素磁共振波譜(HMRS)可作為識(shí)別UMN 受累的標(biāo)記[25]。

4.2 疾病修飾治療新的送達(dá)方法

關(guān)于ALS 的疾病修飾治療, 必須確保所研究的藥物盡可能有效送達(dá)疾病過(guò)程的部位——也就是MN?？诜蛭改c外給藥可能達(dá)不到這種靶向作用。在G39A SOD1 轉(zhuǎn)基因(小)鼠,以表達(dá)IGF-1 的腺相關(guān)病毒作為工具, 通過(guò)注射這種病毒到呼吸肌和肢體肌肉的方法, 從而將IGF-1 送達(dá)MN[26]。結(jié)果表明, 在這種鼠模型,即使在動(dòng)物已出現(xiàn)ALS的臨床表現(xiàn)之后開(kāi)始治療, 也可延長(zhǎng)其生存期。 在SOD1 轉(zhuǎn)基因鼠,注射表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的慢病毒載體, 即使僅在出現(xiàn)癱瘓時(shí)開(kāi)始實(shí)施治療也可延緩ALS 的起病、且減慢ALS 的進(jìn)展[27]。這種載體可使鼠的預(yù)期壽命延長(zhǎng)30%而無(wú)毒副作用——這是迄今為止動(dòng)物模型中最有效的治療方法之一。在G39A SOD1 轉(zhuǎn)基因大鼠, 鞘內(nèi)注射重組血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,也可延緩癱瘓的發(fā)病、且使生存期延長(zhǎng)[28]。

4.3 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞治療其潛在的恢復(fù)機(jī)制仍然不確定。除了取代喪失的細(xì)胞,其他過(guò)程包括細(xì)胞融合、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放、內(nèi)源性干細(xì)胞增值以及分化轉(zhuǎn)移也很重要。在ALS,植入自體間質(zhì)干細(xì)胞到脊髓,其可行性和安全性已進(jìn)行了試驗(yàn)。沒(méi)有大的不良事件發(fā)生,但也沒(méi)有顯示療效的證據(jù)。主要是還不成熟,且存在倫理學(xué)問(wèn)題。在ALS, 干細(xì)胞治療即使是作為試驗(yàn)性治療,此前仍有大量工作要做。

4.4 未來(lái)的方向

由于缺少滿意的疾病修飾治療, 傳統(tǒng)意義上ALS 的早期診斷已不是那么必要了。相反,開(kāi)發(fā)更有效治療的任何嘗試就顯得越來(lái)越重要了。令人鼓舞的是, 高通量技術(shù)的發(fā)現(xiàn)已顯示了潛在的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝靶向, 有可能用作疾病特異性生物標(biāo)記。在臨床試驗(yàn)中, 這可為早期診斷提供機(jī)會(huì),并且為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展提供替代標(biāo)記。在臨床試驗(yàn)的方法學(xué)方面,顯示UMN 亞臨床受累的可靠方法也將是重要進(jìn)展[25]。

ALS 有效的疾病修飾治療可能包括經(jīng)病毒載體和鞘內(nèi)注射的方法送達(dá)藥物。也可運(yùn)用病毒載體完成基因轉(zhuǎn)移, 目的旨在使突變的基因沉默、干預(yù)RNA 或替代有缺陷的基因。這些干預(yù)手段在動(dòng)物模型的研究正在進(jìn)行中。未來(lái)的治療可能還包括多模式方案,正如抗結(jié)核以及癌癥化療方案就是最好的例證。

ALS 是一種進(jìn)行性、且致命的疾病,即使不是數(shù)十年, 在數(shù)年中可能仍然如此;正因?yàn)檫@樣, 更進(jìn)一步研究姑息療法(病痛緩解護(hù)理)和癥狀控制,以改善患者及其家庭的生活質(zhì)量,將會(huì)成為頭等大事[24]。過(guò)去25 年間,我們對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有了重要進(jìn)展, 盡管如此, 要達(dá)到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病協(xié)會(huì)的目標(biāo)——“遠(yuǎn)離ALS 的世界” ——我們還有很長(zhǎng)的路要走。

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