胡安然， 王永忠， 徐書(shū)楷

多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2A型(MEN2A)，又稱(chēng)Simple綜合征，為常染色體顯性遺傳，有明顯家族遺傳傾向，發(fā)病年齡小，因累及多個(gè)腺體，其發(fā)病臨床表現(xiàn)不一，極易漏診，臨床醫(yī)生需加以重視。我科在2006-2009年間收治了1家系共3例患者，現(xiàn)對(duì)其診療過(guò)程及基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)資料，對(duì)其病因、診斷及治療進(jìn)行探討。

1 臨床資料

例1，先證者(II：4)，女性，42歲，因“陣發(fā)性頭痛、心悸3年”于2008-10-12入院。發(fā)作時(shí)血壓最高230/120 mmHg，心率135次/min。10年前曾在外院行雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)。入院查體發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，左葉捫及一2.0 cm×3.0 cm結(jié)節(jié)，右葉捫及多個(gè)結(jié)節(jié)，最大直徑2.0 cm，界尚清，表面光滑，質(zhì)地偏硬，左側(cè)頸部可捫及數(shù)枚腫大的淋巴結(jié)，最大直徑2.5 cm。生化檢查：血鈣2.23 mmol/L，血磷1.28 mmol/L；甲狀旁腺激素(iPTH)55.8 pg/mL(參考值為15～68.3 pg/mL)；降鈣素(Ct)1 250.5 pg/mL(參考值為0.1～10 pg/mL)；血癌胚抗原(CEA)42.8 μg/L(參考值為0.15～9.70 μg/L)。影像學(xué)檢查CT示左腎上腺區(qū)可見(jiàn)兩個(gè)類(lèi)圓形腫塊影，邊界尚清，大小分別為5.6 cm×6.3 cm、4.2 cm×4.4 cm，其中較大的密度不均勻，內(nèi)部可見(jiàn)低密度灶，CT值約為21Hu，增強(qiáng)掃描見(jiàn)病灶邊緣強(qiáng)化明顯，內(nèi)部低密度灶未見(jiàn)強(qiáng)化；右側(cè)腎上腺區(qū)可見(jiàn)一類(lèi)圓形腫塊，邊界欠清楚，大小2.1 cm×2.5 cm，部分突入肝實(shí)質(zhì)，與右肝分界不清，CT值約43Hu，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化。甲狀腺彩超示雙側(cè)甲狀腺實(shí)質(zhì)性占位伴鈣化，左側(cè)頸部多枚腫大淋巴結(jié)。于2008-10-26行雙側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后第14天行雙側(cè)甲狀腺全切除+功能性左頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，探查中未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺增生。術(shù)后病理：雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀腺髓樣癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后9個(gè)月復(fù)查降鈣素969.29 pg/mL。

例2，先證者兒子(III:4)，男性，17歲，因“陣發(fā)性頭暈、心悸5個(gè)月”于2008-11-12入院。發(fā)作時(shí)血壓最高210/125 mmHg，心率145次/min。入院查體：右側(cè)甲狀腺捫及一類(lèi)圓形結(jié)節(jié)，直徑1.0 cm，界尚清，質(zhì)地中等，表面光滑。生化檢查：血鈣2.31 mmol/L，血磷1.45 mmol/L；甲狀旁腺激素46.2 pg/mL；降鈣素978.2 pg/mL；血CEA 46.3 μg/L。影像學(xué)檢查：腎上腺CT示左腎上腺區(qū)可見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織腫塊影，密度欠均勻，CT值為11～40 Hu，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈不均勻強(qiáng)化，靜脈期延遲掃描仍呈不均勻強(qiáng)化，與相鄰組織分界尚清，最大截面約6.0 cm×5.1 cm，左腎受壓變形，胰腺體尾部受壓前移。甲狀腺彩超示右側(cè)甲狀腺見(jiàn)2個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，周邊見(jiàn)暈圈，內(nèi)部回聲均勻，大者1.4 cm×1.0 cm，彩色多普勒血流成像(CDFI)示內(nèi)部血流信號(hào)較豐富，雙側(cè)頸部未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)。于2008-11-25行左側(cè)腎上腺腫瘤切除，術(shù)后14天行雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)+中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺增生。術(shù)后病理：左側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀腺髓樣癌。術(shù)后復(fù)查降鈣素7.89 pg/mL。

例3，先證者妹妹(II:8)，女性，34歲，因“頭痛2天”于2006-4-3入院。發(fā)作時(shí)血壓最高190/120 mmHg，心率達(dá)120次/min，查體無(wú)其他陽(yáng)性體征。影像學(xué)檢查：腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺區(qū)均可見(jiàn)類(lèi)圓形腫塊影，右側(cè)腫塊大小約13.8 cm×8.0 cm×7.9 cm，境界較清楚，密度欠均勻，CT值為14～46Hu，右肝及右腎受壓，下腔靜脈受壓推移并狹窄，左側(cè)腫塊大小約2.1 cm×3.2 cm×2.3 cm，境界尚清，密度尚均勻，CT值約43Hu，增強(qiáng)掃描右側(cè)腫塊呈結(jié)節(jié)樣及環(huán)形強(qiáng)化，左側(cè)腫塊呈均勻明顯強(qiáng)化。于2006-4-18行雙側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理：嗜鉻細(xì)胞瘤。2009-8-5查彩超發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺多發(fā)占位性病變伴沙粒樣鈣化，雙側(cè)甲狀腺下極后方實(shí)性占位，考慮甲狀旁腺增生。生化檢查：血鈣2.4 mmol/L，血磷1.23 mmol/L，甲狀旁腺激素467.3 pg/mL，降鈣素1 071.2 pg/mL，血CEA 94.20 μg/L。于2009-08-11行雙側(cè)甲狀腺全切除+功能性頸淋巴結(jié)清掃+甲狀旁腺大部分切除術(shù)，術(shù)后病理：甲狀腺髓樣癌及甲狀旁腺增生。術(shù)后復(fù)查降鈣素7.41 ng/L。

2 基因檢測(cè)結(jié)果

上海瑞金醫(yī)院對(duì)此家系成員進(jìn)行了RET基因的突變檢測(cè)，家系圖見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示：3例患者及兩名一級(jí)親屬的RET原癌基因第11外顯子634位點(diǎn)均存在TGC→CGC突變(如圖2箭頭所示)，致使編碼的氨基酸由半胱氨酸C(cys)替換為精氨酸R(arg)。

圖1 1個(gè)多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2A型家族的家系圖

圖2 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2A型患者RET基因11號(hào)外顯子測(cè)序結(jié)果(↑示突變堿基)

3 討論

3.1 MEN2A的遺傳性 MEN2A是一種由RET原癌基因種系突變引起的常染色體顯性綜合征，其外顯率高，患者的后代約有35%會(huì)出現(xiàn)MEN2A相關(guān)表現(xiàn)。MEN2A中最多見(jiàn)的是影響RET胞外區(qū)半胱氨酸殘基的錯(cuò)義突變。98%MEN2A家系存在RET原癌基因胞外區(qū)第10外顯子(密碼子609、611、618、620)和第11外顯子(密碼子634)這5個(gè)保守的半胱氨酸殘基之一發(fā)生單個(gè)堿基替換突變，少數(shù)發(fā)生在密碼子635和637。85%的MEN2A涉及634突變，其中52%為Cys634Arg突變，26%為Cys634Tyr(酪氨酸)突變[1-2]。本家系即為634位點(diǎn)Cys634Arg突變。

3.2 MEN2A的臨床表現(xiàn) MEN2A的臨床表現(xiàn)決定于其腫瘤組織類(lèi)型。近乎所有MEN2A均有甲狀腺髓樣癌(MTC)。MTC起源于濾泡旁細(xì)胞，即C細(xì)胞，常為雙側(cè)多中心性病灶。甲狀腺腫物早期表面光滑，質(zhì)地中等，活動(dòng)度好，進(jìn)展后雙側(cè)腺葉均可有波及，大小不等，質(zhì)地變硬，部分伴有頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)。本組3例患者均有甲狀腺髓樣癌。

約50%MEN2A患者有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(PCC)。此類(lèi)PCC患者多伴有腎上腺髓質(zhì)增生，且半數(shù)以上病例腫瘤呈多中心、雙側(cè)性。本組中先證者及其妹妹為雙側(cè)性發(fā)病，而先證者有多中心性發(fā)病的特點(diǎn)。MEN2A中的嗜鉻細(xì)胞瘤通常產(chǎn)生腎上腺素，腎上腺素分泌增加可以是疾病早期的唯一異常。因而，繼發(fā)于嗜鉻細(xì)胞瘤的高血壓危象常見(jiàn)，通常非常嚴(yán)重，而且高血壓發(fā)作陣發(fā)性多于持續(xù)性，故不少患者以陣發(fā)性高血壓、頭痛、頭暈、心悸等兒茶酚胺增多癥狀而就診。

MTC多數(shù)早于嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病或同時(shí)發(fā)病。本家系病例均因嗜鉻細(xì)胞瘤所引起的癥狀而就診，先證者于嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后10年發(fā)現(xiàn)MTC，而其胞妹于嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后3年發(fā)現(xiàn)MTC，其子先以嗜鉻細(xì)胞瘤入院，檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)MTC。筆者認(rèn)為本家系患者均以嗜鉻細(xì)胞瘤癥狀首發(fā)，可能是嗜鉻細(xì)胞瘤所致陣發(fā)性高血壓，頭痛、頭暈、心悸等癥狀易引起患者重視的原因，而甲狀腺髓樣癌病變雖然發(fā)生早，但由C細(xì)胞增生到癌變病程演變慢，癥狀隱匿，故常發(fā)現(xiàn)較遲，多在就診后的檢查中發(fā)現(xiàn)。

約25%MEN2A患者有甲狀旁腺功能亢進(jìn)(HPT)，可表現(xiàn)為高血鈣、低血磷、甲狀旁腺激素水平增高，嚴(yán)重者伴有高血壓、腎結(jié)石、腎鈣化或腎衰。但多數(shù)患者無(wú)明顯臨床癥狀，而在行甲狀腺髓樣癌手術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺增生。本組有1例在行甲狀腺癌術(shù)前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有甲狀旁腺增生并功能亢進(jìn)，余2例術(shù)前術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺增生。

3.3 MEN2A的診斷 根據(jù)國(guó)際ret突變協(xié)會(huì)MEN2的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下三種情況之一者可診斷為MEN2A：(1)家族中有同時(shí)罹患MTC、PCC和HPT者；(2)家族中有同時(shí)罹患MTC和PCC者；(3)家族中有同時(shí)罹患MTC和HPT者。本組2例屬第2種情況，1例屬第1種情況，均診斷明確。

MTC是診斷MEN2A的關(guān)鍵。MTC腫瘤細(xì)胞主要分泌降鈣素，部分還可分泌癌胚抗原、生長(zhǎng)抑素等。血漿中降鈣素為MTC的標(biāo)志物，能捫及甲狀腺腫物的大多數(shù)患者降鈣素增高，但在早期，基礎(chǔ)降鈣素可以正常，如用鈣或注射五肽胃泌素以刺激降鈣素的分泌，有助診斷[3]。頸部X線攝片或頸部超聲(包括甲狀腺、甲狀旁腺及頸部淋巴結(jié)、上縱隔)可作為MTC定位診斷的篩選檢查，MTC的原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶在X線以及彩超上可表現(xiàn)為致密鈣化灶。本組患者術(shù)前查血降鈣素及癌胚抗原均明顯升高，2例彩超檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)鈣化灶。

MEN2A患者中嗜鉻細(xì)胞瘤可以無(wú)癥狀，所以很難肯定地排除嗜鉻細(xì)胞瘤，香草扁桃酸排泄在疾病早期常常正常，用特殊分析腎上腺素測(cè)定24 h尿游離兒茶酚胺是診斷MEN2A的最敏感方法。131I-MIBG能與腎上腺能受體特異結(jié)合顯像，從而對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤作出定位和定性診斷。腎上腺彩超、CT或MRI有助于嗜鉻細(xì)胞瘤定位或確定雙側(cè)病變存在，同時(shí)了解腫瘤大小及周?chē)M織關(guān)系。本組患者均有典型的兒茶酚胺增多癥狀，我們通過(guò)腎上腺彩超及CT檢查，均準(zhǔn)確地進(jìn)行了定位診斷。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)可根據(jù)高血鈣、低血磷、甲狀旁腺激素水平增高而確定診斷。本組中3例患者均測(cè)定了甲狀旁腺激素，其中1例伴有甲狀旁腺增生的病例甲狀旁腺激素水平明顯增高。

基因診斷方法簡(jiǎn)單、結(jié)果準(zhǔn)確，是診斷MEN2A的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)MEN2A的早期診斷、指導(dǎo)臨床治療有很大價(jià)值[4]。在國(guó)外MEN2A突變基因檢測(cè)已作為主要診斷方法，但在國(guó)內(nèi)尚未引起重視，多數(shù)患者都是通過(guò)典型臨床癥狀、明確的家族史，結(jié)合內(nèi)分泌及影像學(xué)檢查得以確診，行基因檢測(cè)的報(bào)道不多。

3.4 MEN2A的治療及預(yù)后 MEN2A的治療以手術(shù)為主。MTC的手術(shù)包括甲狀腺全切除術(shù)，中央頸淋巴結(jié)清掃和功能性的清掃術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為[5]MEN2A的MTC患者如果其腫瘤直徑<10 mm，那么應(yīng)該行完全性甲狀腺切除術(shù)加精確的中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，如果腫瘤直徑>10 mm或術(shù)前、術(shù)中發(fā)現(xiàn)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，那么就該加行雙側(cè)功能性頸清，如果懷疑有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么就必須行經(jīng)胸骨淋巴結(jié)切除術(shù)。Kouvaraki 等[6]報(bào)道1例5歲的MEA2A患者行預(yù)防性甲狀腺切除時(shí)即發(fā)現(xiàn)甲狀腺已有可疑MTC腫物，認(rèn)為對(duì)RET基因陽(yáng)性的兒童，在其5歲前就應(yīng)該行早期預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)。在行甲狀腺手術(shù)時(shí)常規(guī)探查甲狀旁腺，若有異?？汕谐?.5個(gè)甲狀旁腺。

由于超過(guò)50%的嗜鉻細(xì)胞瘤為雙側(cè)性，一般采用雙側(cè)腎上腺切除術(shù)或保留腎上腺皮質(zhì)的腎上腺切除術(shù)，但這兩種手術(shù)后腎上腺腫瘤復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著性差異，而后者能避免激素替代和Addsow綜合征危象[7-8]，故保留腎上腺皮質(zhì)的腎上腺切除術(shù)可能更可取。

如患者有嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌或甲狀旁腺功能亢進(jìn)，應(yīng)先作嗜鉻細(xì)胞瘤切除，因?yàn)檫@類(lèi)患者即使無(wú)高腎上腺素的癥狀，也會(huì)大大增加甲狀腺髓樣癌和甲狀旁腺功能亢進(jìn)的手術(shù)危險(xiǎn)。本組患者均于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)后行甲狀腺手術(shù)，間隔時(shí)間2周，治療過(guò)程順利，說(shuō)明此方案安全可行。能否于一次手術(shù)中先后行腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀腺切除，目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。MEN2A患者中大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤為良性，惡性極少，經(jīng)過(guò)術(shù)前有效降壓、充分?jǐn)U容，術(shù)中盡量避免擠壓瘤體，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是可控制的。

MEN2A患者的預(yù)后主要取決于甲狀腺髓樣癌的進(jìn)展情況。甲狀腺手術(shù)后1、3、6、12個(gè)月應(yīng)復(fù)查降鈣素，之后每半年復(fù)查1次，每年需行頸部B超或CT檢查，以便早期處理甲狀腺髓樣癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，從而改善預(yù)后。本組先證者手術(shù)后9個(gè)月復(fù)查降鈣素明顯升高，可能有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，有待行胸部、頸部及肝臟CT檢查和骨掃描以進(jìn)一步明確。有報(bào)道早期施行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)后能減少?gòu)?fù)發(fā)率，提高生存期[9]。

腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后，應(yīng)定期檢測(cè)血壓，每年復(fù)查腎上腺CT、131I-MIBG檢查定位，若嗜鉻細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，則行嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)。因密碼子634突變與甲狀旁腺的病變密切相關(guān)[10]，對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)定期檢測(cè)血PTH及血鈣、血磷。由于MEN2A患者的子女約半數(shù)可患這種遺傳疾病，對(duì)直系親屬應(yīng)采集血樣進(jìn)行異?；虻暮Y查，以便取得較早的、更有效的診斷和治療。我們請(qǐng)上海瑞金醫(yī)院對(duì)此家系直系親屬行RET基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)2名一級(jí)親屬同樣存在RET原癌基因突變，希望通過(guò)早期治療能使患者的預(yù)后大大改善。

(致謝：感謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科在本家系RET基因檢測(cè)中作出的貢獻(xiàn))

[1] Brandi ML，Gagel RF，Angeli A，et al.Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(12)：5658-5671.

[2] Lips CJ, H?ppener JW, Van Nesselrooij BP, et al. Counselling in multiple endocrine neoplasia syndromes: from individual experience to general guidelines[J]. J Intern Med, 2005, 257(1):69-77.

[3] Dwight T, Nelso AE, Marsh DJ, et al. Parathyroid tumorigenesis in association with primary hyperparathyroidism [J].Curr Opin Endocrinol Diabetes, 2002, 9(1):51-60.

[4] Noll WW. Utility of RET mutation analysis in multiple endocrine neoplasia type 2 [J].Arch Pathol Lab Med,1999,123(11):1047-1049.

[5] Sungler P, Niederle B. Surgical treatment of thyroid carcinoma [J]. Euro Surg, 2006, 38(1) :41-44.

[6] Kouvaraki MA,Shaparo SE,Perrier ND,et al.RET proto-oncogene:a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors[J].Thyroid,2005,15(6):531-544.

[7] Okamoto T, Obara T, Ito Y, et al. Bilaterbal adrenalectomy with auto-transplantation of adreno-cortical tissue or unilateral adrenalectomy: treatment options for pheochromocytomas in multiple endocrine neoplasia type 2A[J]. Endocrine J, 1996,43(2):169-175.

[8] Lee JE, Curley SA, Gagel RF, et al. Cortical-sparing adrenalectomy for patients with bilateral pheochromocytoma[J]. Surgery, 1996,120(6):1070-1071.

[9] Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A [J]. N Engl J Med, 2005, 353(11):1105-1113.

[10] Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS,et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A[J]. Nature, 1993, 363(6428):458-460.