馬培奇編譯

中圖分類號：R979.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)09-0416-03

1背景

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種復(fù)雜的慢性、自身免疫疾病，可累及皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、肺、血液、腎甚至腦。系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要影響非洲一加勒比人、亞洲人和西班牙裔人，而高加索人(白種人)受其影響的程度則較小。系統(tǒng)性紅斑狼瘡因癥狀表現(xiàn)不一且有時(shí)與其它疾病癥狀相似，加之目前又無特定診斷方法，故在臨床上難以及時(shí)診出。

診斷困難和缺乏適當(dāng)?shù)牧餍胁W(xué)研究也使得人們難以確切知曉系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率。比如，美國狼瘡基金會認(rèn)為，系統(tǒng)性紅斑狼瘡在美國影響到150萬～200萬人。但某些設(shè)計(jì)較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)研究結(jié)果卻指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡實(shí)際僅影響到約30萬美國人。本文采用相對保守的估計(jì)，2008年美國至少有24萬系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，而全球七大藥物市場即美國、法國、德國、英國、意大利、西班牙和日本這七個(gè)國家同年系統(tǒng)性紅斑狼瘡的合計(jì)患者數(shù)為43萬人左右。

目前臨床在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷和治療方面均存在極大的客觀需求。不過，盡管現(xiàn)有療法缺乏特異性并常會引起相當(dāng)大的副反應(yīng)，但美國FDA數(shù)十年來卻沒有批準(zhǔn)過任何新的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物。究其原因，一方面是由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡具異質(zhì)性和突發(fā)性，使得在臨床試驗(yàn)中評價(jià)藥物的療效有相當(dāng)困難；另一方面，藥政當(dāng)局缺乏明確的研究指南和審批要求，以致不少制藥公司知難而退，少有投入。好在隨著最近有關(guān)自身免疫疾病生物學(xué)知識的拓展以及對系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)理的更深了解，制藥界重又開始關(guān)注系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療領(lǐng)域?，F(xiàn)在開發(fā)中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物還包括一些以該疾病的不同亞型為治療目標(biāo)的藥物，特別是與更嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)腎病——狼瘡性腎炎和影響皮膚并有多樣臨床表現(xiàn)的皮膚系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物。

2現(xiàn)有療法

系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療具高度個(gè)體化特征，醫(yī)師(主要是風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)師)必須根據(jù)患者的疾病亞型及其嚴(yán)重程度來確定最優(yōu)治療方案。甾體藥物，尤其是已廣泛使用的潑尼松(prednisone)，是控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要藥物。甾體藥物一般用作援救療法和短期維持療法，它們能夠有效地治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但因長期使用甾體藥物可能引起嚴(yán)重副反應(yīng)，所以迫使醫(yī)師不得不使用其它種類藥物。

抗瘧藥物如Sanofi-Aventis公司的羥氯喹(hydroxy-chloroqine／Plaquenil)等常被用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。據(jù)估計(jì)，近40％的多器官受累系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會接受抗瘧藥物治療(見表1)。此外，雖然大多數(shù)免疫抑制劑并沒有獲準(zhǔn)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但事實(shí)上至少有達(dá)半數(shù)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，特別是那些狼瘡性腎炎和疾病已累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者會接受一種該類藥物的治療。硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(rnethotrexate)和環(huán)磷酰胺(cy-clophosphamide)是最常用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的幾種免疫抑制劑。除此之外，Astellas制藥公司的新型免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus／Prograf)也已顯示對狼瘡性腎炎有顯著益處。該藥已于2007年1月在日本被批準(zhǔn)用于治療這一適應(yīng)證。

Aspreva和Roche兩公司的抗移植排異反應(yīng)藥物霉酚酸酯(mycophenolate mofetil／CellCept)亦已顯示對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其是狼瘡性腎炎治療有益。不過，由于一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能汪實(shí)該藥療效優(yōu)于另一個(gè)免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，故有關(guān)霉酚酸酯用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的臨床開發(fā)計(jì)劃業(yè)已就此終止。但即使如此，一項(xiàng)調(diào)查指出，出于安全性考慮，醫(yī)師仍偏愛處方霉酚酸酯來替代環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

3主要在研藥物

現(xiàn)在開發(fā)中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療新藥主要靶向細(xì)胞因子以及B和T細(xì)胞。其中B細(xì)胞因被認(rèn)為與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理學(xué)有更直接的關(guān)聯(lián)，所以成為一種更有吸引力的治療靶的。目前，共有6個(gè)特異性地靶向B細(xì)胞的藥物已經(jīng)處在用作系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物的后期開發(fā)階段(見表2)。

Biogen Idec、Genentech和Roche三公司的利妥昔單抗(rituximab／MabThera)是一個(gè)嵌合型抗CD20單克隆抗體，曾一度被認(rèn)為最有希望成為FDA數(shù)十年來批準(zhǔn)的第一個(gè)新系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物。遺憾的是，2008年4月公布的一項(xiàng)代號為EXPLORER的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)顯示，利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡沒有達(dá)到研究的主要和次要終點(diǎn)。利妥昔單抗現(xiàn)還在進(jìn)行一項(xiàng)用于狼瘡性腎炎治療的臨床試驗(yàn)，故日后仍有望獲準(zhǔn)治療疾病業(yè)已累及到腎臟的特定系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。另外，盡管FDA早在2006年12月就曾發(fā)出安全警告，稱系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受利妥昔單抗治療可能發(fā)生進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病，但有關(guān)證據(jù)表明，利妥昔單抗至今仍在被“脫標(biāo)簽”用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

其它處在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中并與利妥昔單抗存在競爭關(guān)系的B細(xì)胞靶向藥物包括人基因組科學(xué)和GlaxoSmithKline兩公司的貝利目單抗(belimumab)以及UCB公司的依普珠單抗(epratuzumab)。這兩個(gè)藥物均為單克隆抗體，其中貝利目單抗靶向B淋巴細(xì)胞刺激劑，現(xiàn)正在進(jìn)行兩項(xiàng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ⅲ期試驗(yàn)。從目前開發(fā)管線情況分析，貝利目單抗已成為在利妥昔單抗近期研究失敗后最有可能率先提出新藥申請并獲準(zhǔn)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第一個(gè)在研藥物。依普珠單抗靶向B細(xì)胞特異性表面受體CD22，2008年年底剛進(jìn)入用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的Ⅲ期研究。阿他西普(ataclcept)是一能夠抑制B細(xì)胞激活的可溶性融合蛋白，目前正由Merck Serono公司開發(fā)，以期用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

4展望

在沉寂了十多年后，現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物開發(fā)管線中已出現(xiàn)了一些潛在有望改變該疾病治療模式的新型藥物，它們很可能在未來10年內(nèi)推動此治療市場持續(xù)增長。不過，需強(qiáng)調(diào)的是，隨著最近利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎試驗(yàn)都以失敗告終，所以對任一在研系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療新藥來說，最重要的還是必須在臨床研究中證實(shí)藥物的療效。

Datamonitor公司估計(jì)，2007年全球七大藥物市場中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療市場價(jià)值至少為3.3億美元。其中利妥昔單抗雖在Ⅲ期系統(tǒng)性紅斑狼瘡試驗(yàn)中失敗，但它2007年用于該疾病治療的銷售額估計(jì)仍達(dá)1.25億美元。利妥昔單抗今后還會被“脫標(biāo)簽”用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療，該現(xiàn)象在其日后獲準(zhǔn)治療狼瘡性腎炎后甚至可能更為普及。

推動未來系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療市場增長的關(guān)鍵在于推出療效更好(當(dāng)然，售價(jià)也更高)的靶向藥物，而現(xiàn)確有許多制藥公司正在積極開發(fā)這類系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療新藥。此外，因系統(tǒng)性紅斑狼瘡的人種流行率差異，具有更多潛在患者的新興市場客觀存在，不容忽視。Datamonitor公司估計(jì)，僅在中國、印度和墨西哥三國就有220萬系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，市場容量很大。